ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 2, с. 144-148

УДК 547.792.3, 547.873

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-АМИНО-5Н- И 3-АМИНО-

5-МЕРКАПТО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ С 1,2,4-ТРИАЗИН-

5-КАРБОНИТРИЛАМИ¹

К. В. Саватеевa, b, Е. Н. Уломскийa, b, Г. В. Зыряновa, b, **, В. Л. Русиновa, b, О. Н. Чупахинa, b

^a ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»,

Россия, 620002 Екатеринбург, ул. Мира, 19

^b ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН» (ИОС УрО РАН),

Россия, 620219 Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской, 22

*e-mail: dkopchuk@mail.ru

**e-mail: gvzyryanov@gmail.com

Поступила в редакцию 30.09.2021 г.

После доработки 14.10.2021 г.

Принята к публикации 16.10.2021 г.

Показана возможность получения 1,2,4-триазинов, имеющих в положении С⁵ остаток незамещенного

(1,2,4-триазол-3-ил)амина, в результате реакции ипсо-аминирования в ряду 1,2,4-триазин-5-карбони-

трилов и 3-амино-5Н- или 3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов в отсутствие растворителя. В последнем

случае в ходе превращения реализуется реакция десульфирования 1,2,4-триазолового фрагмента.

Ключевые слова: (1,2,4-триазол-3-ил)амины, 3,6-диарил-1,2,4-триазин-5-карбонитрилы, ипсо-амини-

рование, цианогруппа, реакции без использования растворителей, десульфирование

DOI: 10.31857/S0514749222020057

ВВЕДЕНИЕ

менты (1,2,4-триазол-3-ил)амина в положении С⁵.

Необходимо отметить, что 1,2,4-триазиновое ядро

Производные

1,2,4-триазолов представляют

существенный интерес благодаря своей биоло-

также представляет интерес с точки зрения фарма-

гической активности [1-3]; в частности, фраг-

кофорных свойств [9-11].

мент этого гетероцикла присутствует в структуре

Синтез похожих структур ранее был представ-

противовирусных препаратов риамиловира [4] и

лен в литературе немногочисленными примерами.

триазида [5]. Они также могут использоваться в

Так, при реализации ипсо-замещения метилтио-

качестве ингибиторов коррозии [6], фунгицидов

группы в положении С³ триазина параллельно

[7], для получения пленок Ленгмюра-Блоджетт

имеет место нуклеофильное замещение водорода

[8]. Развитие методов функционализации этого ге-

в положении С⁵ [12]. При введении аналогичных

тероцикла имеет непосредственное практическое

остатков в положение С³ триазина описано Cu- [13]

значение. В данной работе нами предложен эф-

или Pd-катализируемое [12] сочетание произво-

фективный метод получения гибридных соедине-

дных 3-амино-1,2,4-триазина и 3-бром-1,2,4-три-

ний на основе 1,2,4-триазина, включающих фраг-

азола, а также ипсо-замещение метилтиогруппы

триазина [12].

¹ Статья публикуется по материалам доклада, представлен-

ного на V Международной конференции «Современные

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

синтетические методологии для создания лекарственных

препаратов и функциональных материалов» (8-12 ноября

Для получения целевых соединений нами была

2021, г. Екатеринбург и г. Пермь)

использована методология функционализации

144

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-АМИНО-5-Н- И 3-АМИНО- 5-МЕРКАПТО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ

145

1,2,4-триазинового ядра за счет ипсо-замещения

остатки исключительно незамещенного (десуль-

цианогруппы в положении С⁵. Такие реакции из-

фированного) 4H-1,2,4-триазол-3-амина (схема 1).

вестны достаточно давно как удобный метод полу-

Это было подтверждено данными спектроскопии

чения 1,2,4-триазиновых производных, имеющих

ЯМР ¹Н, масс-спектрометрии и элементного ана-

в данном положении остатки таких нуклеофилов,

лиза. В частности, в спектрах ЯМР ¹Н продуктов

как спирты [14, 15], амины [16], С-Н-активные

3a, b наблюдается появление характерного син-

соединения [17, 18] и т.д. Ароматические амины

глета протона 1,2,4-триазольного цикла в обла-

также могут быть использованы в таких реакци-

сти 7.78 м.д. Для дополнительного подтвержде-

ния структуры продуктов нами был реализован

ях, но только в условиях отсутствия растворителя

встречный синтез соединений 3a, b при исполь-

[19]. Наряду с ароматическими аминами, их гете-

зовании 5-незамещенного 3-амино-1,2,4-триазола

роциклические аналоги также могут применяться

2b. Спектральные данные полученных соедине-

как субстраты в этих реакциях, в частности, нами

ний при этом полностью совпадали.

были описаны примеры введения остатков 3-ами-

нопиридина [20], аминоантипирина [21], 3-амино-

Анализ литературы по примерам реакций де-

тиофена [22]. Также следует упомянуть недавно

сульфирования в 1,2,4-триазольном ядре показал,

обнаруженный нами конкурентный процесс, ре-

что наиболее часто для данного превращения ис-

ализуемый вместо ожидаемого ипсо-замещения

пользуются окислительные условия. В частно-

5-цианогруппы в 1,2,4-триазинах при взаимодей-

сти, достаточно часто реакция десульфирования

ствии с 2-амино-4-арилоксазолами. В этом случае

протекает в присутствии перекиси водорода [24,

имело место образование продуктов аза-реакции

25], периодата натрия [26], азотной кислоты [27],

Дильса-Альдера, а именно производных 4-арил-

бензофенона [28] и т.д. Реже используется никель

пиридин-3-олов [23].

Ренея [29]. Вероятнее всего, в описанном нами

случае существенную роль играет присутствие

В продолжение исследований, связанных с

цианид-аниона, являющегося уходящей группой

функционализацией положения С⁵ триазиново-

в ходе основной реакции (механизм процесса был

го ядра, в качестве новых объектов в реакциях

рассмотрен нами ранее [19]), что приводит к обра-

ипсо-замещения цианогруппы нами были исследо-

зованию роданид-аниона [30].

ваны 3-амино-1,2,4-триазолы. Реакция протекала

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

в тех же условиях, что ранее были нами использо-

ваны для введения в положение С⁵ 1,2,4-триазина

Спектры ЯМР ¹H записаны на спектрометре

фрагментов других (гетеро)циклических аминов, а

Bruker Avance-400 (400 МГц), внутренний стан-

именно совместное нагревание при 150°С в отсут-

дарт - SiMe₄. Масс-спектры (тип ионизации -

ствие растворителя. Так, взаимодействием 5-циа-

электроспрей) записаны на приборе MicrOTOF-Q

но-1,2,4-триазинов 1a, b с 5-амино-4H-1,2,4-триа-

II фирмы «Bruker Daltonics» (Бремен, Германия).

зол-3-тиолом 2a нами были получены 1,2,4-триа-

Элементный анализ выполнен на CHN анализа-

зины 3a, b. Причем данные продукты содержали

торе РЕ 2400 II фирмы Perkin Elmer. Исходные

Схема 1

N N

NH₂

или

NH₂

N Ar¹

solvent-free

N Ar¹

N NH

150°C

1a, b

3a, b

Ar = 4-BrC₆H₄ (a), 4-MeC₆H₄ (b).

Ar¹ = 4-ClC₆H₄ (a), 4-MeC₆H₄ (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 2 2022

146

КРИНОЧКИН и др.

5-цианотриазины 1a, b были получены по ранее

4.86; N 28.69. C₁₉H₁₇N₇. Вычислено, %: C 66.46; H

предложенной методике [15] для аналогичных со-

4.99; N 28.55.

единений. Все остальные реагенты коммерчески

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

доступны.

Продемонстрирована возможность получения

6-(4-Бромфенил)-3-(4-хлорфенил)-1,2,4-

гибридных соединений на основе 1,2,4-триази-

триазин-5-карбонитрил

(1a). Выход

230 мг

нового ядра, включающих фрагмент (1,2,4-триа-

(0.62 ммоль, 62%). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.:

зол-3-ил)амина, в результате ипсо-замещения циа-

7.58-7.63 и 8.54-8.60 оба м (2H, CH_аром), 7.79-7.85

ногруппы в положении С⁵ 1,2,4-триазинов. Также

и 8.01-8.08 оба м (2H, CH_аром). Масс-спектр, m/z

показано параллельное протекание десульфиро-

(I_отн, %): 370.97 (100) [М + Н]+. Найдено, %: C

вания при использовании в качестве субстрата

51.59; H 2.13; N 15.23. C₁₆H₈BrClN₄. Вычислено,

5-амино-4H-1,2,4-триазол-3-тиола, что подтверж-

%: C 51.71; H 2.17; N 15.08.

дено встречным синтезом с применением его 3-не-

3,6-Бис(п-толил)-1,2,4-триазин-5-карбо-

замещенного аналога.

нитрил (1b). Выход 172 мг (0.60 ммоль, 60%).

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.50 с (6H,

Мe), 7.39-7.44 м (2H, C₆H₄Me), 7.39-7.51 м (2H,

Работа выполнена при поддержкеСовета по гран-

C₆H₄Me), 7.93-8.00 м (2H, C₆H₄Me), 8.36-8.44 м

там при Президенте Российской Федерации (грант

(2H, C₆H₄Me). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 287.13

№ МД-167.2021.1.3), а также в рамках темы госу-

(100) [М + Н]⁺. Найдено, %: C 75.65; H 5.06; N

дарственного задания (АААА-А19-119011790134-

19.42. C₁₈H₁₄N₄. Вычислено, %: C 75.50; H 4.93;

1, АААА-А19-119011790132-7).

N 19.57.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Cоединения 3a, b (общая методика). Смесь

Криночкин Алексей Петрович, ORCID: http://

соответствующего

5-циано-1,2,4-триазина

orcid.org/0000-0002-6712-1136

(0.3 ммоль) и соответствующего 3-амино-1,2,4-

триазола 2 (0.33 ммоль) перемешивали при 150°C

Гуда Маликарджуна Редди, ORCID: http://

в течение 8 ч в атмосфере аргона. Аналитические

orcid.org/0000-0002-6275-3484

образцы были получены флеш-хроматографией

Копчук Дмитрий Сергеевич, ORCID: http://

[элюент - смесь хлороформа и этилацетата (9:1),

orcid.org/0000-0002-0397-4033

R_f 0.3] и последующей перекристаллизацией из

Штайц Ярослав Константинович, ORCID:

этанола.

http://orcid.org/0000-0002-4786-5568

6-(4-Бромфенил)-N-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-

Саватеев Константин Валерьевич, ORCID:

3-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-5-амин (3a). Вы-

http://orcid.org/0000-0001-6040-5155

ход 73 мг (0.17 ммоль, 57%). Спектр ЯМР ¹Н

(CDCl₃), δ, м.д.: 7.58-7.63 м (2H, CH_аром), 7.65-7.70

Уломский Евгений Нарциссович, ORCID: http://

м (2H, CH_аром), 7.71-7.76 м (2H, CH_аром), 7.78 с (1Н,

orcid.org/0000-0002-2957-1208

триазол), 8.37-8.42 м (2H, CH_аром). Масс-спектр,

Зырянов Григорий Васильевич, ORCID: http://

m/z (I_отн, %): 428.00 (100) [М + Н]⁺. Найдено, %: C

orcid.org/0000-0002-9692-2346

47.50; H 2.48; N 22.64. C₁₇H₁₁BrClN₇. Вычислено,

%: C 47.63; H 2.59; N 22.87.

Русинов Владимир Леонидович, ORCID: http://

orcid.org/0000-0002-1705-4078

3,6-Ди-п-толил-N-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-

1,2,4-триазин-5-амин

(3b). Выход

56 мг

Чупахин Олег Николаевич, ORCID: http://

(0.16 ммоль, 54%). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

orcid.org/0000-0002-1672-2476

м.д.: 2.47 с (3H, CH₃), 2.49 с (3H, CH₃), 7.37-7.44 м

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(4H, C₆H₄Me), 7.64-7.69 м (3Н, триазол, C₆H₄Me),

8.29-8.33 м (C₆H₄Me). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

344.16 (100) [М + Н]⁺. Найдено, %: C 66.59; H

тересов.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 2 2022

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-АМИНО-5-Н- И 3-АМИНО- 5-МЕРКАПТО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ

147

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

17.

Ohba S., Konno S., Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull.

1991, 39, 486-488. doi 10.1248/cpb.39.486

Maddila S., Pagadala R., Jonnalagadda S.B. Lett. Org.

18.

Kozhevnikov D.N., Kovalev I.S., Prokhorov A.M.,

Chem. 2013, 10, 693-714. doi 10.2174/157017861010

Rusinov V.L., Chupakhin O.N. Russ. Chem. Bull. 2003,

131126115448

52, 1588-1594. doi 10.1023/A:1025601311393

Kumari M., Tahlan S., Narasimhan B., Ramasamy K.,

19.

Kopchuk D.S., Chepchugov N.V., Kovalev I.S., Sant-

Lim S.M., Ali Shah S.A., Mani V., Kakkar S. BMC

ra S., Rahman M., Giri K., Zyryanov G.V., Majee A.,

Chem. 2021, 15, 5. doi 10.1186/s13065-020-00717-y

Charushin V.N., Chupakhin O.N. RSC Adv. 2017, 7,

Strzelecka M., Swiatek P. Pharmaceuticals. 2021, 14,

9610-9619. doi 10.1039/c6ra26305d

224. doi 10.3390/ph14030224

20.

Kopchuk D.S., Shtaitz Ya.K., Savchuk M.I., Star-

Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чару-

novskaya E.S., Nosova E.V., Taniya O.S., Zyrya-

шин В.Н., Петров А.Ю., Киселев О.И. Пат. 2294936

nov G.V., Rusinov V.L., Chupakhin O.N. AIP Conf.

(2007). РФ. C.A. 2007, 146, 316949.

Proc. 2020, 2280, 040025-1. doi 10.1063/5.0018683

Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Русинов В.Л., Улом-

21.

Rammohan A., Reddy G.M., Krinochkin A.P., Kop-

ский Е.Н., Котовская С.К., Киселев О.И., Деева Э.Г.,

chuk D.S., Savchuk M.I., Shtaitz Ya.K., Zyryanov G.V.,

Саватеев К.В., Борисов С.С. Пат. 2529487 (2014).

Rusinov V.L., Chupakhin O.N. Synth. Commun. 2021,

РФ. C.A. 2014, 161, 505376.

51, 256-262. doi 10.1080/00397911.2020.1823993

Dermaj A., Hajjaji N., Joiret S., Rahmouni K., Srhi-

22.

Криночкин А.П., Гуда М.Р., Копчук Д.С.,

ri A., Takenouti H., Viver V. Electrochim. Acta. 2007,

Штайц Я.К., Старновская Е.С., Савчук М.И.,

52, 4654-4662. doi 10.1016/j.electacta.2007.01.068

Рыбакова С.С., Зырянов Г.В., Чупахин Г.В.

Cao K., Yang X. Speciality Petrochemicals. 2007, 24,

ЖОрХ. 2021, 57, 597-600. [Krinochkin A.P., Gu-

82-86.

da M.R., Kopchuk D.S., Shtaitz Y.K., Starnovs-

kaya E.S., Savchuk M.I., Rybakova S.S., Zyrya-

Roubeau O., Natividad E., Agricole B., Ravaine S.

nov G.V., Chupakhin O.N. Russ. J. Org. Chem. 2021,

Langmuir.

2007,

23,

3110-3117. doi

10.1021/

57, 675-677.] doi 10.31857/S0514749221040170

la062207x

23.

Krinochkin A.P., Guda M.R., Kopchuk D.S., Slepu-

Arshad M., Khan T.A., Khan M.A. Int. J. Pharm. Sci.

khin P.A., Shtaitz Y.K., Khalymbadzha I.A., Kova-

Res. 2014, 5, 149-162. doi 1002/chin.201504278

lev I.S., Kim G.A., Ganebnykh I.N., Zyryanov G.V.,

10.

Srinivasa Rao D., Pavan Kumar G.V., Pooja B., Hari-

Chupakhin O.N., Charushin V.L. Mendeleev Commun.

ka G., Anil Kumar Y., Sadasiva Rao G. Der Chem. Sin.

2021, 31, 542-544. doi 10.1016/j.mencom.2021.07.035

2016, 7, 101-130.

24.

Wang K., Xu W., Liu Y., Zhang W., Wang W.,

11.

Shchegol’kov E.V., Khudina O.G., Ivanova A.E.,

Shen J., Wang Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23,

Burgart Ya.V., Sadchikova E.V., Kravchenko M.A.,

1187-1192. doi 10.1016/j.bmcl.2013.01.029

Saloutin V.I. Pharm. Chem. J. 2014, 48, 383-386. doi

25.

Ivanova N.V., Sviridov S.I., Shorshnev S.V., Stepa-

10.1007/s11094-014-1115-6

nov A.E. Synthesis. 2006, 1, 156-160. doi 10.1055/

12.

Garnier E., Audoux J., Pasquinet E., Suzenet F.,

s-2005-921754

Poullain D., Lebret B., Guillaumet G. J. Org. Chem.

26.

Iwata H, Kohara Y, Cao S.X., Guntupalli P., Gwalt-

2004, 69, 7809-7815. doi 10.1021/jo0490898

ney S.L., Hosfield D.J., Liu Y., Stafford J.A., Throop B.

13.

Neidhart W., Bucher D. Пат. WO 2020083957 (A1)

Пат. 2010069431 (A1) (2010). США. C.A. 2007, 146,

(2020). C.A. 2020, 172, 504943.

316915.

14.

Huang, J.J. J. Org. Chem. 1985, 50, 2293-2298. doi

27.

Xia R., Sun L., Qu G. Phosphorus, Sulfur, Silicon

10.1021/jo00213a019

Relat. Elem.

2017,

192,

88-91. doi

10.1080/

10426507.2016.1225057

15.

Кожевников Д.Н., Кожевников В.Н., Ковалёв И.С.,

Русинов В.Л., Чупахин О.Н., Александров Г.Г.

28.

Senthilvelan A. Ramakrishnan V.T. Tetrahedron

ЖОрХ. 2002, 38, 780-786. [Kozhevnikov D.N., Ko-

Lett.

2002,

43,

5119-5121. doi

10.1016/S0040-

zhevnikov V.N., Kovalev I.S., Rusinov V.L., Chu-

4039(02)00984-X

pakhin O.N., Aleksandrov G.G. Russ. J. Org. Chem.

29.

Foks H., Czarnocka-Janowicz A., Rudnicka W.,

2002, 38, 744-750.] doi 10.1023/A:1019631610505

Trzecia H. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem.

16.

Rykowski A., Branowska D., Makosza M., Van Ly P.

2000, 164, 67-81. doi 10.1080/10426500008045234

J. Heterocycl. Chem.

1996,

33,

1567-1571. doi

30.

Kurashova I., Kamyshny A. Aquat. Geochem. 2019,

10.1002/jhet.5570330603

25, 219-236. doi 10.1007/s10498-019-09361-y

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 2 2022

148

КРИНОЧКИН и др.

Interaction of 3-Amino-5H- and 3-Amino-5-mercapto-

1,2,4-triazoles with 1,2,4-Triazine-5-carbonitriles

А. P. Кrinochkina, b, М. R. Guda^a, D. S. Kopchuka, b, *, Ya. К. Shtaitz^a, К. V. Savateeva, b,

Е. N. Ulomskya, b, G. V. Zyryanova, b, **, V. L. Rusinova, b, and О. N. Chupakhin^{a, b}

^a Yeltsin Ural Federal University, ul. Mira, 19, Yekaterinburg, 620002 Russia

^b Postovskii Institute of Organic Synthesis, Ural Branch, Russian Academy of Sciences,

ul. S. Kovalevskoi, 22, Yekaterinburg, 620219 Russia

*e-mail: dkopchuk@mail.ru

**e-mail: gvzyryanov@gmail.com

Received September 30, 2021; revised October 14, 2021; accepted October 16, 2021

The possibility of obtaining 1,2,4-triazines with residue of unsubstituted (1,2,4-triazol-3-yl)amine at position C⁵

as a result of the solvent-free ipso-amination reaction between 1,2,4-triazine-5-carbonitriles and 3-amino-5H- or

3-amino-5-mercapto-1,2,4-triazoles has been shown. In the latter case, during the transformation, the reaction

of desulfurization of the 1,2,4-triazole fragment occurs.

Keywords: (1,2,4-triazol-3-yl)amines, 3,6-diaryl-1,2,4-triazine-5-carbonitriles, ipso-amination, cyano group,

solvent-free reactions, desulfurization

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 2 2022