ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 3, с. 235-247

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ:

XIV.¹ 1-[(АДАМАНТАН-1-ИЛ)(ФЕНИЛ)МЕТИЛ]-3-R

МОЧЕВИНЫ И СИММЕТРИЧНЫЕ ДИМОЧЕВИНЫ

Р. Р. Файзуллин^b, Г. М. Бутовa, c, *

^a ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ,

Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

^b Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленное структурное подразделение

ФГБУН «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр РАН»,

Россия, 420088 Казань, ул. Арбузова, 8

^c ФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) ВолгГТУ,

Россия, 404121 Волжский, ул. Энгельса, 42а

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Поступила в редакцию 30.08.2021 г.

После доработки 11.09.2021 г.

Принята к публикации 13.09.2021 г.

Разработан способ получения rac-1-[изоцианато(фенил)метил]адамантана из rac- (адамантан-1-ил)

фенилуксусной кислоты с выходом 95%. Реакцией rac-1-[изоцианато(фенил)метил]адамантана с али-

фатическими диаминами и транс-4-амино-(циклогексилокси)бензойной кислотой получена серия

1,3-дизамещенных мочевин с выходами 60-91%. Гидролиз 1-[изоцианато(фенил)метил]адамантана в

присутствии каталитических количеств 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена привел к симметричной мо-

чевине с выходом 94%. Структура rac-(адамантан-1-ил)фенилуксусной кислоты подтверждена данными

рентгенодифракционного исследования монокристалла.

Ключевые слова: адамантан, изоцианат, фенилуксусная кислота, растворимая эпоксидгидролаза, hsEH,

кристаллическая структура

DOI: 10.31857/S0514749222030028

ВВЕДЕНИЕ

мантан-1-ил)(фенил)метильный фрагмент, ранее

синтезировались и исследовались в качестве био-

Производные адамантана [2] и бензола [3] вхо-

логически активных соединений.

дят в состав липофильных групп практически всех

известных ингибиторов растворимой эпоксидги-

Так, (адамантан-1-ил)(фенил)метанол изучали

дролазы человека (sEH) [4, 5]. Однако ингибито-

в качестве агента, снижающего уровень холесте-

ры sEH, в которых липофильная группа содержит

рина липопротеинов низкой плотности, что спо-

одновременно и адамантильный и ароматический

собствует предотвращению развития атеросклеро-

радикалы, в литературе не описаны. В тоже время,

за [6]. N-[1-адамантил(фенил)метил]-3-бромпири-

соединения различных классов, содержащие (ада-

дин-2-амин, получаемый из (адамантан-1-ил)(фе-

¹ Сообщение XIII см. [1].

нил)метиламина и 2,3-дибромпиридина (схема 1,

235

236

БУРМИСТРОВ и др.

Схема 1

N O

А) по реакции, катализируемой палладием, пред-

числе 1,3-дизамещенных мочевин, представляет

ставляет интерес в качестве иммуностимулятора

существенный научный и практический интерес.

[7]. 2-Амино-6-метил-4(3H)-пиримидинон, заме-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

щенный по второму положению (адамантан-1-ил)-

На первом этапе осуществлен синтез rac-(ада-

(фенил)метильным фрагментом (схема 1, B) явля-

мантан-1-ил)фенилуксусной кислоты 2 из этило-

ется активатором выработки фактора некроза опу-

вого эфира rac-(адамантан-1-ил)фенилуксусной

холи [8].

кислоты

1. Из-за стерической затруднённости

Сообщается о новом фотокаталитическом ме-

эфир 1 не подвергается гидролизу в мягких усло-

тоде синтеза соединений, содержащих (адаман-

виях ни в кислой, ни в щелочной среде. Более того,

тан-1-ил)(фенил)метильный фрагмент, путем

нагревание до 100°C и использование ультразву-

прямого присоединения адамантана к иминам и

ка, также не приводило к его гидролизу в водных

гидразонам [9]. Последний способ позволяет по-

растворах HCl или NaOH. Провести гидролиз эфи-

лучать производные саксаглиптина и римантади-

ра 1 удалось только в этиленгликоле в присутствии

на. Производные 4-аминотетрагидрохиназолина,

KOH при температуре 190°C с получением кисло-

содержащие (адамантан-1-ил)(фенил)метильный

ты 2 с выходом 67% (схема 2).

фрагмент (схема 1, C), показали хорошую актив-

Далее действием на кислоту 2 эквимолярных

ность против вируса клещевого энцефалита (EC₅₀ =

количеств дифенилфосфорил азида (DPPA) в при-

5.5-11 мкмоль/л) [10]. Адамантилсодержащие фе-

сутствии триэтиламина, по методике описанной в

нилалкиламины (схема 1, D) проявляют проти-

работе [13], получен rac-1-[изоцианато(фенил)ме-

вораковую активность и предположительно, спо-

тил]адамантан 3 с выходом 95%. Ввиду наличия

собны подавлять нейропатическую боль

[11].

хирального центра, соединения 1-3 существуют в

Последнее наблюдение особенно интересно в кон-

виде рацемической смеси пары энантиомеров.

тексте применения ингибиторов sEH именно для

Ранее изоцианат 3 был получен нами по одно-

лечения нейропатической боли [12].

стадийной реакции 1,3-дегидроадамантана с бен-

Синтез новых соединений, содержащих (ада-

зилизоцианатом с выходом 70% [14]. Однако пред-

мантан-1-ил)(фенил)метильный фрагмент, в том

ложенный метод позволяет синтезировать изоциа-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XIV

237

Схема 2

NCO

(CH₂-OH)₂, KOH

DPPA, Et₃N

2, 67%

3, 95%

нат 3 с более высоким выходом и селективностью,

ческим водородным связям, упомянутые димеры

что облегчает его дальнейшую очистку.

формируют трехмерную кристаллическую струк-

туру с довольно высокой плотностью упаковки

Кристаллизацией из раствора в этаноле нам

71.1%.

удалось получить монокристаллы кислоты

Рентгенодифракционное исследование подтвер-

На основе rac-1-[изоцианато(фенил)метил]ада-

дило ожидаемую структуру молекулы (рис. 1).

мантана 3 были впервые получены соответству-

Кислота 2 кристаллизуется в пространственной

ющие мочевины и симметричные димочевины,

группе P2₁/n моноклинной кристаллографической

содержащие (адамантан-1-ил)(фенил)метильный

системы. Асимметрическая часть элементарной

фрагмент. Стереохимический состав полученных

ячейки представлена единственной молекулой,

образцов в этой работе не изучался и будет пред-

тогда как элементарная ячейка состоит из обоих

метом наших дальнейших исследований.

энантиомеров. Таким образом, гетерохиральные

Для синтеза

1,3-дизамещенных димочевин

кристаллы 2 могут быть отнесены к рацемиче-

5a-i, изоцианат 3 был вовлечен в реакцию с али-

скому соединению. Основным кристаллоформи-

фатическими диаминами 4a-i, а также транс-4-а-

рующим мотивом является центросимметричные

димеры (рис. 2), образованные классической во-

мино-(циклогексилокси)бензойной кислотой

4j.

дородной связью O²-H²···O^1' со следующими гео-

Выбор аминов обусловлен тем, что на их основе

метрическими параметрами: d(O²-H²) = 0.89(2) Å,

ранее были получены наиболее активные ингиби-

d(H²···O^1') = 1.78(2) Å, d(O²···O^1') = 2.6631(11) Å,

торы растворимой эпоксидгидролазы (sEH) [16].

угол(O²-H²···O^1') = 171(2)°, операция симметрии

Симметричная

1,3-дизамещенная мочевина

1-x, 2-y, 1-z. Благодаря различным межмолекуляр-

(схема 3) синтезирована по разработанной нами

ным взаимодействиям [15], в том числе некласси-

ранее методике [17].

Синтез дизамещенных димочевин 5a-i и моче-

вины 5j осуществляли в среде безводного диэти-

O²

O^1'

H²

O^2'

H^2'

O¹

O²

H²

Рис. 1. Геометрия кислоты 2 в кристалле. Тепловые

Рис. 2. Фрагмент упаковки молекул кислоты 2 в кри-

эллипсоиды неводородных атомов показаны с 70% ве-

сталле. Водородная связь между молекулами энантио-

роятностью

меров показана пунктирной линией

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

238

БУРМИСТРОВ и др.

Схема 3

(CH₂)_n

H₂N

NH₂

4a-i

(CH₂)_n

5a-i

H₂N

NCO

DBU

n = 2 (4a), 3 (4b), 4 (4c), 5 (4d), 6 (4e), 7 (4f), 8 (4g), 9 (4h), 10 (4i).

лового эфира в течение 12 ч, при комнатной темпе-

для n = 2 до 5.80 для n = 7-10). Кроме того, начиная

ратуре, в присутствие эквимолярного количества

с n = 7, сдвиги протонов обеих групп NH не зави-

триэтиламина.

сят от длины мостика (6.45±0.01 и 5.81±0.01 м.д.

соответственно).

Симметричную

1,3-дизамещенную мочеви-

ну 5k получали взаимодействием изоцианата 3

В спектре ЯМР ¹H соединения 5j присутству-

с влажным ТГФ в присутствии каталитических

ет два характерных сигнала протонов NH моче-

количеств

1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена

винной группы. Сигнал 6.45 м.д. соответствуют

протону ¹NH-группы ближней к адамантильному

(DBU) в течение 6 ч при комнатной температуре.

фрагменту, а сигнал 6.61 м.д. протону ³NH-группы,

Преимуществом такого способа получения мо-

связанного с транс-4-амино-(циклогексилокси)-

чевины 5k является отсутствие второго реагента

бензойной кислотой. По сравнению с аналогич-

(амина), необходимого для получения симметрич-

ным соединением, содержащим (адамантан-1-ил)-

ных мочевин традиционным способом.

метильный липофильный фрагмент [2], сигнал

Свойства синтезированных 1,3-дизамещенных

обоих протонов NH-групп смещены в более сла-

мочевин 5a-k представлены в таблице.

бое поле на 1.00 м.д. за счет влияния фенильного

заместителя у метиленового мостика между ада-

Структуру полученных соединений подтвер-

мантильным фрагментом и уреидной группой.

ждали методом ЯМР-спектроскопии ¹H и ¹³С, а

также масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹H соединения 5k присутствует

один характерный сигнал протонов ^1,3NH моче-

В спектрах ЯМР ¹H соединений 5a-i химиче-

винной группы с химическим сдвигом 6.54 м.д.

ский сдвиг протонов ¹NH, находится в области

6.35-7.78 м.д. Сигналы протонов ³NH, связанных

Рассчитанный коэффициент липофильности

с метиленовыми мостиками (CH₂)_n, уходят в более

Log P для соединений 5a-i находится в пределах

сильное поле по мере увеличения числа n (с 5.90

8.20-9.57, что значительно превышает допусти-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

242

БУРМИСТРОВ и др.

лиза. Масс-спектры регистрировали на хрома-

t, °C

то-масс-спектрометре «Agilent GC 7820A/MSD

270

5975» (Agilent Technologies, США) и «Advion

250

expression» (Аdvion Inc., США) в режиме full scan

(ESI). Спектры ЯМР ¹Н и ¹³C выполнены на Bruker

230

Avance 600 (Bruker Corporation, США) в раство-

210

рителе CDCl₃ или ДМСО-d₆; химические сдвиги

190

¹H приведены относительно SiMe₄. Элементный

анализ выполнен на приборе «Perkin-Elmer Series

170

II 2400» (Perkin-Elmer, США). Температуры плав-

150

ления определены на приборе OptiMelt MPA100

Количество метиленовых групп

(Stanford Research Systems, США).

Рис. 3. Зависимость температуры плавления исследо-

Рентгеноструктурное исследование монокри-

ванного образца димочевин 5a-i от числе метилено-

вых групп между уреидными группами

сталла соединения 2 проведено на дифрактометре

-излучением (0.71073 Å)

Bruker D8 QUEST с MoK_α

мые границы по правилу Липински [18]. Для со-

при температуре 100(2) K. Сбор и индексирование

единения 5j данный коэффициент на 1.58 единиц

данных, определение и уточнение параметров эле-

выше, чем у его аналога с (адамантан-1-ил)ме-

ментарной ячейки, коррекция абсорбции, учет си-

тильным липофильным фрагментом (см. таблицу).

стематических ошибок и определение простран-

ственной группы кристалла проведены с исполь-

Температуры плавления образцов димочевин

5a-i находятся в пределах 165-255°C с общей тен-

зованием пакета программ APEX3 (v2019.11-0,

Bruker AXS). Структура расшифрована програм-

денцией к понижению температуры при увели-

чении метиленового мостика между уреидными

мой SHELXT-2018/2 [20] и уточнена полноматрич-

группами (рис. 3) и сохранением ранее обнаружен-

ным методом наименьших квадратов по F² про-

граммой SHELXL-2018/3 [21]. Все неводородные

ных закономерностей [1].

атомы уточнены в анизотропном приближении.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Атом водорода H² карбоксильной группы выяв-

Исходные триэтиламин (BioUltra ≥99.5%, CAS

лен из разностных карт электронной плотности и

121-44-8), 1,2-диаминоэтан (≥99%, CAS 107-15-3),

уточнялся в изотропном приближение. Остальные

1,3-диаминопропан (≥99%, CAS 109-76-2), 1,4-ди-

атомы водорода помещены в геометрически рас-

аминобутан (99%, CAS 110-60-1), 1,5-диамино-

считанные положения и включены в уточнение в

пентан (≥97%, CAS 462-94-2), 1,6-диаминогексан

модели наездника. Кристаллографические данные

(98%, CAS 124-09-4), 1,7-диаминогептан (98%,

депонированы в Кембриджский банк структурных

CAS 646-19-5), 1,8-диаминооктан (98%, CAS 373-

данных (http://www.ccdc.cam.ac.uk); номер депози-

44-4), 1,9-диаминононан (98%, CAS 646-24-2),

та CCDC 2096532.

1,10-диаминодекан (97%, CAS 646-25-3) и 1,8-ди-

Монокристаллы соединения 2 получены мед-

азабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (98%) производства

ленной кристаллизацией из раствора в этаноле

фирмы «Sigma-Aldrich» использовали без очист-

при 4°С. Соединение 2 кристаллизуется в про-

ки. Диэтиловый эфир и тетрагидрофуран очища-

странственной группе P2₁/n моноклинной кри-

лись общеизвестными методами. Этиловый эфир

сталлографической системы. Параметры элемен-

rac-2-(адамантан-1-ил)-2-фенилуксусной кислоты

тарной ячейки: a 14.7683(10) Å, b 6.5253(4) Å, c

1 [19] и транс-4-амино-(циклогексилокси)бензой-

15.6863(11) Å, β 112.229(2)°; V 1399.31(16) Å³; Z 4,

ная кислота 4j [2] были получены по известным

Z' 1. Бесцветная пластина (0.574×0.324×0.106 мм³);

методикам.

формула C₁₈H₂₂O₂, M_r 270.35, d_выч 1.283 г см^-3,

Строение полученных соединений подтвер-

μ(MoK_α) 0.082 мм^-1; F(000) 584; T_max 0.9669, T_min

ждали с помощью ЯМР ¹Н спектроскопии, хро-

0.8941. Область сбора данных 2.402° ≤ θ ≤ 33.757°,

мато-масс-спектрометрии и элементного ана-

полнота данных к θ_max составляет 99.5%; собрано

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XIV

243

54777 рефлексов, из них 5581 независимых; R_int

C₁₈H₂₁NО. Вычислено, %: С 80.86; Н 7.92; N 5.24.

0.0542, R_σ 0.0311. Уточнение 185 параметров при-

М 267.37.

водит к R₁ 0.0495, wR₂ 0.1270 для 4588 наблюдае-

1,1'-(Этан-1,2-диил)бис{3-[(адамантан-1-ил)-

мых рефлексов с I > 2σ(I) и R₁ 0.0624, wR₂ 0.1354

(фенил)метил]мочевина}

(5a). К

234 мг

для всех данных, S 1.052, остаточная электронная

(0.87 ммоль) rac-1-[изоцианато(фенил)метил]ада-

плотность ρ_max/min 0.475 и -0.283 eÅ^-3.

мантана (3) в 5 мл диэтилового эфира прибав-

rac-2-(Адамантан-1-ил)-2-фенилуксусная

ляли 26 мг (0.43 ммоль) 1,2-диаминоэтана (4a).

кислота (2). К 7.0 г (0.125 моль) KOH в 70 мл эти-

Реакционную смесь выдерживали при комнат-

ленгликоля прибавляли 6.1 г (0.02 моль) этилового

ной температуре в течение 12 ч. После добавле-

эфира rac-(адамантан-1-ил)фенилуксусной кис-

ния 5 мл 1н HCl, смесь перемешивали в течение

лоты (1). Реакционную смесь выдерживали при

1 ч. Выпавший белый осадок отфильтровывали

температуре 190°C в течение 16 ч. Остывшую ре-

и промывали водой. Продукт очищали перекри-

акционную массу разбавляли 100 мл H₂O и экстра-

сталлизацией из этанола. Выход 228 мг (87%),

гировали этилацетатом. Водный слой помещали в

т.пл. 230-231°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

ротационный испаритель для удаления остатков

м.д.: 1.33-1.40 м (6H, Ad), 1.45-1.51 м (12H, Ad),

этилацетата и прибавляли к нему концентриро-

1.58-1.64 м (6H, Ad), 1.90 с (6H, Ad), 2.95 уш.с (4H,

ванную соляную кислоту до pH 3. Выпавший бе-

CH₂CH₂), 4.29-4.34 м (2H, 2CHNH), 5.90 уш.с (2H,

лый осадок отфильтровывали и сушили в вакуу-

NHCH₂CH₂NH), 7.10-7.30 м (10H_аром), 7.78 уш.с

ме. Выход 3.7 г (67%), порошок белого цвета,

(2H, 2NHCH). Найдено, %: С 76.75; Н 8.45; N 9.45.

т.пл. 215-216°C. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 270

C₃₈H₅₀N₄О₂. Вычислено, %: С 76.73; Н 8.47; N

9.42. М 594.84.

(2.0) [М]⁺, 252 (1.0) [M - H₂O]⁺, 225 (0.5) [Ad-

CH-Ph]⁺, 135 (100) [Ad]⁺. Найдено, %: С 80.00; Н

1,1'-(Пропан-1,3-диил)бис{3-[(адамантан-1-

8.18. C₁₈H₂₂О₂. Вычислено, %: С 79.96; Н 8.20. М

ил)(фенил)метил]мочевина} (5b). Получена ана-

270.37.

логично соединению

5a из

225 мг соедине-

ния 3 и 31 мг 1,3-диаминопропана (4b). Выход

rac-1-[Изоцианато(фенил)метил]адамантан

233 мг (90%), т.пл. 218-219°C. Спектр ЯМР ¹Н

(3). К смеси 1.7 г (6.3 ммоль) rac-(адамантан-1-ил)-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.13 т (2H, CH₂CH₂CH₂, J

фенилуксусной кислоты (2) и 1.27 г (12.5 ммоль)

7.2 Гц), 1.34-1.40 м (6H, Ad), 1.46-1.55 м (12H,

триэтиламина в 40 мл безводного толуола прика-

Ad), 1.57-1.64 м (6H, Ad), 1.90 с (6H, Ad), 2.89-

пывали в течение 30 мин 1.73 г (6.3 ммоль) дифе-

2.97 м

(4H, NHCH₂CH₂CH₂NH),

4.31 т

(2H,

нилфосфорилазида при комнатной температуре.

2CHNH, J 8.9 Гц), 5.89 т (2H, NHCH₂CH₂CH₂NH,

Затем реакционную смесь нагревали до кипения

J 5.8 Гц), 6.54 т (2H, 2NHCH, J 9.7 Гц), 7.10-7.30

и выдерживали 30 мин до полного прекращения

м (10H_аром). Найдено, %: С 76.95; Н 8.65; N 9.16.

выделения азота. Толуол упаривали, продукт из

C₃₉H₅₂N₄О₂. Вычислено, %: С 76.93; Н 8.61; N 9.20.

реакционной массы извлекали безводным диэ-

М 608.87.

тиловым эфиром. Выход 1.6 г (95%), бесцвет-

ные кристаллы, т.пл. 90-91°C. Спектр ЯМР ¹Н

1,1'-(Бутан-1,4-диил)бис{3-[(адамантан-1-

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.48 д.к (3H, Ad, J 12.1, 2.8 Гц),

ил)(фенил)метил]мочевина} (5c). Получена ана-

1.56-1.61 м (3H, Ad), 1.61-1.66 м (3H, Ad), 1.67-

логично соединению

5a из

200 мг соедине-

1.72 м (3H, Ad), 2.01 септет (3H, Ad, J 3.3 Гц), 4.21

ния 3 и 33 мг 1,4-диаминобутана (4c). Выход

с (1Н, CHNCO), 7.22-7.25 м (2H_аром), 7.31-7.38

184 мг (78%), т.пл. 255-256°C. Спектр ЯМР ¹Н

(3H_аром). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 28.29 с

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.33-1.36 м (6H, Ad), 1.37-

(3C, Ad), 36.71 (3C, Ad), 37.62 (Ad), 38.64 (3C, Ad),

1.39 м (4H, CH₂CH₂CH₂CH₂), 1.43-1.53 м (12H,

69.91 (CHNCO), 122.24 (NCO), 127.72 (4-C_аром),

Ad), 1.57-1.63 м (6H, Ad), 1.89 с (6H, Ad), 2.75

127.78

(2C,

3,5-C_аром),

127.93

(2C,

2,6-C_аром),

т (2H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 7.3 Гц), 2.85 т

137.64 (1-C_аром). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 267

(2H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 7.3 Гц), 4.29 с (2H,

(12.0) [М]⁺, 239 (9.0) [M - CO]⁺, 135 (100) [Ad]⁺,

2CHNH), 6.00-6.04 м (2H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂NH),

107 (65.0). Найдено, %: С 80.90; Н 7.90; N 5.25.

6.57-6.60 м (2H, 2NHCH), 7.10-7.28 м (10H_аром).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

244

БУРМИСТРОВ и др.

Найдено, %: С 77.15; Н 8.72; N 9.01. C₄₀H₅₄N₄О₂.

4.30 д (2H, 2CHNH, J 9.7 Гц), 5.80 т (2H, NH·

Вычислено, %: С 77.13; Н 8.74; N 8.99. М 622.90.

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 5.7 Гц), 6.44 д

(2H, 2NHCH, J 9.7 Гц), 7.10-7.14 м (4H_аром), 7.18-

1,1'-(Пентан-1,5-диил)бис{3-[(адамантан-1-

7.23 м (2H_аром), 7.25-7.29 м (4H_аром). Найдено, %:

ил)(фенил)метил]мочевина} (5d). Получена ана-

С 77.70; Н 9.08; N 8.45. C₄₃H₆₀N₄О₂. Вычислено,

логично соединению 5a из 200 мг соединения 3 и

%: С 77.67; Н 9.10; N 8.43. М 664.98.

38 мг 1,5-диаминопентана (4d). Выход 217 мг

(91%), т.пл. 175-176°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

1,1'-(Октан-1,8-диил)бис{3-[(адамантан-1-

δ, м.д.: 1.17-1.23 м (2H, CH2CH2CH2CH2CH2),

ил)(фенил)метил]мочевина} (5g). Получена ана-

1.28-1.34 м (4H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 1.34-1.39

логично соединению 5a из 200 мг соединения 3 и

м (6H, Ad), 1.46-1.54 м (12H, Ad), 1.58-1.64

53 мг 1,8-диаминооктана (4g). Выход 228 мг (89%),

м (6H, Ad), 1.90 с (6H, Ad), 2.88-2.97 м (4H,

т.пл. 165-166°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 4.30 д (2H, 2CHNH, J

м.д.: 1.17-1.24 м (8H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2·

9.6 Гц), 5.85 уш.т (2H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH),

CH₂CH₂), 1.27-1.32 м (4H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

6.47 д (2H, 2NHCH, J 9.7 Гц), 7.09-7.30 м (10H_аром).

CH₂CH₂CH₂), 1.32-1.37 м (6H, Ad), 1.44-1.52 м

Найдено, %: С 77.35; Н 8.90; N 8.77. C₄₁H₅₆N₄О₂.

(12H, Ad), 1.57-1.63 м (6H, Ad), 1.89 с (6H, Ad),

Вычислено, %: С 77.32; Н 8.86; N 8.80. М 636.93.

2.71-2.76 м

(2H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

CH₂CH₂NH), 2.88-2.84 м (2H, NHCH₂CH₂CH₂·

1,1'-(Гексан-1,6-диил)бис{3-[(адамантан-1-

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 4.28 с (2H, 2CHNH), 5.82

ил)(фенил)метил]мочевина} (5e). Получена ана-

уш.т

(2H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

логично соединению 5a из 200 мг соединения 3

NH), 6.48 т (2H, 2NHCH, J 9.7 Гц), 7.09-7.13 м

и 45 мг 1,6-диаминогексана (4e). Выход 166 мг

(4H_аром), 7.18-7.22 м (2H_аром), 7.25-7.29 м (4H_аром).

(68%), т.пл. 242-243°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-

Найдено, %: С 77.90; Н 9.22; N 8.16. C₄₄H₆₂N₄О₂.

d₆), δ, м.д.: 1.20-1.23 м (4H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

Вычислено, %: С 77.83; Н 9.20; N 8.25. М 679.01.

CH₂), 1.29-1.33 м (4H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

NH), 1.35-1.49 м (6H, Ad), 1.47-1.56 м (12H, Ad),

1,1'-(Нонан-1,9-диил)бис{3-[(адамантан-1-

1.60-1.64 м (6H, Ad), 1.91 с (6H, Ad), 2.91-2.96 м

ил)(фенил)метил]мочевина}

(5h). Получена

(4H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 4.31 д (2H,

аналогично соединению 5a из 200 мг соеди-

2CHNH, J 9.4 Гц), 5.73-5.76 м (2H, NHCH₂CH₂·

нения 3 и 59 мг 1,9-диаминононана (4h). Выход

CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 6.35 д (2H, 2NHCH, J 9.7 Гц),

232 мг (89%), т.пл. 187-188°C. Спектр ЯМР ¹Н

7.11-7.14 м (4H_аром), 7.18-7.21 м (2H_аром), 7.26-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.18-1.25 м (10H, CH₂CH₂·

7.29 м (4H_аром). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.:

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂),

1.27-1.33 м

(4H,

26.48 (2С, 2CH₂), 28.24 (6C, Ad), 30.44 (2C, 2CH₂),

CH₂·CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂),1.34-1.40м

36.21 (6C, Ad), 36.46 (2C, Ad), 37.03 (6C, Ad),

(6H, Ad), 1.44-1.55 м (12H, Ad), 1.57-1.64 м (6H,

38.97 (2C, 2CH₂NH), 62.86 (2C, 2CHNH), 126.67

Ad), 1.90 с (6H, Ad), 2.88-2.98 м (4H, NHCH₂CH₂·

(2C, 4-C_аром), 127.64 (2C, 3,5-C_аром), 128.75 (2C,

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH),

4.30 д

(2H,

2,6-C_аром), 158.19 (1-C_аром), 162.76 (2C, C=O). Най-

2CHNH, J 9.7 Гц), 5.81 т (2H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂·

дено, %: С 77.54; Н 8.90; N 8.57 C₄₂H₅₈N₄О₂. Вы-

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH, J 5.8 Гц), 6.45 д (2H,

числено, %: С 77.50; Н 8.98; N 8.61. М 650.95.

2NHCH, J 10.6 Гц), 7.10-7.14 м (4H_аром), 7.17-7.22

м (2H_аром), 7.25-7.29 м (4H_аром). Найдено, %: С

1,1'-(Гептан-1,7-диил)бис{3-[(адамантан-1-

78.00; Н 9.35; N 8.05. C₄₅H₆₄N₄О₂. Вычислено, %:

ил)(фенил)метил]мочевина} (5f). Получена ана-

С 77.99; Н 9.31; N 8.08. М 693.03.

логично соединению 5a из 200 мг соединения 3

и 48 мг 1,7-диаминогептана (4f). Выход 223 мг

1,1'-(Декан-1,10-диил)бис{3-[(адамантан-1-

(89%), т.пл. 221-222°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

ил)(фенил)метил]мочевина} (5i). Получена ана-

δ, м.д.: 1.18-1.26 м (6H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

логично соединению 5a из 200 мг соединения 3

CH₂), 1.27-1.32 м (4H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

и 64 мг 1,10-диаминодекана (4i). Выход 235 мг

CH₂), 1.33-1.38 м (6H, Ad), 1.45-1.55 м (12H,

(88%), т.пл. 174-175°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-

Ad), 1.57-1.63 м (6H, Ad), 1.90 с (6H, Ad), 2.89-

d₆), δ, м.д.: 1.19-1.25 м (12H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂·

2.97 м (4H, NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH),

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 1.28-1.33 м (4H, CH₂CH₂·

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XIV

245

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 1.34-1.39 м (6H,

Реакцией синтезированного изоцианата с алифи-

Ad), 1.44-1.56 м (12H, Ad), 1.57-1.64 м (6H, Ad),

атическими диаминами и транс-4-амино-(цикло-

1.90 с (6H, Ad), 2.88-2.98 м (4H, NHCH₂CH₂CH₂·

гексилокси)бензойной кислотой получена серия

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH),

4.30 д

(2H,

1,3-дизамещенных мочевин с выходами 60-91%.

2CHNH, J 9.6 Гц), 5.80 уш.т (2H, NHCH₂CH₂CH₂·

Гидролиз 1-(изоцианато(фенил)метил)адамантана

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 6.44 д (2H, 2NHCH, J

в присутствии каталитических количеств 1,8-диа-

10.6 Гц), 7.09-7.15 м (4H_аром), 7.17-7.22 м (2H_аром),

забицикло[5.4.0]ундец-7-ена привел к симметрич-

7.24-7.30 м (4H_аром). Найдено, %: С 78.18; Н 9.40;

ной мочевине с выходом 94%.

N 7.94. C₄₆H₆₆N₄О₂. Вычислено, %: С 78.14; Н 9.41;

БЛАГОДАРНОСТИ

N 7.92. М 707.06.

Дифракционные исследования проведены на

4-[(4-{3-[(Адамантан-1-ил)(фенил)метил]-

оборудовании ЦКП-САЦ ФИЦ КазНЦ РАН.

уреидо}циклогексил)окси] бензойная кисло-

та (5j). Получена аналогично соединению 5a из

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

200 мг соединения 3 и 180 мг транс-4-(циклогек-

Работа выполнена при финансовой поддерж-

силокси)бензойной кислоты (4j). Выход 226 мг

ке Российского научного фонда (грант № 19-73-

(60%), т.пл. 163-164°C. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

10002).

δ, м.д.: 1.37-1.41 м (3H, Ad), 1.43-1.48 м (2H, CH₂

Работа Р.Р. Файзуллина по определению кри-

циклогекс), 1.48-1.53 м (6H, Ad), 1.55-1.59 м (2H,

сталлической структуры rac-(адамантан-1-ил)фе-

CH_{2циклогекс}), 1.60-1.65 м (3H, Ad), 1.85-1.93 м

нилуксусной кислоты выполнялась в рамках госу-

(2H, CH_{2циклогекс}), 1.95 уш.с (3H, Ad), 1.97-2.15 м

дарственного задания ФИЦ КазНЦ РАН.

(2H, CH_{2циклогекс}), 3.03-3.10 м (1H, CH_{циклогекс}),

4.38-4.43 м (CH_{циклогекс}), 4.47 с (1Н, Ad-CHNH),

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

6.45 д (1H, NH, J 9.8 Гц), 6.61 д (1H, NH, J 9.6 Гц),

Бурмистров Владимир Владимирович, ORCID:

7.04 д (2H_аром, J 8.4 Гц), 7.11-7.40 м (5H_аром),

http://orcid.org/0000-0002-8547-9166

7.87 д (2H_аром, J 8.8 Гц), 12.58 уш.с (1H, COOH).

Найдено, %: С 74.10; Н 7.65; N 5.60. C₃₁H₃₈N₂О₄.

Мохов Владимир Михайлович, ORCID: http://

Вычислено, %: С 74.07; Н 7.62; N 5.57. М 502.66.

orcid.org/0000-0003-2984-1877

1,3-Бис-[(адамантан-1-ил)(фенил)метил]мо-

Данилов Дмитрий Владимирович, ORCID:

чевина (5k). К 100 мг (0.37 ммоль) rac-1-[изоциа-

http://orcid.org/0000-0001-8734-2617

нато(фенил)метил]адамантана (3) в 5 мл влажного

Файзуллин Роберт Рустемович, ORCID: http://

ТГФ прибавляли 1 каплю DBU (4k). Реакционную

orcid.org/0000-0002-3740-9833

смесь перемешивали при комнатной температу-

Бутов Геннадий Михайлович, ORCID: http://

ре в течение 6 ч. После добавляли 5 мл 1н HCl,

orcid.org/0000-0002-0839-4513

смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший

белый осадок отфильтровывали и промывали

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

водой. Продукт очищали перекристаллизацией

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

из этанола. Выход 90 мг (94%), т.пл. 215-216°C.

тересов.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.29-1.33 м (6H,

Ad), 1.43-1.52 м (12H, Ad), 1.57-1.62 м (6H, Ad),

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.87 уш.с (6H, Ad), 4.18 д (2Н, 2CHNH, J 9.5 Гц),

1. Данилов Д.В., Дьяченко В.С., Кузнецов Я.П., Дег-

6.54 д (2H, 2NH, J 9.5 Гц), 7.11-7.13 м (4H_аром),

тяренко Е.К., Бурмистров В.В., Бутов Г.М., Нова-

7.19-7.23 м (2H_аром), 7.27-7.31 (4H_аром). Найдено,

ков И.А. ЖОрХ. 2021, 57, 1684-1693. [Danilov D.V.,

%: С 82.65; Н 8.70; N 5.53. C₃₅H₄₄N₂О. Вычислено,

D’yachenko V.S., Kuznetsov Ya.P., Degtyarenko E.K.,

%: С 82.63; Н 8.72; N 5.51. М 508.75.

Burmistrov V.V., Butov G.M., Novakov I.A. Russ.

J. Org. Chem. 2021, 57, 1913-1920.] doi 10.1134/

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

S1070428021120034

Разработан способ получения rac-1-[изоциа-

2. Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

нато(фенил)метил]адамантана с выходом

95%.

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg. Med.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

246

БУРМИСТРОВ и др.

Chem. Lett.

2013,

23,

3732-3737. doi

10.1016/

J. Med. Chem. 2012, 55, 10241-10261. doi 10.1021/

j.bmcl.2013.05.011

jm3013008

Shen H.C. Expert Opin. Ther. Pat. 2010, 20, 941-956.

12.

Hammock B.D., McReynolds C.B., Wagner K., Buck-

doi 10.1517/13543776.2010.484804

pitt A., Cortes-Puch I., Croston G., Lee K.S.S., Yang J.,

Dorrance A.M., Rupp N., Pollock D.M., Newman J.W.,

Schmidt W.K., Hwang S.H. J. Med. Chem. 2021, 64,

Hammock B.D., Imig J.D. J. Cardiovasc.

1856-1872. doi 10.1021/acs.jmedchem.0c01886

Pharmacol.

2005,

46,

842-848. doi

10.1097/

13.

Бурмистров В.В., Данилов Д.В., Дьяченко В.С.,

01.fjc.0000189600.74157.6d

Рассказова Е.В., Бутов Г.М. ЖОрХ. 2020, 56, 672-

Davis B.B., Thompson D.A., Howard L.L., Moris-

678. [Burmistrov V.V., Danilov D.V., D’yachenko V.S.,

seau C., Hammock B.D., Weiss R.H. PNAS. 2002, 99,

Rasskazova E.V., Butov G.M. Russ. J. Org. Chem.

2222-2227. doi 10.1073pnas.261710799

2020, 56, 735-740.] doi 10.1134/S1070428020050024

Lednicer D., Heyd W.E., Emmert D.E., TenBrink R.E.,

14.

Бутов Г.М., Першин В.В., Бурмистров В.В. ЖОрХ.

Schurr P.E., Day C.E. J. Med. Chem. 1979, 22, 69-77.

2011,

47,

601-602.

[Butov G.M., Pershin V.V.,

doi 10.1021/jm00187a016

Burmistrov V.V. Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 606-

Abel A.S., Averin A.D., Buryak A.K., Savelyev E.N.,

607.] doi 10.1134/S1070428011040221

Orlinson B.S., Novakov I.A., Beletskaya I.P. Synthesis.

15.

Shteingolts S.A., Stash A.I., Tsirelson V.G., Fayzul-

2017, 49, 5067-5080. doi 10.1055/s-0036-1590860

lin R.R. Chem. Eur. J. 2021, 27, 7789-7809. doi

Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Брунилин Р.В.,

10.1002/chem.202005497

Навроцкий М.Б., Савельев Е.Н., Новикова Г.А.

16.

Burmistrov V., Morisseau C., Lee K.S.S., Shiha-

ХГС. 2006, 42, 1541-1544. [Novakov I.A., Orlin-

dih D.S., Harris T.R., Butov G.M., Hammock B.D.

son B.S., Brunilin R.V., Nawrozkij M.B., Save-

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 2193-2197. doi

l’ev E.N., Novikova G.A. Chem. Heterocycl. Compd.

10.1016/j.bmcl.2014.03.016

2006, 42, 1331-1333.] doi 10.1007/s10593-006-0243-

17.

Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Дьяченко В.С. ЖОрХ.

2017, 53, 965-968. [Butov G.M., Burmistrov V.V.,

Weigel W.K. III, Dang H.T., Yang H.B., Martin D.B.C.

D’yachenko V.S. Russ. J. Org. Chem. 2017, 57, 977-

Chem. Comm. 2020, 56, 9699-9702. doi 10.1039/

980.] doi 10.1134/S107042801707003X

D0CC02804E

18.

Lipinski С.A., Lombardo F., Dominy B.W., Fee-

10.

Sedenkova K.N., Dueva E.V., Averina E.B., Gri-

ney P.J. Adv. Drug Del. Rev. 2001, 46, 3-26. doi

shin Y.K., Osolodkin D.I., Kozlovskaya L.I., Palyu-

10.1016/S0169-409X(00)00129-0

lin V.A., Savelyev E.N., Orlinson B.S., Novakov I.A.,

19.

Мохов В.М., Бурмистров В.В., Бутов Г.М. ЖОрХ.

Butov G.M., Kuznetsova T.S., Karganova G.G., Zefi-

2016, 52, 1128-1130. [Mokhov V.M., Burmistrov V.V.,

rov N.S. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 3406-3415. doi

Butov G.M. Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 1118-1120.]

10.1039/c4ob02649g

doi 10.1134/S1070428016080042

11.

Riganas S., Papanastasiou I., Foscolos G.B., Tsoti-

20.

Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect. A. 2015, 71,

nis A., Serin G., Mirjolet J.F., Dimas K., Kourafa-

3-8. doi 10.1107/S2053273314026370

los V.N., Eleutheriades A., Moutsos V.I., Khan H.,

Georgakopoulou S., Zaniou A., Prassa M., Theodo-

21.

Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect C. 2015, 71,

ropoulou M., Mantelas A., Pondiki S., Vamvakides A.

3-8. doi 10.1107/S2053229614024218

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XIV

247

Synthesis and Properties of 1,3-Disubstituted Ureas

and its Isosteric Analogs Containing Polycyclic Fragments:

XIV. 1-[(Adamantan-1yl)(Phenyl)Methyl]-3-R Ureas

and Symmetric Diureas

V. V. Burmistrov^a, V. M. Mokhov^a, D. V. Danilov^a, R. R. Fayzullin^b, and G. M. Butova, c, *

^a Volgograd State Technical University (VSTU), Leninskii prosp., 28, Volgograd, 400005 Russia

^b Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, FRC Kazan Scientific Center,

Russian Academy of Sciences, ul. Arbuzova, 8, Kazan, 420088 Russia

^c Volzhsky polytechnic institute (branch) VSTU, ul. Engelsa, 42a, Volzhsky, 404121 Russia

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Received August 30, 2021; revised September 11, 2021; accepted September 13, 2021

A method for producing rac-1-[isocyanato(phenyl)methyl]adamantane with a yield of 95% has been developed.

The reaction of the synthesized isocyanate with aliphatic diamines and trans-4-amino(cyclohexyloxy)benzoic

acid gave a series of 1,3-disubstituted ureas in 60-91% yields. Hydrolysis of rac-1-[isocyanato(phenyl)methyl]-

adamantane in the presence of catalytic amounts of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene led to symmetric urea

in 94% yield. The structure of the initial rac-(adamantan-1-yl)phenylacetic acid was confirmed by the X-ray

diffraction study of a single crystal.

Keywords: adamantane, isocyanate, phenylacetic acid, soluble epoxide hydrolase, hsEH, crystal structure

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022