ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 3, с. 248-263

УДК 547.316 + 547.326 + 547.824 + 577.112 + 004.942

СИНТЕЗ НОВЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ:

ОПТИМИЗАЦИЯ УСЛОВИЙ СИНТЕЗА И in silico

АНАЛИЗ БИОАКТИВНОСТИ ПОЛУЧЕННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

^a Белорусский государственный университет, Беларусь, 220047 Минск, просп. Независимости, 4

^b НИИ Физико-химических проблем, Белорусский государственный университет,

Беларусь, 220006 Минск, ул. Ленинградская, 14

*e-mail: i.mineyeva@yandex.ru

Поступила в редакцию 30.07.2021 г.

После доработки 10.08.2021 г.

Принята к публикации 14.08.2021 г.

Впервые разработан эффективный метод получения 1,4-дигидропиридинов, содержащих остаток али-

фатических и β-гидроксициклопропановых альдегидов с применением гексагидрата хлорид европия

как катализатора для мультикомпонентной реакции Ганча. Проведена оценка биологических свойств

полученных соединений методами моделирования проницаемости через фосфолипдный бислой и

молекулярного докинга в отношении протеин киназ и цитохромов P450 человека. Опыты по влиянию

1,4-дигидропиридинов на рост дрожжей Yarrowia lipolytica и Saccharomyces cerevisiae показали отсут-

ствие острой токсичности у протестированных соединений.

Ключевые слова: эфиры Ганча, 1,4-дигидропиридины, мультикомпонентные реакции, алифатические

и β-гидроксициклопропановые альдегиды, хлорид европия, хлорид церия, докинг, анализ in silico

DOI: 10.31857/S051474922203003X

ВВЕДЕНИЕ

Эти лекарственные соединения часто получают

с использованием мультикомпонентной реакции

1,4-Дигидропиридины (1) (схема 1) широко

Ганча, под которой традиционно подразумевают

исследовали вследствие их перспективных фар-

образование 1,4-дигидропиридинового цикла 1 в

макологических и биологических свойств

[1].

реакции между ацетоуксусным эфиром (2), арома-

Известно, что ряд соединений этого типа прояв-

тическим альдегидом 3 и любым источником ам-

ляют антитуберкулезные [2, 3], противоопухоле-

миака 4 при нагревании в подходящем растворите-

вые [4], нейротропные [5], антиишемические [6],

ле и катализе протонными или кислотами Льюиса

гепатопротекторные

[7], бронхолитические

[8],

[16-18] (схема 1). Использование мультикомпо-

противовоспалительные [9] или антидиабетиче-

нентных реакций является привлекательным син-

ские свойства [10]. Дигидропиридины являются

тетическим подходом и имеет большое количе-

лекарственными препаратами, относящимися к

ство преимуществ: селективность, эффективное

блокаторам кальциевых каналов и применяются

использование субстратов (atom saving strategy),

экологичность, экономическая эффективность, а

для лечения гипертензии, стенокардии и аритмии

также экспериментальная простота [19].

[11, 12]; некоторые из них применяются как анти-

конвульсанты [13], анальгетики [14], антитромбо-

Реакцию Ганча можно модифицировать путем

тические соединения [15].

замены различных компонент на схожие по при-

248

250

МИНЕЕВА и др.

роде соединения, что приводит к возможности

но могут обладать различными биологическими

простого синтеза очень сложных структур [16, 17,

свойствами, поскольку содержат в себе две фарма-

19]. В реакцию Ганча можно вовлекать самые раз-

кофорные группы: 1,4-дигидропиридиновое коль-

нообразные альдегиды 3, такие как ароматические

цо и циклопропановый фрагмент (схема 1).

[20], гетероароматические [21], использование же

Альдегиды 12, 13 являются лабильными соеди-

алифатических альдегидов [22-25] является огра-

нениями, так как они содержат циклопропаноль-

ниченным, вследствие высокой лабильности про-

ное кольцо, которое легко может быть раскрыто

межуточных продуктов и часто низких выходов

в сильнокислых средах, а также при использова-

реакции.

нии сильных кислот Льюиса, им также свойствен-

1,4-Дигидропиридины, содержащие фрагмент

на реакция элиминирования в основных средах

алифатических альдегидов, проявляют широкий

[35]. Эти факты сильно сокращают возможности

спектр биологических свойств и могут найти свое

использования многих катализаторов и раствори-

применение в медицинской практике (схема 1).

телей для мультикомпонентной реакции Ганча с

Например, соединение 5 является антагонистом

алифатическими альдегидами 12 и 13.

аденозиновых рецепторов, ингибитором фактора

Цель работы состояла в поиске новых мягких,

активации тромбоцитов [26, 27]. Эфир 6 проявляет

селективных катализаторов и условий для реакции

противоопухолевые свойства и является ингиби-

Ганча, которые позволят вовлечь в нее алифатиче-

тором протеина 1 мультилекарственной резистент-

ские альдегиды различного строения с высоким

ности (MRP1) [28]. Соединение 7 является ингиби-

выходом, а также оценить биологические свойства

тором α-глюкозиназы дрожжей [29]. Эфир 8 прояв-

полученных 1,4-дигидропиридинов при помощи

ляет антиконвульсантную активность [30]. Эфиры

подходов in silico (проницаемость через мембрану

9 и 10 являются модуляторами P-гликопротеина,

и взаимодействие с белками при помощи докинга).

ответственного за мультилекарственную устойчи-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

вость [22, 31] а также противоопухолевыми пре-

паратами для линии резистентних клеток эпидер-

Синтез эфиров Ганча на основе алифатиче-

миса KB/VJ300 (схема 1). Соединение 11 является

ских альдегидов. Пробные опыты для подбора

ингибитором фермента, расщепляющего белок

оптимальных условий в реакциях Ганча с участи-

бета-сайта амилоида (ВАСЕ-1) и может приме-

ем алифатических альдегидов были проведены с

няться при лечении болезни Альцгеймера [32]. С

применением гексаналя (14), ацетоуксусного эфи-

другой стороны, замещенные циклопропаны мо-

ра (2), и ацетата аммония (15) (схема 2).

гут осуществлять ингибирование ряда ферментов,

Самые мягкие и щадящие условия, в которых

обладают противоопухолевым действием, антими-

проводилась данная реакция, были отобраны из

кробной, противовирусной, противогрибковой и

литературных источников по данной проблема-

другими видами биоактивности [33-36].

тике (опыты 1-5,7, 10), а также были проведены

Таким образом, соединения, которые могут

опыты в ранее не описанных условиях (опыты 6,

быть получены в реакциях Ганча с использовани-

8, 9, 11-21). Результаты этих экспериментов пред-

ем алифатических альдегидов 12-14 потенциаль-

ставлены в табл. 1.

Схема 2

C₅H₁₁

Растворители и условия

из табл. 1

EtO

OEt

EtO

OEt

NH₄OAc

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ НОВЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ

251

Таблица 1. Подбор оптимальных условий для реакции Ганча между гексаналем (14) и ацетоуксусным эфиром (2)

Соотношение

Опыт

Катализатор

реагентов

Растворитель

Т, °С

Время, ч

Выход 16, %

(14/2/15)

- [37]

1/2/2

H₂O

100

6.5

Bu₄NBr (50 мол %) [38]

1/2/2

H₂O

МИ^а

0.17

I₂ (30 мол %) [39]

1/2/1

C₂H₅OH

LiBr (10 мол %) [40]

1/2/1.1

CH₃CN

Cu(OTf)₂ (1 мол %) [41]

1/2/1

CH₃CN

Cu(OTf)₂ (10 мол %)

1/2/1

C₂H₅OH

Sc(OTf)₃ (5 мол %) [42]

1/2/1

C₂H₅OH

Sc(OTf)₃ (10 мол %)

1/2/1

C₂H₅OH

Zn(OTf)₂ (10 мол %)

1/2/1

C₂H₅OH

CeCl₃·7H₂O (10 мол %) [43]

1/2/1.5

CH₃CN

CeCl₃·7H₂O (15 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

CeCl₃·7H₂O (10 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

CeCl₃·7H₂O (5 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

EuCl₃·6H₂O (15 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

100

EuCl₃·6H₂O (10 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

EuCl₃·6H₂O (5 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

YbCl₃·6H₂O (15 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

YbCl₃·6H₂O (10 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

YbCl₃·6H₂O (5 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

YCl₃·6H₂O (5 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

LaCl₃·6H₂O (5 мол %)

1/2/1.2

C₂H₅OH

^а Микроволновое излучение 400 Вт

Лучшие выходы эфира

16, как видно из

равновесии с ионами аммония, а те, в свою оче-

табл. 1, были в экспериментах с использовани-

редь, в равновесии с твердым ацетатом аммония.

ем переходных металлов и кипячении реакцион-

Увеличение мольной доли катализатора может

ной смеси в этаноле в течение нескольких часов

приводить к уменьшению растворимости в пер-

(опыты 13 и 14), замена этанола на другие раство-

вую очередь аммиака, а также ацетата аммония

рители оказалась неэффективной. В случае при-

в полученном растворе. Снижение концентрации

аммиака должно приводить к уменьшению скоро-

менения катализаторов YbCl₃·6H₂O и CeCl₃·7H₂O

сти реакции образования конечного продукта, и

наблюдается увеличение выхода при переходе от

увеличению выхода различных побочных процес-

15 к 10 и 5 мол %. Такую закономерность можно

сов.

объяснить эффектом высаливания неэлектролита

в присутствии растворенных солей. В данной ре-

Далее в мультикомпонентную реакцию Ганча

акции в качестве активной аммиачной компонен-

удалось вовлечь гексаналь (14) и модифицирован-

ты выступает сам аммиак, который находится в

ные 1,3-дикарбонильные соединения, такие как

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

252

МИНЕЕВА и др.

Схема 3

O O

O C

O C5H 11O

OEt

EtO

OEt

NH₄OAc (15), EtOH

C₅H₁₁

NH₄OAc (15), EtOH

EuCl₃·6H₂O (15 мол %)

97%

67%

O O

NH₄OAc (15), EtOH

EuCl₃·6H₂O (15 мол %)

85%

OEt

C5H 11O

OEt

димедон (17) и этил 5-метил-3-оксогексаноат (18),

ный бислой. Оценка производилась при помощи

в ранее подобранных условиях для синтеза эфира

сервиса PerMM (Permeability of Molecules across

16 (схема 3). Таким образом, были получены но-

Membranes) [45], который позволяет на основании

вые эфиры Ганча 19-21 с умеренным и высоким

3D структуры исследуемой молекулы предсказать

выходом.

проницаемость мембраны для пассивной диффу-

зии этой молекулы.

Уникальные альдегиды 12 и 13, содержащие

В табл. 2 приведены основные параметры, по-

защищенное циклопропанольные кольцо, были

лученные в процессе моделирования для вновь

впервые вовлечены в мультикомпонентную реак-

синтезированных эфиров Ганча. По представлен-

цию Ганча с ацетоуксусным эфиром (2), димедо-

ным данным видно, что логарифмы коэффициен-

ном (17). Для синтеза альдегида 12 полученный

тов проницаемости для моделей трех различных

ранее циклопропанол 21 [44] был защищен ме-

мембран имеют значение превышающее -4.35,

токсиметильной защитной группой, а в промежу-

следовательно, все изучаемые производные спо-

точном эфире удалена диэтилацетальная защита.

собны проникать через мембрану клеток и уча-

Полученный стандартным образом ацетат ци-

ствовать во внутриклеточной регуляции

[45].

клопропанола 22 был трансформирован в альде-

Наибольшая проницаемость спрогнозирована для

гид 13 после удаления диэтилацетальной защиты

соединения 20.

(схема 4). ЕuCl₃·6H₂O и CeCl₃·7H₂O являются до-

In silico оценка биологических эффектов ди-

статочно мягкими кислотами Льюиса, что позво-

гидропиридинов методом молекулярного до-

лило их использовать в качестве катализаторов в

кинга. Компьютерное моделирование белок-ли-

реакциях Ганча с лабильными альдегидами 12 и 13

гандных взаимодействий (докинг) является совре-

(схема 4).

менным подходом для предварительной оценки

Исследование проницаемости клеточной

эффективности и пространственных особенностей

мембраны. Для дальнейшего исследования био-

взаимодействия низкомолекулярных соединений

логических свойств новых полученных эфиров

с белками [46]. Среди установленных «классиче-

Ганча была проведена теоретическая оценка про-

ских» белков-мишеней производных дигидропи-

никновения исследуемых веществ в клетку по эф-

ридиов находятся вольтаж-зависимые кальциевые

фективности их пассивной диффузии через липид-

каналы [47]. С другой стороны, в современной ли-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ НОВЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ

253

Схема 4

OMOM

OEt

OMOM

O OMOM

EtO

OEt

NH₄OAc (15), EtOH

1. MOMCl, i-Pr₂NEt,

PhMe, CH₂Cl₂, 86%

CeCl₃·7H₂O (5 мол %) 83%

O, 85%

2. ППТС, Me₂CO, H₂

EuCl₃·6H₂O (15 мол %) 92%

OEt OH

EtO

1. AcCl, Py, CH₂Cl₂, 85%

O, 85%

2. ППТС, Me₂CO, H₂

OEt

OAc

NH₄OAc (15), EtOH

EtO

CeCl₃·7H₂O (5 мол %) 56%

EuCl₃·6H₂O (15 мол %) 75%

тературе появляются публикации о противорако-

расчета киназ, так как в большинстве случаев они

вых эффектах производных дигидропиридина [48,

показали in silico аффинность к этим белками-ми-

49], а среди белков-мишеней указаны некоторые

шеням, сопоставимую или большую, чем недавно

протеин киназы [50-52]. В дополнение об извест-

опубликованное соединение-лидер [50].

ной роли лекарств-дигидропиридинов в индукции

Расчеты для цитохромов P450 человека и ди-

цитохромов P450 печени, цитохрома P450 3A4

гидропиримидинов 16, 19 и 23 показали, что диа-

в метаболизме нифедипина [53], Недавно были

пазон значений Ebind составил от -10.1 (для пары

опубликованы новые данные о взаимодействии

фермент CYP11A1, структура pdb 3n9z и 19) до

лекарств-дигидропиридинов с человеческим ци-

-6.2 ккал/моль (для пары фермент CYP2A6, струк-

тохромом P450 2J2 [54].

тура pdb 1z10 и 23).

Так, было решено провести докинг синтези-

рованных дигидропиридинов как описано в ра-

Хорошая аффинность (величины Ebind от

боте [55] в отношении пула обозначенных про-

-9.5 ккал/моль и ниже) показана для in silico взаи-

теин киназ (табл. 3) и цитохромов P450 человека

модействия с важными стероид-превращающими

(табл. 4), используя автоматически рассчитыва-

цитохромами P450 (CYP11A1, CYP46A1, CYP51,

емой программой Autodock Vina [56] параметр

CYP19A1) [57], а также P450, участвующими в ме-

энергии взаимодействия (docking score, binding

таболизме лекарств (CYP3A4). Например, модели

energy, Ebind). В научной литературе нет таких

связывания дигидропиридина 19 с ферментами

расчетов для этих пар белок-лиганд.

CYP19 (мишень лекарств для терапии рака молоч-

Из полученных данных можно заключить, что

ной железы) и CYP46 (холестерин-24S гидрокси-

соединения 19 и 23 обладают потенциалом для

лаза, специфическая для центральной нервной си-

экспериментального тестирования взятых для

стемы [58]) показаны на рисунке.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

254

МИНЕЕВА и др.

Таблица 2. Значения теоретически-рассчитанной свободной энергии связывания и коэффициентов проницаемости

соединений 16, 19-24 для различных мембран^а

Свободная энергия

Log коэффициента

Соединение

связывания с

проницаемости (плазмати-

проницаемости

проницаемости (ГЭБ)

мембраной, ккал/моль

ческая мембрана)

(Caco-2)^b

-4.50

0.60

-2.68

-3.34

-4.87

0.54

-2.70

-3.34

-7.68

3.66

-1.60

-2.54

-5.20

1.45

-2.38

-3.11

-4.34

0.82

-2.60

-3.27

-4.75

-1.40

-3.39

-3.84

-3.55

-1.08

-3.27

-3.76

Глюкоза

0.09

-9.27

-6.16

-5.85

(контроль)

Холестерин

-10.31

5.90

-0.81

-1.97

(контроль)

Нифедипин

-2.86

-2.75

-3.86

-4.18

(контроль)

^а pH 7.35, Т 37°С; значения LogP > -4.35 для ГЭБ указывают на способность вещества к пассивному транспорту через соответ-

ствующие мембраны [45]

^b данные, относящиеся к мембране клеток калоректальной аденокарциномы человека

За исключением CYP3A4 вновь синтезирован-

Влияние дигидропиридинов на рост дрож-

ный дигидропиридин 19 демонстрировал лучшие

жей Yarrowia lipolytica и S. Cerevisiae. Клетки

дрожжей часто используют как предварительную

параметры взаимодействия, чем недавно опубли-

удобную модель эукариотических клеток для

кованный дигидропиридин с противораковой ак-

оценки токсических эффектов новых соединений

тивностью [50]. Менее аффинное связывание с

[61, 62].

CYP3A4 может рассматриваться как преимуще-

В работе рост биомассы клеток штамма ди-

ство, поскольку этот P450 отвечает за метаболизм

морфных дрожжей Yarrowia lipolytica проводили в

лекарств в печени, т.е. способствует уменьшению

присутствии эфиров Ганча 16 и 19 (табл. 5), содер-

их концентрации. Взаимодействие со стероид-пре-

жащих длинный алкильный хвост и являющими-

вращающими P450 могут быть причиной как не-

ся подходящими субстратами именно для данного

желательных, так и желательных фармакологиче-

вида дрожжей.

ских эффектов потенциальных противораковых

В опытах не наблюдалось значимое подавле-

соединений в зависимости от роли стероидов в

ние роста дрожжей при 24 ч инкубации. Данные

патогенезе конкретных раковых заболеваний. В

результаты могут быть интерпретированы как от-

среднем, для дигидропиридинов 16 и 23 наблюда-

сутствие сильной токсичности этих соединений по

лись большие значения Ebind, т.е. меньшая аффин-

общим для эукариотических клеток (млекопитаю-

ность к цитохромам P450, однако для структуры

щие, дрожжи) механизмам, так и отсутствие вы-

CYP46A1 с кодом PDB 3mdt показана расположе-

раженного антигрибкового действия в отношении

ние циклопропанового фрагмента вблизи железа

данных микроорганизмов.

гема, что может быть причиной инактивации тако-

Были также проведены дополнительные опыты

го фермента [59], с другой стороны, дигидропири-

со штаммом дрожжей S. Cerevisiae в случае эфи-

дины могут инактивировать P450 [60].

ров 22-24, результаты представлены в табл. 6.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ НОВЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ

255

Таблица 3. Значения Ebind (ккал/моль) для in silico взаимодействия синтезированных дигидропиридинов с киназами

человека

БЕЛКИ

PDB

K^а

4Y72

-7.5

-7.6^b

-7.7

-8.0

-7.2

-7.4

-7.6

-6.8

4YC3

-6.5

-8.4

-6.6

-7.5

-6.3

-8.2

-6.9

-7.9

CDK1/CYCLINB1

5LQF

-7.0

-10.2

-7.7

-8.0

-7.1

-8.8

-7.5

-8.8

/CKS2

6GU6

-5.2

-7.1

-5.3

-6.0

-7.1

-6.7

-6.9

-7.2

6GU7

-6.3

-8.4

-6.7

-6.8

-7.7

-7.0

-7.4

6TFY

-6.5

-8.1

-6.3

-7.0

-6.6

-7.3

-6.8

-7.2

EGFR T790M/

V948R

6TFZ

-6.8

-8.5

-6.2

-7.5

-6.1

-7.3

-6.9

-7.3

HER2

6LBX

-4.9

-6.4

-5.0

-5.8

-5.2

-6.6

-5.0

-7.0

DOMAIN IV

HER2

3PP0

-6.6

-7.3

-6.4

-6.6

-6.1

-7.5

-6.6

-7.5

KINASE

DOMAIN

3RCD

-6.2

-8.1

-6.6

-7.7

-5.8

-8.3

-6.3

-7.7

(ERBB2)

VEGFR2

3VNT

-6.4

-7.6

-6.3

-6.4

-6.1

-7.3

-6.2

-8.0

KINASE

4ASD

-6.2

-7.7

-6.3

-6.5

-5.8

-7.2

-6.2

-7.5

6GQP

-6.1

-7.5

-5.8

-6.5

-5.7

-7.1

-6.1

-7.2

DOMAIN

6GQQ

-6.9

-8.8

-5.5

-8.1

-5.6

-8.1

-6.5

-8.4

6XVJ

-6.5

-7.5

-6.2

-6.3

-5.6

-7.5

-5.5

-8.2

6XVK

-5.7

-7.4

-5.7

-6.0

-5.5

-7.0

-5.8

-8.6

^а Контроль осуществлен относительно молекулы-лидера из публикации [50]

^b Жирным шрифтом обозначены наименьшие значения Ebind для каждой структуры

В данном наборе соединений также ни одно не

лацетат в различных

соотношениях. Выделение

вызывало значимого подавления роста, что свиде-

индивидуальных веществ осуществляли методом

тельствует об отсутствии острой токсичности про-

колоночной хроматографии на силикагеле (70-

тестированных соединений.

230 меш) производства фирмы Merck с использо-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Использованные в ходе работы реактивы и

растворители имели квалификацию «чистые» и

«чистые для анализа». Очистка и высушивание

растворителей проводились в соответствии с лите-

ратурными методами. Оценку индивидуальности

синтезируемых веществ и наблюдение за ходом

EtO

OEt

проводимых реакций осуществляли методом тон-

кослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках

«Sorbfil». В качестве элюента были использованы

[50]

смеси растворителей - петролейный эфир и эти-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

256

МИНЕЕВА и др.

Таблица 4. Значения Ebind (ккал/моль) для in silico взаимодействия синтезированных дигидропиридинов с некото-

рыми цитохромами P450 человека^а

БЕЛКИ

PDB

CYP11A1

3n9z

-7.6 H

-10.1 H^b

-7.5

-8.9

-7.5 H

-9.6 H

CYP11A1

3n9y

-7.5 H

-9.7 H

-8.0

-7.7

-6.6 H^c

-8.1 H

CYP11A1

3na0

-7.7 H

-9.6 H

-8.1

-8.9

-8.0 H

-7.9 H

CYP11A1

3na1

-7.7 H

-9.6 H

-7.8

-8.6

-7.8 H^c

-9.2 H

CYP17A1

3ruk

-7.0 H

-8.4 H

-7.2

-7.8

-7.6

-8.9 H

CYP17A1

3swz

-7.1 H

-8.6 H

-7.2

-7.9

-7.3 H

-7.7

CYP17A1

5irq

-7.0 H

-7.5 H

-6.6

-8.2

-6.7

-8.2 H

CYP17A1

6ciz

-7.3 H

-8.1 H

-7.5

-7.9

-7.9 H

-7.7 H

CYP19A1

4gl7

-7.7 H

-9.9 H

-6.9

-7.4

-7.2

-7.8

CYP19A1

5jl7

-5.6

-8.5 H

-6.0

-6.7

-7.6

-8.1

CYP19A1

5jl6

-5.6

-8.2 H

-6.3

-6.9

-7.4

-7.9

CYP19A1

5jl9

-7.4 H

-7.9 H

-5.6

-6.7

-7.2

-7.9

CYP3A4

6bd6

-7.2 H

-10.0 H

-7.7

-8.5

-9.4 H

-10.9 H

CYP3A4

5te8

-7.7 H

-9.7 H

-7.9

-8.3

-8.3 H

-10.5 H

CYP3A4

6ma7

-7.9 H

-10.5 H

-8.2

-8.4

-9.7 H

-10.0 H

CYP3A4

1tqn

-7.3 H

-9.4 H

-8.3

-8.0

-9.6 H

-10.3 H

CYP3A4

3nxu

-7.1 H

-9.1 H

-7.4

-8.5

-9.2 H^c

-10.3 H

CYP46A1

2q9g

-7.5 H

-10.1 H

-8.1

-8.9

-9.5 H

-9.0 H

CYP46A1

3mdt

-7.3 H

-9.9 H

-8.1

-8.7

-9.6 H^c

-9.8 H

CYP46A1

3mdv

-7.5 H

-9.5 H

-8.2

-8.8

-8.6 H

-8.4 H

CYP46A1

4j14

-7.4 H

-9.1 H

-7.6

-8.8

-8.3 H

-8.9 H

CYP51

3ld6

-7.5 H

-10.0 H

-8.3

-9.0

-9.7 H

-10.4 H

CYP51

4uhl

-7.7 H

-9.9 H

-7.6

-8.0

-8.7 H

-9.0 H

CYP51

4uhi

-8.0 H

-9.8 H

-7.5

-7.9

-9.1 H

-8.9 H

CYP51

3jus

-7.2 H

-9.5 H

-7.6

-8.5

-9.8 H

-9.3 H

^а Контроль осуществлен относительно молекулы-лидера из публикации [50]

^b Жирным шрифтом обозначены наименьшие значения Ebind для каждой структуры; H означает локализацию вблизи гема (не

более 0.4 нм до какого-либо атома лиганда)

^c Означает близость атома циклопропанового фрагмента

ванием в качестве элюентов смесей тех же раство-

веществ записаны в пленке на спектрофотометре

рителей. Спектры ЯМР ¹H и ¹³С 5-10% растворов

Bruker FT - IR Alpha. Элементный анализ выпол-

соединений в дейтерохлороформе получены на

нен полумикрометодом. Масс-спектры были по-

приборе Bruker Avance 500 с рабочими частота-

лучены на приборе Agilent 8860 gс System (США)

ми 500 и 125 МГц соответственно. ИК спектры

масс спектрометре с ионизацией электронным

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ НОВЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ

257

(a)

(b)

Рассчитанные in silico положения соединения 19 в активных центрах стероид-превращающих цитохромов P450 CYP19,

структура PDB 4gl7 (a) и CYP46, структура PDB 2q9g (b)

ударом 70эВ, колонка Agilent 1990 1s-433е, hp-5

аффинности взаимодействия. Визуализацию ком-

ms от -60 до 350°С.

плексов белок-лиганд осуществляли использовали

программу MGL Tools [63]. Анализ проницаемо-

Расчеты и анализ результатов поведены с ис-

сти соединений через фосфолипидные мембраны

пользованием программного пакета AutoDockTools

in silico был проведен согласно [45].

1.5.6 [63] и программы Autodock Vina [56], исполь-

зуя параметры тщательности (exhaustiveness) и

Микробиологические опыты (оценка влияния

число моделей (number of models), равными 12 и 5,

соединения на рост дрожжей) проводили с исполь-

соответственно, в целом как описано в [55]. Файлы

зованием диморфных штаммов дрожжей Yarrowia

с данными о структурах белков были скопирова-

lipolytica и S. Cerevisiae [57]. Рост биомассы клеток

ны с онлайн базы данных PDB (в общей сложно-

проводили при 30°С и 200 оборотов×мин-1 в шей-

сти в работе представлены данные расчетов для

кере-инкубаторе УВТМ (Элион, Россия) с исполь-

16 структур протеин киназ и 25 цитохромов P450

зованием питательных среды YPD 0.4 (1% дрож-

человека). Эффективность связывания оценивали

жевого экстракта, 2% пептона, 0.4% глюкозы).

по автометически рассчитывемому программой

Количество клеток оценивали по поглощению на

Autodock Vina параметру энергии взаимодействия

600 нм (A₆₀₀, A₆₀₀ = 1 соотносили с 24×10⁶ клеток

(docking score, binding energy, Ebind) как параметр

[64]. Тестируемые соединения добавляли в виде

Таблица 5. Значения числа клеток дрожжей (в миллионах, округленные до целых), инкубировавшихся с 100 мкМ

соединений 16 и 19

Производное

0 ч

3 ч

6 ч

18 ч

24 ч

422

792

382

715

контроль

384

792

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

258

МИНЕЕВА и др.

Таблица 6. Значения числа клеток дрожжей (в миллионах, округленные до целых), инкубировавшихся с 100 мкМ

соединений 22-24

Производное

0 ч

3 ч

6 ч

18 ч

24 ч

144

341

425

124

336

421

106

413

515

контроль

108

322

402

этанольного раствора до концентрации 100 мкМ

твору 0.20 г (2.0 ммоль) гексаналя (14), 0.56 г

и 1% этанола. В контрольный образец добавляли

(4.0 ммоль) димедона (17) и 0.23 г (3.0 ммоль)

1% этанола. Начальное количество клеток соот-

NH₄OAc (15) в 2 мл этанола добавляли 0.11 г

ветствовало оптической плотности A₆₀₀ 0.5. Рост

(0.3 ммоль) EuCl₃·6H₂O и кипятили в течение

осуществляли в течение 24 ч. Для контроля роста

5 ч до полного завершения реакции (контроль по

A₆₀₀ определяли аликвоты 100 мкл смешивали с

ТСХ). После удаления растворителя при понижен-

900 мкл питательной среды в 0, 3, 6, 18 и 24 ч.

ном давлении, продукт выделяли колоночной хро-

матографией (элюент - смесь петролейного эфира

Диэтил

2,6-диметил-4-пентил-1,4-дигидро-

и EtOAc, 2:1). Выход 0.46 г (67%). ИК спектр, ν,

пиридин-3,5-дикарбоксилат

(16). К раствору

см^-1: 3276 сл (N-Н), 3196 сл (N-Н), 1602 с (С=О),

0.20 г (2.0 ммоль) гексаналя (14), 0.52 г (4.0 ммоль)

1480 с (С-О), 1378 с (С-О), 1228 с (С-О), 1141 с

ацетоуксусного эфира (2) и 0.18 г (2.4 ммоль)

(С-О). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 0.79 т [3Н,

NH₄OAc (15) в 2 мл этанола добавляли 21 мг

(CH₂)₄CH₃, J 6.8 Гц], 1.08 с (6Н, 2ССН₃), 1.09 с

(0.1 ммоль) YCl₃·6H₂O или 37 мг (0.1 ммоль)

(6Н, 2ССН3), 1.12-1.23 м [6Н, СН2(СН2)3СН3],

CeCl₃·7H₂O или 35 мг (0.1 ммоль) LaCl₃·6H₂O

1.35-1.45 м [2Н, СН₂(СН₂)₃СН₃], 2.24 уш.c (4Н,

или 110 мг (0.3 ммоль) EuCl₃·6H₂O или 39 мг

СН₂C=O), 2.30-2.43 м (4Н, СН₂C=), 4.06 т [1Н,

(0.1 ммоль) YbCl₃·6H₂O и кипятили в течение 2-

CH(CH₂)₄CH₃, J 5.0 Гц], 8.28 уш.c (1Н, NH). Спектр

4 ч до полного завершения реакции (контроль по

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.3, 22.8, 25.1, 27.2 (2C), 27.3

ТСХ). После удаления растворителя при понижен-

(2С), 29.9, 32.4, 32.6 (2С), 35.3, 40.9 (2С), 51.3 (2С),

ном давлении, продукт выделяли колоночной хро-

112.5 (2С), 151.1 (2С), 196.7 (2С). Масс-спектр, m/z

матографией (элюент - смесь петролейного эфи-

(I_отн, %): 273 (20.62), 272 (100.00), 271 (4.74), 216

ра и EtOAc, 40:1). Выходы продукта приведены в

табл. 1. ИК спектр, ν, см^-1: 3334 сл (N-Н), 1693 с

(5.57), 215 (13.86), 188 (4.63). Найдено, %: С 79.14;

(С=О), 1650 с (N-Н), 1212 с (С-О), 1084 с (С-О),

Н 9.52. C₂₂H₃₃NO₂. Вычислено, %: С 76.92; Н 9.68.

1044 с (С-О), 1023 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ,

Диэтил

2,6-диизобутил-4-пентил-1,4-дигид-

м.д.: 0.84 т [3Н, (СН₂)₄СН₃, J 7.1 Гц], 1.11-1.26 м

ропиридин-3,5-дикарбоксилат

(20).

Получен

[8Н, (СН₂)₄СН₃], 1.29 т (6Н, OCH₂CH₃, J 7.1 Гц),

по методике получения эфира 16 с катализом

2.28 c (6Н, CH₃С=), 3.92 т [1Н, СН(СН₂)₄СН₃, J

EuCl₃·6H₂O. Выход 0.79 г (97%). ИК спектр, ν,

5.9 Гц], 4.11-4.23 м (4Н, OCH₂CH₃), 5.51 c (1Н,

см^-1: 3376 сл (N-Н), 1636 с (С=О), 1283 с (С-О),

NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.3, 14.6 (2С), 19.7

1201 с (С-О), 1093 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ,

(2С), 22.9, 24.8, 32.3, 33.1, 37.0, 59.7 (2С), 103.7

м.д.: 0.81 т [3Н, (CH₂)₄CH₃, J 7.1 Гц], 0.92 д (6Н,

(2С),

144.7

(2С),

168.4

(2С). Масс-спектр, m/z

CH₃CHCH₃, J 6.7 Гц), 0.93 д (6Н, CH₃CHCH₃, J

(I_отн, %): 278 (7.18), 253 (17.56), 252 (100.00), 224

6.7 Гц), 1.14-1.39 м [8Н, (СН₂)₄СН₃], 1.27 т (6Н,

(18.43), 196 (27.14), 179 (6.48), 150 (6.94). Найдено,

OCH₂CH₃, J 7.1 Гц), 1.87-1.95 м (1Н, CH₃CHCH₃),

%: С 67.51; Н 8.68. C₁₈H₂₉NO₄. Вычислено, %: С

2.38 д.д [2H, (CH₃)₂CHСН₂С=, J₁ 13.5, J₂ 8.0 Гц],

66.84; Н 9.04.

2.73 д.д [2H, (CH₃)₂CHСН₂С=, J₁ 13.5, J₂ 7.1 Гц],

3,3,6,6-Тетраметил-9-пентил-3,4,6,7,9,10-

3.96 т [1Н, CH(CH₂)₄CH₃, J 5.8 Гц], 4.08-4.21 м

гексагидроакридин-1,8(2H,5H)-дион (19). К рас-

(4Н, OCH₂CH₃), 5.64 уш.c (1Н, NH). Спектр ЯМР

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ НОВЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ

259

¹³С, δ, м.д.: 13.9, 14.3, 22.2, 22.4, 22.6 (2С), 24.6,

J 5.4 Гц), 3.34 c (3H, OCH₃), 3.48-3.57 м (2Н, 2

28.4 (2С), 32.0 (2С), 33.0, 36.5, 41.4 (2С), 59.4 (2С),

СН₃СН₂О), 3.60-3.69 м (2Н, 2СН3СН2О), 4.68

103.5 (2С), 147.9 (2С), 167.9 (2С). Масс-спектр,

с (2Н, OCH₂OCH₃), 4.78 т (1Н, OCHO, J 5.4 Гц).

m/z (I_отн, %): 363 (8.13), 362 (5.37), 337 (23.40),

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.7 (2С), 15.5 (2C), 40.7,

336 (100.00), 308 (6.57), 306 (5.59), 293 (9.51), 280

56.0, 59.3, 62.0 (2C), 96.0, 101.6.

(7.37), 221 (13.21), 43 (4.26). Найдено, %: С 70.91;

К раствору 1.92 г (8.8 ммоль) полученного

Н 10.02. C₂₄H₄₁NO₄. Вычислено, %: С 70.72; Н

ранее диэтилацеталя в 48 мл ацетона добавляли

10.14.

0.48 г (1.9 ммоль) ППТС, 19 мл воды и кипяти-

ли в течение 3 ч до полного завершения реак-

Этил

2,7,7-триметил-5-оксо-4-пентил-1,4,5,-

ции (контроль по ТСХ). После удаления ацетона

6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилат

(21).

при пониженном давлении, остаток разбавляли

Выход 0.40 г (85%). ИК спектр, ν, см^-1: 3277 сл

70 мл CHCl₃, промывали насыщенным водным

(N-Н), 3240 сл (N-Н), 1696 с (С=О), 1600 ср

раствором NaHCO₃ (35 мл) и сушили Na₂SO_4.

(N-Н), 1480 с (С-О), 1384 с (С-О), 1273 с (С-О),

После удаления растворителя при пониженном

1215 с (С-О), 1146 с (С-О), 1100 с (С-О). Спектр

давлении продукт выделяли колоночной хрома-

ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.74 т [3Н, (CH₂)₄CH₃, J 7.1 Гц],

тографией (элюент - смесь петролейного эфира

1.00 с (3Н, ССН₃), 1.08 с (3Н, ССН₃), 1.20 т (3Н,

и EtOAc, 40:1). Выход 1.08 г (85%). ИК спектр,

OCH₂CH₃, J 7.1 Гц), 1.05-1.33 м [8Н, (СН₂)₄СН₃],

ν, см^-1: 1709 с (С=О), 1151 с (С-О), 1084 с (С-О),

2.16-2.31 м (4Н, СН₂C=O, СН₂C=), 2.24 уш.с (3Н,

1031 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.58-0.67 м

СН₃С=), 3.93 т [1Н, CH(CH₂)₄CH₃, J 5.1 Гц], 4.01-

(2Н, CH_{2циклопроп}), 0.93-1.02 м (2Н, CH_{2циклопроп}),

4.15 м (2Н, OCH₂CH₃), 7.68 уш.c (1Н, NH). Спектр

2.61 с (2Н, ССН₂С), 3.29 c (3H, OCH₃), 4.66 с (2Н,

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.8, 14.2, 18.0, 22.4, 24.5, 26.7,

OCH₂OCH₃) 9.85-9.91 м (1Н, СНО). Спектр ЯМР

29.5, 29.8, 31.9, 32.2, 36.2, 40.4, 50.8, 59.3, 104.7,

¹³С, δ, м.д.: 11.7, 12.2, 50.3, 55.6, 57.9, 96.0, 201.7.

110.3, 144.9, 151.4, 168.0, 196.2. Масс-спектр, m/z

1-(2-Оксоэтил)циклопропилацетат (13). К ох-

(I_отн, %): 263 (18.08), 262 (100.00), 234 (27.84), 178

лажденному до 0°С раствору 17.10 г (98.3 ммоль)

(5.14). Найдено, %: С 72.14; Н 9.26. C₂₀H₃₁NO₃.

циклопропанола 22 в 100 мл CH₂Cl₂ добавляли

Вычислено, %: С 72.04; Н 9.37.

15.5 мл (196.6 ммоль) Py, 0.23 г (1.7 ммоль) DMAP,

1-(2-Оксоэтил)циклопропилметоксиметил

а затем 10.5 мл (147.5 ммоль) AcCl в 20 мл CH₂Cl₂

(12). К раствору 3.00 г (17.2 ммоль) соединения

и перемешивали 8 ч до полного завершения реак-

22 [44] в 22 мл CH₂Cl₂ при перемешивании добав-

ции. После обработки водой (100 мл) органиче-

ляли 5.56 г (43 ммоль) i-Pr₂NЕt затем по каплям

ский слой отделяли, продукт реакции из водного

раствор 2.1 М (34.8 ммоль) MOMCl в 16.6 мл то-

слоя экстрагировали CH₂Cl₂ (3×50 мл), объеди-

луола и каталитическое количество Bu₄NI. После

ненные органические вытяжки промывали насы-

перемешивания в течение 24 ч до полного завер-

щенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и су-

шения реакции (контроль по ТСХ) реакционную

шили МgSO_4. После удаления растворителя оста-

массу обрабатывали насыщенным водным раство-

ток перегоняли при пониженном давлении. Выход

ром NaHCO₃ (40 мл). Органический слой отде-

18.05 г (85%), т.кип. 80-85°С при 5-7 мм рт.ст. ИК

ляли, продукт реакции из водного слоя экстраги-

спектр, ν, см^-1: 1751 с (С=О), 1228 с (С-О), 1202

ровали CH₂Cl₂ (3×25 мл), объединенные органи-

с (С-О), 1128 с (С-О), 1063 с (С-О). Спектр ЯМР

ческие вытяжки сушили Na₂SO₄. После удаления

¹H, δ, м.д.: 0.71-0.77 м (2Н, CH_{2циклопроп}), 0.78-

растворителя при пониженном давлении, продукт

0.84 м (2Н, CH_{2циклопроп}), 1.18 т (6Н, 2СН₃СН₂О, J

выделяли колоночной хроматографией (элюент -

7.1 Гц), 1.96 с (3Н, ОСОСН₃), 2.05 д (2Н, СНСН₂С,

смесь петролейного эфира и EtOAc, 40:1). Выход

J 5.3 Гц), 3.45-3.52 м (2Н, СН₃СН₂О), 3.57-3.65

промежуточного соединения 3.23 г (86%). ИК

м (2Н, СН₃СН₂О), 4.68 т (1Н, OCHO, J 5.3 Гц).

спектр, ν, см^-1: 1122 с (С-О), 1075 с (С-О), 1032

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.6 (2С), 15.3 (2C), 21.3,

38.7, 56.7, 61.3 (2C), 101.2, 170.8.

с (С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.50-0.55 м (2Н,

CH_{2циклопроп}), 0.79-0.84 м (2Н, CH_{2циклопроп}), 1.19

К раствору 16.00 г (74.1 ммоль) промежуточно-

т (6Н, 2 СН₃СН₂О, J 7.1 Гц), 1.89 д (2Н, СНСН₂С,

го ацетата циклопропанола в 140 мл ацетона до-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

260

МИНЕЕВА и др.

бавляли 3.20 г (12.7 ммоль) ППТС, 3 мл воды и

(2H, CH_{2циклопроп}), 0.64-0.82 м (2H, CH_{2циклопроп}),

кипятили в течение 8 ч до полного завершения ре-

1.06 с (6Н, 2 СН₃), 1.09 с (6Н, 2 СН₃), 1.65 д (2Н,

акции (контроль по ТСХ). После удаления ацето-

СНСН₂С, J 5.4 Гц), 2.17-2.39 м (8Н, 2 СН₂C=O и

на при пониженном давлении, остаток разбавляли

2 СН₂C=), 3.28 с (3Н, ОCH₃), 4.28 т (1Н, СHCH₂С,

200 мл CH₂Cl₂, промывали насыщенным водным

J 5.4 Гц), 4.61 с (2Н, ОСН₂ОСН₃), 7.17 уш.c (1Н,

раствором NaHCO₃ (100 мл) и сушили МgSO₄.

NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.9, 25.4 (2С), 28.6

После удаления растворителя остаток перего-

(2С), 28.8 (2С), 32.9, 39.4, 41.4 (2С), 51.3 (2С),

няли при пониженном давлении. Выход 8.94 г

55.8, 58.9, 94.9, 113.0 (2С), 149.9 (2С), 196.2 (2С).

(85%), т.кип. 50-55°С при 5-7 мм рт.ст. ИК

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 342 (8.67), 308 (6.31),

спектр, ν, см^-1: 1753 с (С=О), 1733 с (С=О), 1217

286 (8.09), 273 (19.56), 272 (100.00), 271 (25.82),

с (С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.81-0.85 м (2Н,

256 (14.01), 243 (13.11), 216 (15.74), 215 (77.21),

CH_{2циклопроп}), 0.97-1.01 м (2Н, CH_{2циклопроп}), 1.96

207 (5.47), 188 (5.49), 172 (5.48), 159 (6.61), 144

с (3Н, ОСОСН₃), 2.73 с (2Н, ССН₂С), 9.81-9.83

(6.46), 131 (9.25), 130 (4.72), 103 (6.18), 91 (4.68),

м (1Н, СНО). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.4 (2С),

77 (5.26), 55 (5.80), 45 (19.12), 43 (7.74). Найдено,

21.1, 48.6, 54.9, 171.1, 200.2.

%: С 74.14; Н 8.32. C₂₃H₃₃NO₄. Вычислено, %: С

71.29; Н 8.58.

Диэтил

4-{[1-(метоксиметокси)циклопро-

пил]метил}-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-

Диэтил 4-[(1-ацетоксициклопропил)метил]-

3,5-дикарбоксилат

(22). Получен по методи-

2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбок-

ке синтеза эфира 16. Выход 0.61 г (83%) в слу-

силат (24). Получен по методике синтеза эфира 16.

чае катализа CeCl₃·7H₂O или 0.68 г (92%) в слу-

Выход 0.41 г (56%) в случае катализа CeCl₃·7H₂O

или 0.55 г (75%) в случае катализа EuCl₃·6H₂O. ИК

чае катализа EuCl₃·6H₂O. ИК спектр, ν, см^-1:

1718 с (С=О), 1220 с (С-О), 1102 с (С-О), 1035 с

спектр, ν, см^-1: 3357 сл (N-Н), 1721 с (С=О), 1684

с (С=О), 1228 с (С-О), 1100 с (С-О). Спектр ЯМР

(С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.33-0.37 м (2Н,

¹H, δ, м.д.: 0.58-0.63 м (2Н, CH_{2циклопроп}), 0.68-

CH_{2циклопроп}), 0.70-0.74 м (2Н, CH_{2циклопроп}), 1.29

0.73 м (2Н, CH_{2циклопроп}), 1.28 т (6Н, 2 CH₃CH₂O, J

т (6Н, CH₃CH₂O, J 7.1 Гц), 1.48 д (2Н, СНСН₂С,

7.1 Гц), 1.66 д (2Н, СНСН₂С, J 6.5 Гц), 1.92 c (3Н,

J 6.6 Гц), 2.26 с (6H, CH₃C=), 3.31 с (3H, ОCH₃),

ОСОСН₃), 2.25 c (6Н, 2 CH₃C=), 4.11-4.21 м (5Н,

4.12-4.20 м (4Н, OCH₂CH₃), 4.27 т (1Н, СHCH₂С,

СHCH₂С и 2OCH₂CH₃), 5.95 уш.c (1Н, NH). Спектр

J 6.6 Гц) 4.65 с (2Н, ОСН₂ОСН₃), 5.72 уш.c (1Н,

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.3 (2С), 14.5 (2С), 19.4 (2С),

NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.2 (2С), 14.5 (2С),

21.6, 31.5, 40.0, 58.4, 59.8 (2С), 103.0 (2С), 145.3

19.3 (2С), 31.6, 40.8, 55.9, 58.4, 59.7 (2С), 94.7,

(2С), 167.9 (2С), 171.4. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

103.5 (2С), 144.7 (2С), 168.1 (2С). Масс-спектр,

253 (14.77), 252 (100.00), 251 (10.11), 224 (14.58),

m/z (I_отн, %): 253 (14.68), 252 (100.00), 251 (19.14),

206 (23.96), 205 (6.66), 196 (24.10), 195 (4.27), 179

224 (13.31), 207 (6.87), 206 (45.43), 205 (12.58), 196

(8.34), 178 (13.63), 151 (7.99), 106 (6.36), 150 (9.98),

(23.69), 195 (8.07), 179 (12.15), 178 (23.74), 177

77 (4.89), 43 (14.26). Найдено, %: С 64.76; Н 7.34.

(7.80), 151 (12.42), 150 (14.18), 106 (9.40), 79 (6.07),

C₁₉H₂₇NO₆. Вычислено, %: С 62.45; Н 7.45.

77 (8.33), 63 (5.85), 45 (24.77), 43 (6.76). Найдено,

%: С 63.97; Н 7.80. C₁₉H₂₉NO₆. Вычислено, %: С

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

62.11; Н 7.96.

Впервые было найдено, что ЕuCl₃·6H₂O ката-

9-{[1-(Метоксиметокси)циклопропил]ме-

лизирует мультикомпонентную реакцию Ганча

тил}-3,3,6,6-тетраметил-3,4,6,7,9,10-гексаги-

с высокими выходами в случае применения али-

дроакридин-1,8(2H,5H)-дион (23). Получен по

фатических альдегидов, в том числе содержа-

методике синтеза эфира 19. Выход 0.27 г (35%)

щих β-гидроксициклопропанольный фрагмент.

в случае катализа CeCl₃·7H₂O или 0.38 г (49%) в

Установлено, что соли переходных металлов де-

случае катализа EuCl₃·6H₂O. ИК спектр, ν, см^-1:

монстрируют средние и высокие выходы реакции

3276 сл (N-Н), 3197 сл (N-Н), 1696 с (С=О), 1601

Ганча в случае применения алифатических аль-

ср (N-Н), 1480 с (С-О), 1378 с (С-О), 1227 с (С-О),

дегидов. В ходе проведенной исследовательской

1141 (С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.26-0.44 м

работы получены новые уникальные 1,4-дигидро-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ НОВЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ

261

пиридины. Впервые проведенный докинг синте-

Suresh T., Swamy S.K., Reddy V.M. Ind. J. Chem.

зированных дигидропиридинов в отношении про-

2007, 46, 115-121.

теин киназ и цитохромов P450 человека показал,

Bahekar S., Shinde D. Acta pharm. 2002, 52, 281-287.

что соединения 19 и 23 обладают потенциалом для

10.

Ogawa A.K., Willoughby C.A., Bergeron R., Ells-

дальнейшего экспериментального тестирования,

worth K.P., Geissler W.M., Myers R.W., Chapman K.T.

так как в большинстве случаев они показали in

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3405-3408. doi

silico аффинность к этим белками-мишеням, сопо-

10.1016/S0960-894X(03)00798-4

ставимую или большую, чем известное соедине-

11.

Triggle D.J. Biochem Pharmacol. 2007, 74, 1-9. doi

ние-лидер [50].

10.1016/j.bcp.2007.01.016

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

12.

Budriesi R., Ioan P., Locatelli A. J. Med. Chem. 2008,

51, 1592-1600. doi 10.1021/jm070681+

Расчетно-теоретическая часть работы выполне-

13.

Tusell J.M., Barron S., Seratosa J. Brain Res. 1993,

на при поддержке задания ГПНИ № г.р. 20210560.

622, 99-104. doi 10.1016/0006-8993(93)90807-Y

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

14.

Gullapalli S., Ramarao P. Neuropharmacology. 2002,

Минеева Ирина Владимировна, ORCID: http://

42, 467-475. doi 10.1016/S0028-3908(01)00200-3

orcid.org/0000-0002-6422-1967

15.

Sunkel C.E, De casa Juana M.F., Santos. L. J. Med.

Chem. 1990, 33, 3205-3210. doi 10.1021/jm00174a017

Фалетров Ярослав Вячеславович, ORCID:

16.

Singh K., Arora D., Singh S. Mini-Rev. Med. Chem.

http://orcid.org/0000-0001-8168-5897

2009, 9, 95-106. doi 10.2174/138955709787001686

Старовойтова

Виктория Александровна,

17.

Swarnalatha G., Prasanthi G., Sirisha N., Madhusudha-

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7276-3782

na Chetty C. Int. J. Chem. Tech. Res. 2011, 3, 75-89.

Шкуматов Владимир Макарович, ORCID: http://

18.

Drapak I., Perekhoda L., Tsapko T., Berezniakova N.,

orcid.org/0000-0003-1652-5701

Tsapkoc Y. J. Heterocycl. Chem. 2017, 54, 2117-2128.

doi 10.1002/jhet.2837

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

19.

Simon C., Constantieux T., Rodriguez J. Eur. J.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

Org. Chem. 2004, 2004, 4957-4980. doi 10.1002/

тересов.

ejoc.200400511

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

20.

Hernández-Borja F., Contreras L., López J., Alcaraz Y.,

Cruz D., Estrada-Soto S., Delgado F., Vázquez M.A.

1. Shan R., Velazquez C., Knaus E.E. J. Med. Chem.

Synthesis. 2018, 53, 1020-1026. doi 10.1055/s-0036-

2004, 47, 254-261. doi 10.1021/jm030333h

1591730

2. Kharkar P.S., Desai B., Gaveria H., Varu B., Loriya R.,

Naliapara Y., Kulkarni V.M. J. Med. Chem. 2002, 45,

21.

Zarghi A., Sadeghi H., Fassihi A., Faizi M., Shafiee A.

4858-4867. doi 10.1021/jm020217z

Farmaco. 2003, 58, 1077-1081. doi 10.1016/S0014-

827X(03)00159-9

3. Lentz F., Reiling N., Martins A., Molnár J., Hil-

geroth A. Molecules. 2018, 23, 825. doi 10.3390/

22.

Tasaka S., Ohmori H., Gomi N., Iino, Mayumi M.T.,

molecules23040825

Kiue A., Naito S., Kuwano M. Bioorg. Med. Chem.

Lett.

2001,

11,

275-277. doi

10.1016/S0960-

4. Tsuruo T., Iida H., Nojiri M., Tsukagoshi S., Sakurai Y.

894X(00)00651-X

Cancer Res. 1983, 43, 2905-2910.

23.

Dondoni A., Massi A., Minghini E., Bertolasi V.

5. Poindexter G.S., Bruce M.A., Breitenbucher J.G.,

Helv. Chim. Acta. 2002, 85, 3331-3348. doi 10.1002/

Higgins M.A., Sit S.Y., Romine J.L., Russell J.

Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 507-521. doi 10.1016/

1522-2675(200210)85:10<3331::AID-HLCA3331>

j.bmc.2003.10.016

3.0.CO;2-X

6. Sircar I., Gregor E.K., Anderson K.R., Stephen J.H.,

24.

Dondoni A., Massi A., Minghini E., Sabbatini S.,

Taylor M.D. J. Med. Chem. 1991, 34, 2248-2260. doi

Bertolasi V. J. Org. Chem. 2003, 68, 6172-6183. doi

10.1021/jm00111a047

10.1021/jo0342830

7. Isaac O.D., Zhou X., Schmidt J., Krishna C.A., Kisho-

25.

Wang L.-M., Sheng J., Zhang L., Han J.-W., Fan Z.-Y.,

re V. Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 563-568. doi

Tiana H., Qianb C.-T. Tetrahedron. 2005, 61, 1539-

10.1016/S0968-0896(98)00017-0

1543. doi 10.1016/j.tet.2004.11.079

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

262

МИНЕЕВА и др.

26.

Sunkel C.E., de Casa-Juana M.F., Santos L., Gó-

44.

Минеева И.В., Кулинкович О.Г. ЖOрХ. 2008, 44,

mez M.M., Villarroya M., González-Morales M.A.,

1277-1282. [Mineeva I.V., Kulinkovich O.G. Russ.

Priego J.G., Ortega M.P. J. Med. Chem. 1990, 33,

J. Org. Chem. 2008, 44, 1261-1266.] doi 10.1134/

3205-3210. doi 10.1021/jm00174a017

S1070428008090029

27.

Michiel van Rhee A., Jiang J., Melman N., Olah M.E.,

45.

Lomize A.L., Pogozheva I.D., Mosberg H.I. J. Chem.

Stiles G.L., Jacobson K.A. J. Med. Chem. 1996, 39,

Inf. Model. 2011, 51, 930-946. doi 10.1021/ci200020k

2980-2989. doi 10.1021/jm9600205

46.

Pinz L., Rastelli G. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4331. doi

28.

Amgoth S.N., Porika M., Abbagani S., Garlapati A.,

10.3390/ijms20184331

Vanga M.R. Med. Chem. Res. 2012, 22, 147-155. doi

47.

Dalal J., Mohan J.C., Iyengar S.S., Hiremath J.,

10.1007/s00044-012-9994-0

Sathyamurthy I., Bansal S., Dasbiswas A. Int. J.

29.

Niaz H., Kashtoh H., Khan J.A.J., Khan A., Wahab A.,

Hypertension. 2018, 2018, 1-18. ID 8681792. doi

Alam M.T., Khan K.M., Perveen S., Choudhary M.I.

10.1155/2018/8681792

Eur. J. Med. Chem. 2015, 95, 199-209. doi 10.1016/

j.ejmech.2015.03.018

48.

Viradiya D., Mirza S., Shaikh F., Kakadiya R., Ra-

thod A., Jain N., Rawal R., Shah A. Anti-Cancer Agents

30.

Prasanthi G., Prasad K.V.S.R.G., Bharathi K. Eur.

Med. Chem. 2017, 17, 1003-1013. doi 10.2174/187152

J. Med. Chem.

2014,

73,

97-104 doi

10.1016/

0616666161206143251

j.ejmech.2013.12.001

31.

Tanabe H., Tasaka S., Ohmori H., Gomi N., Sasaki Y.,

49.

Mollazadeh S., Shamsara J., Iman M., Hadizadeh F.

Machida T., Iino M., Kiue A., Naito S., Kuwano M.

Recent Pat. Anti-Cancer Drug Discov. 2017, 12, 174-

Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 2219-2227. doi 10.1016/

185. doi 10.2174/1574892812666170126162521

S0968-0896(98)00170-9

50.

Sidhom P.A, El-Bastawissy E., Salama A.A., El-

32.

Choi S.-J., Cho J.-H., Im I., Lee S.-D., Jang J.-Y.,

Moselhy T.F. Bioorg. Chem. 2021, 114, 105054. doi

Oh Y.-M., Jung Y.-K., Jeon E.-S., Kim Y.-C. Eur.

10.1016/j.bioorg.2021.10505410

J. Med. Chem. 2010, 45, 2578-2590. doi 10.1016/

51.

De Donato M., Righino B., Filippetti F., Battaglia A.,

j.ejmech.2010.02.046

Petrillo M., Pirolli D., Gallo D. Sci. Rep. 2018, 8, 1-13.

33.

Salaun J., Bairtr M. Curr. Med. Chem. 1995, 2, 511-

doi 10.1038/s41598-018-34471-y

542.

52.

Mohamed M.F., Ibrahim N.S., Elwahy A.H.M.,

34.

Salaun J. Topic Curr. Chem. 2000, 207, 2-57.

Abdelhamid I.A. Curr. Med. Chem. Anti-Cancer

35.

Ganesh V., Chandrasekaran S. Synthesis. 2016, 48,

Agents. 2018, 18, 2156-2168. doi 10.2174/18715206

4347-4380. doi 10.1055/s-0035-1562530

18666181019095007

36.

Lamberth C. Tetrahedron. 2019, 75, 4365-4383 doi

53.

Sohl C.D, Cheng Q., Guengerich F.P. Nat. Protocols.

10.1016/j.tet.2019.06.043

2009, 4, 1252-1257. doi 10.1038/nprot.2009.122

37.

Tamaddon F., Razmi Z., Jafari A.A. Tetrahedron Lett.

54.

Ikemura N., Yamaori S., Kobayashi C., Kamijo S.,

2010, 51, 1187-1189. doi 10.1016/j.tetlet.2009.12.098

Murayama N., Yamazaki H., Ohmori S. Chem.-Biol.

38.

Salehi H., Guo Q.-X. Synth. Comm. 2004, 34, 4349-

Interac. 2019, 306, 1-9. doi 10.1016/j.cbi.2019.04.005

4357. doi 10.1081/SCC-200039409

55.

Фалетров Я.В., Гилеп К.А., Фальчевская А.С., Хо-

39.

Akbari J.D., Tala S.D., Dhaduk M.F., Joshi H.S. Arkivoc.

рецкий М.С., Панада Я.В., Андриевская Е.В., Ру-

2008, xii, 126-135. doi 10.3998/ark.5550190.0009.c15

дая Е.В., Фролова Н.С., Бжостек А., Плоцинска Р.,

40.

Yadav D.K., Patel R., Srivastava V.P., Watal G.,

Шкуматов В.М. Биомед. хим. 2020, 66, 378-385. doi

Yadav L.D.S. Chin. J. Chem. 2011, 29, 118-122. doi

10.18097/PBMC20206605378

10.1002/cjoc.201190036

56.

Trott O., Olson A.J. J. Comput. Chem. 2010, 31, 455-

41.

Paraskar A.S., Dewkar G.K., Sudalai A. Tetrahedron

461. doi 10.1002/jcc.21334

Lett.

2003,

44,

3305-3308, doi

10.1016/S0040-

57.

Новикова Л.А., Фалетров Я.В., Ковалева И.Е., Ма-

4039(03)00619-1

уерсбергер Ш., Лузиков В.Н., Шкуматов В.М. Усп.

42.

De S.K., Gibbs R.A., Donelson J.L. J. Mol. Catal.

биол. хим. 2009, 49, 159-208.

A Chem.

2006,

256,

309-312. doi

10.1016/

j.molcata.2006.03.079

58.

Petrov A.M., Pikuleva I.A. Neurotherapeutics. 2019,

16, 635-648. doi 10.1007/s13311-019-00731-6

43.

Sabitha G., Arundhathi K. Sudhakar K., Sastry B.S.,

Yadav J.S. Synth. Comm. 2009, 39, 433-442. doi

59.

Zhuo X., Wang Y.Z., Yeung K.S., Zhu J., Huang X.S.,

10.1080/00397910802378399

Parcella K.E., Eastman K.J., Kadow J.F., Mean-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ НОВЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ

263

well N.A., Shu Y.Z., Johnson B.M. Xenobiotica. 2018,

62. van Leeuwen J.S., Vermeulen N.P.E., Vos J.C.

48, 1215-1226. doi 10.1080/00498254.2017.1409915

Curr. Drug Metab.

2012,

13,

1464-1475. doi

10.2174/138920012803762783

60. Katoh M., Nakajima M., Shimada N., Yamazaki H.,

Yokoi T. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2000, 55, 843-852.

63. Sanner M.F. J. Mol. Graphics Mod. 1999, 17, 57-61.

doi 10.1007/s002280050706

64. Waché Y., Aguedo M., Choquet A., Gatfield I.L., Ni-

61. Rodriguez C., Shinyashiki M., Froines J., Yu R.C.,

caud J.-M., Belin J.-M. Appl. Environ. Microbiol.

Fukuto J.M., Cho A.K. Toxicology. 2004, 201, 185-

2001, 67, 5700-5704. doi 10.1128/AEM.67.12.5700-

196. doi 10.1016/j.tox.2004.04.016

5704.2001

Synthesis of New 1,4-Dihydropyridines: Optimization

of Synthesis Conditions and in silico Analysis

of the Bioactivity of the Obtained Compounds

I. V. Mineyevaa, *, Y. V. Faletrova, b, V. A. Starovoytovaa, b, and V. M Shkumatova, b

^a Belarusian State University, prosp. Nezavisimosti, 4, Minsk, 220030 Belarus

^b Research Institute for Physical-Chemical Problems, Belarusian State University,

ul. Leningradskaya, 14, Minsk, 220030 Belarus

*e-mail: i.mineyeva@yandex.ru

Received July 30, 2021; revised August 10, 2021; accepted August 14, 2021

For the first time, an efficient method was developed for the preparation of 1,4-dihydropyridines containing the

remainder of aliphatic and β-hydroxycyclopropane aldehydes using europium chloride hexahydrate as a catalyst

for the multicomponent Hantsch reaction. The biological properties of the obtained compounds were assessed by

modeling the permeability through the phospholipid bilayer and molecular docking for human protein kinases

and cytochromes P450. Experiments on the effect of 1,4-dihydropyridines on the growth of the yeast Yarrowia

lipolytica and Saccharomyces cerevisiae showed the absence of acute toxicity in the tested compounds.

Keywords: multicomponent reactions, 1,4-dihydropyridines, Hantsch ethers, aliphatic and β-hydroxycyclopro-

pane aldehydes, europium chloride, cerium chloride, docking, in silico analysis

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022