ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 3, с. 293-302

УДК 547.793.3

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

5-(АРИЛОКСИМЕТИЛ)-3-АРИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

С. И. Преснухина^a, М. В. Тарасенко^a, А. С. Лебедев^с, C. А. Ивановский^a, A. Д. Котов^b

^a Центр трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова,

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»,

Россия, 150000 Ярославль, ул. Республиканская, 108

^b ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»,

Россия, 150000 Ярославль, ул. Республиканская, 108

^с ФГБОУ ВО «Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова»,

Россия, 150003 Ярославль, ул. Советская, 14

*e-mail: a.shetnev@yspu.org

Поступила в редакцию 23.08.2021 г.

После доработки 11.09.2021 г.

Принята к публикации 14.09.2021 г.

Разработан препаративный метод синтеза серии новых, интересных с точки зрения медицинской химии,

5-(арилоксиметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолов с выходами 46-66%, на основе реакции алкилирования

замещенных фенолов 5-(хлорметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолами в системе K₂CO₃/KI/ДМФА. Найден

новый метод синтеза малоизученного класса 3-R-4H-1,2,4-оксадиазин-5(6H)-онов путем взаимодействие

метилового эфира хлоруксусной кислоты с амидоксимами в суперосновной среде t-BuONa/ДМСО.

Скрининг полученных производных на чувствительных штаммах Staphylococcus aureus, Bacillus Subtillis,

Escherichia coli, Pseudomonas fluorescens показал отсутствие антибактериальной активности в концен-

трациях препарата до 250 мкг/мл, что свидетельствует в пользу вероятной малой токсичности данных

объектов для кишечной и слизистой микрофлоры человека.

Ключевые слова: гетероциклы, амидоксимы, 1,2,4-оксадиазолы, синтез, антибактериальная активность

DOI: 10.31857/S0514749222030077

ВВЕДЕНИЕ

[8] представлены данные о синтезе и противоо-

пухолевой активности производных 2-(арилокси-

Производные 1,2,4-оксадиазолов на протяже-

метил)-5-арил-1,3,4-оксадиазолов в отношении

нии многих лет продолжают привлекать внимание

HL60 клеток рака молочной железы, соединения-

исследователей из самых разных областей науки.

ми-лидерами среди которых были

3-метокси-

Они служат основными компонентами многих

4-{[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-

лекарственных средств, проявляют противотубер-

метокси}бензонитрил и

4-{[5-(4-фтор)-1,3,4-

кулезную, противовирусную, противогрибковую,

оксадиазол-2-ил]метокси}-3-метоксибензонитрил,

антибактериальную, антидиабетическую и дру-

проявившие самые высокие значения цитостати-

гие виды активности [1-5]. Большой потенциал

ческой активности.

скрывают в себе производные 1,2,4-оксадиазолов,

обладающие свойствами ингибиторов карбоанги-

В настоящей работе, применив скаффолд-хоп-

дразы различных изоформ человека, что делает

пинг подход [9] путем замены центрального гете-

их перспективными кандидатами для разработки

роциклического ядра, мы задались целью синтези-

новых противоглаукомных агентов [6, 7]. В статье

ровать близкие по строению структуры - 5-(ари-

293

294

ШЕТНЕВ и др.

Схема 1

F(OMe)

[7]

локсиметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолы (схема

1).

зин-5(6H)-он (1). Следует отметить, что ранее по-

В цель исследования входила также их первичная

добные превращения в условиях суперосновного

биологическая характеристика с дальнейшей пер-

катализа не были описаны в литературе [22, 23].

спективой изучения их цитотоксических и проти-

В этой связи для наработки серии соединений

воглаукомных свойств.

интермедиатов

3 был модифицирован извест-

В литературе известно большое число методов

ный литературный протокол [24], включающий

синтеза 1,2,4-оксадиазолов, основанных на кон-

три стадии: синтез амидоксимов 2a-e, получение

денсации амидоксимов с карбоновыми кислотами

5-(хлорметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолов 3a-e по

и их производными [10-14]. Более того ранее нами

реакции 2 с хлорангидридом хлоруксусной кисло-

был предложен подход к синтезу целевых 5-(арил-

ты и синтез 5-(арилоксиметил)-3-арил-1,2,4-окса-

оксиметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолов

[15-17],

диазолов 4a-n по реакции O-алкилирования фено-

основанный на концепции суперосновной акти-

лов (схемы 2 и 3).

вации [18]. Зачастую продуктами данных взаимо-

Синтез амидоксимов 2 проводили по известной

действий являлись производные 1,2,4-оксадиазола

методике, предложенной Тиманом и Крюгером, -

самого разнообразного строения, обладающие ря-

взаимодействием нитрилов с гидроксиламином в

дом ценных биологических свойств [19-21].

спиртовом растворе [25].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Реакция протекала в течение 4-18 ч при темпе-

На первом этапе работы с целью разработки

ратуре 75°С. В результате было получено 5 соеди-

удобного препаративного метода синтеза 5-(арил-

нений с выходами 75-95%. Полученные амидок-

оксиметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолов 4a-n, обе-

симы служили основой для получения 5-(хлорме-

спечивающего широкое химическое разнообразие,

тил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолов 3a-e. В работе [24]

была предпринята попытка синтеза ключевых ин-

описан метод синтеза 1,2,4-оксадиазолов с хлор-

термедиатов - 5-(хлорметил)-3-арил-1,2,4-оксади-

метильной группой в 5 положении в следующих

азолов

3a-e с использованием суперосновной

условиях: растворитель - бензол, триэтиламин,

системой t-BuONa/ДМСО. Однако, на примере

кипячение в течение 5 ч. Проведение реакции в

взаимодействия 4-толиламидоксима с этиловым

данных условиях привело к низким выходам ин-

эфиром хлоруксусной кислоты было показано,

термедиатов 3, связанных с осмолением целевого

что в данных условиях вместо ожидаемых соеди-

продукта. В то же время кипячение амидоксимов с

нений 3 образуются производные 1,2,4-оксадиа-

хлорацетилхлоридом в толуоле в отсутствие осно-

зинов, в частности 3-(4-толил)-4H-1,2,4-оксадиа-

вания позволило получить набор из пяти хлорме-

Схема 2

N OH

R¹

t-BuONa

NH₂

PhCH₃

DMSO

R²

1, 12%

2a-e

3a-e

R¹ = R² = H (a), R¹ = F, R² = H (b), R¹ = OCH₃, R² = H (c), R¹ = CF₃, R² = H (d), R¹ = H, R² = CF₃ (e).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

295

Схема 3

R³

R¹

KI, K₂CO₃, rt

R²

R³

3a-e

4a-n

4, R¹ = R² = R³ = H (a), 60%; R¹ = R² = H, R³ = OMe (b), 63%; R¹ = R² = H, R³ = Me (c), 60%;

R¹ = F, R² = R³ =H (d), 66%; R¹ = F, R² = H, R³ = NO₂ (e), 58%; R¹ = CF₃, R² = H, R³ = Me (i), 46%;

R1 = F, R² = H, R³ = Me (g), 48%; R¹ = CF₃, R² = R³ = H (h), 47%; R¹ = CF₃, R² = H, R³ = Me (f), 46%;

R¹ = CF₃, R² = H, R³ = Me (j), 49%; R¹ = H, R² = CF₃, R³ = OCH₃(k), 47%; R¹ = H, R² = CF₃, R³ = Me (l), 53%;

R¹ = OMe, R² = H, R³ = OMe (m), 59%; R¹ = OMe, R2 = H, R3 = NO2 (n), 51%.

тилпроизводных 3 с выходом 65-80% без необхо-

показало наличие слабого бактериостатическо-

димости очистки целевых продуктов.

го эффекта только у соединений 4b и 4e в высо-

ких концентрациях в отношении штамма Bacillus

Целевые производные 4a-n получали алкили-

Subtillis (МИК > 250 мкг/мл). Отсутствие антибак-

рованием замещенных фенолов

5-(хлорметил)-

териальной активности свидетельствует о малой

3-фенил-1,2,4-оксадиазолами в системе K₂CO₃/KI/

токсичности данных соединений для кишечной

ДМФА [8].

и слизистой микрофлоры, увеличивает шансы на

Реакцию проводили при комнатной темпера-

использование данных производных в качестве

туре в течение 24-40 ч, с последующей очисткой

прототипов для разработки лекарств для лечения

целевых соединений кристаллизацией из изопро-

нейродегенеративных заболеваний, глаукомы и в

пилового спирта. В результате была синтезирова-

других областях фармакологии.

на серия целевых соединений с выходами 46-66%.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Исследование потенциальной биологической

активности полученных

5-(арилоксиметил)-3-

Органические, неорганические реагенты и рас-

арил-1,2,4-оксадиазолов 4а-n с помощью компью-

творители, если это не оговорено отдельно, были

терной программы PASS [26] позволило заклю-

получены из коммерческих источников (Aldrich,

чить, что полученные вещества обладают широ-

«Вектон», «Экрос») и использовались без допол-

ким спектром фармакологической активности (см.

нительной очистки. Контроль над протеканием

таблицу), среди которого следует отметить анкси-

реакции проводили методом тонкослойной хрома-

олитическую активность, а также возможность ис-

тографии (ТСХ) на силикагеле на алюминиевых

пользования для лечения фобических расстройств.

пластинках SilufolUV с использованием элюен-

та следующего состава - толуол: ацетон: петро-

В связи с тем, что в недавних публикациях со-

лейный эфир в объемном соотношении 3:5:5. ИК

единения, содержащие оксадиазольный цикл по-

спектры записывали на приборе марки Perkin

казали высокую антибактериальную активность

[19,

21], была поставлена задача исследовать

Elmer Spectrum 65 FT-IR Spectrometer на при-

ставке Universal ATR Sampling Accessory методом

антибактериальную активность синтезирован-

НПВО. Элементный анализ проводился на при-

ной серии

5-(арилоксиметил)-3-арил-1,2,4-окса-

диазолов

4a-n на чувствительных штаммах

боре «PerkinElmer 2400». Температуру плавления

Грам-положительных бактерий - Staphylococcus

определяли на аппарате для определения точки

aureus, Bacillus Subtillis, и на двух штаммах

плавления и кипения «Büchi M-560».

Грам-отрицательных бактерий - Escherichia coli,

Спектры ЯМР регистрировали на приборе

Pseudomonas fluorescens с использованием метода

«Varian XL - 400» для растворов в ДМСО-d₆ и

двойных серийных разведений [27].

CDCl₃ при 25°С. В качестве эталона для отсчё-

Тестирование серии из 14 соединений 4a-n

та химических сдвигов были выбраны сигналы

в диапазоне концентраций от 0.5 до 250 мкг/мл,

остаточных протонов растворителя в ЯМР ¹Н (δ_H

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

296

ШЕТНЕВ и др.

Потенциальная биологическая активность 5-(арилоксиметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолов согласно PASS

Соединение

Р_аa

P_ib

Потенциальная биологическая активность

0.80

0.005

Анксиолитический

0.78

0.040

Ингибитор диметилаллилтрансферазы

0.75

0.021

Никотиновый антагонист

0.74

0.034

Ингибитор химозина

0.74

0.034

Ингибитор сахаропепсинов

0.74

0.034

Ингибитор акроцилиндропепсина

0.72

0.001

Стимулятор бутирилхолинэстеразы

0.83

0.026

Ингибитор диметилаллилтрансферазы

0.73

0.007

Анксиолитический

0.72

0.003

Антагонист нейропептида Y2

0.79

0.005

Анксиолитический

0.77

0.027

Ингибитор сахаропепсинов

0.77

0.027

Ингибитор химозина

0.77

0.027

Ингибитор акроцилиндропепсина

0.74

0.006

Анксиолитический

0.70

0.081

Лечение фобических расстройств

0.79

0.039

Лечение фобических расстройств

0.72

0.008

Анксиолитический

0.74

0.033

Ингибитор химозина

0.74

0.033

Ингибитор акроцилиндропепсина

0.74

0.033

Ингибитор сахаропепсинов

0.75

0.055

Лечение фобических расстройств

0.71

0.074

Лечение фобических расстройств

0.76

0.051

Лечение фобических расстройств

0.83

0.025

Ингибитор диметилаллилтрансферазы

0.74

0.006

Анксиолитический

0.73

0.035

Ингибитор акроцилиндропепсина

0.73

0.035

Ингибитор сахаропепсинов

0.73

0.035

Ингибитор химозина

0.72

0.003

Антагонист нейропептида Y2

0.76

0.047

Ингибитор диметилаллилтрансферазы

^a P_a - вероятность наличия активности

^b P_i - вероятность отсутствия активности

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

297

2.50 м.д.) или ЯМР ¹³С (δ_С 39.5 м.д.), в качестве

хлорангидрида хлоруксусной кислоты при 50°С.

маркера использовали сигнал тетраметилсилана,

Реакционную смесь перемешивали в течение

форма сигналов с - синглет, д - дублет, т - три-

24 ч при температуре 100-110°С. Полноту проте-

плет, д.д - дублет дублетов, т.д - триплет дублетов,

кания реакции контролировали методом ТСХ по

м - мультиплет.

исчерпанию амидоксима. По окончании реакции

отгоняли растворитель под вакуумом. Полученное

Для проведения антибактериального скринин-

вещество очищали с помощью флэш-хроматогра-

га в качестве препарата сравнения использовали

фии, используя в качестве элюента хлористый ме-

образец субстанции пефлоксацина мезилат (CAS

тилен.

70458-95-6) производства Jin Jinle Chemical Co.,

Ltd (Китай).

3-Фенил-5-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол (3a)

[24]. Выход 1.53 г (79%), белое вещество, т.пл. 38-

Образцы эталонных штаммов S. aureus (ATCC-

40°С. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

25923) получены из Американской коллекции ти-

8.11 д (2H, J 7.0 Гц), 7.38-7.52 м (3H), 4.77 с (2H).

повых культур (АТСС); штаммы E. coli (C600) и

Найдено, %: С 55.48; Н 3.67; N 14.47. С₉Н₇ClN₂О.

Pseudomonas fluorescens (IC7), Bacillus subtillis

Вычислено, %: С 55.54; Н 3.63; N 14.39.

(ВКМ В3142Д) предоставлены лабораторией мо-

лекулярной биологии Института биохимии и фи-

3-(4-Фторфенил)-5-(хлорметил)-1,2,4-окса-

зиологии микроорганизмов им. Г.К. Скрябина

диазол (3b) [24]. Выход 1.70 г (80%), желтое мас-

РАН. Для культивации микроорганизмов исполь-

ло. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

зовали питательные среды LB Бульон (Леннокс) и

8.02-8.12 м (2H), 7.36-7.44 м (2H), 5.17 с (2H).

LB Агар производства «ДИАЭМ» (Обнинск).

Найдено, %: С 50.78; Н 2.87; N 13.27. С₉Н₆ClFN₂О.

Вычислено, %: С 50.84; Н 2.84; N 13.18.

Методика синтеза 3-(4-толил)-4H-1,2,4-окса-

3-(4-Метоксифенил)-5-(хлорметил)-1,2,4-

диазин-5(6H)-она (1) [28]. В пробирку для комби-

оксадиазол (3c) [24]. Выход 1.45 г (65%), жел-

наторного синтеза загружали 195 мг (1.3 ммоль)

4-толиламидоксима и 2 мл ДМСО, последователь-

тое вещество, т.пл. 38-40°С. Спектр ЯМР 1Н

(400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 8.05 д (2H, J 8.8 Гц),

но добавили 140 мг (1.3 ммоль) метилхлорацетата

7.02 д (2H, J 8.8 Гц), 4.76 с (2H), 3.73 с (3Н). Най-

и 170 мг (1.7 ммоль) t-BuONa, перемешивали реак-

дено, %: С 53.49; Н 4.07; N 12.57. С₁₀Н₉ClN₂О₂.

ционную смесь при комнатной температуре в тече-

Вычислено, %: С 53.47; Н 4.04; N 12.47.

ние 3 ч, контролируя протекание реакции по ТСХ.

После прохождения реакции выделяли реакцион-

3-[4-(Трифторметил)фенил]-5-(хлорметил)-

ную смесь в холодную воду (20 мл), подкисляли

1,2,4-оксадиазол (3d) [24]. Выход 1.83 г (70%),

полученный раствор 10% соляной кислотой до

желтое масло. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃),

pH ~ 1. Полученный осадок отфильтровывали,

δ, м.д.: 8.22 д (2H, J 8.2 Гц), 7.78 д (2H, J 8.2 Гц),

промывали водой и высушивали на воздухе при

4.78 с (2H). Найдено, %: С 45.78; Н 2.37; N 10.75.

50°С.

С₁₀Н₆ClF₃N₂О. Вычислено, %: С 45.73; Н 2.30; N

10.67.

Выход

0.03 г

(12%), светло-желтый поро-

шок, т.пл. 150-152°С. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц,

3-[3-(Трифторметил)фенил]-5-(хлорметил)-

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 11.33 с (1H), 7.63 д (2H, J

1,2,4-оксадиазол (3e). Выход 1.83 г (70%), корич-

8.0 Гц), 7.29 д (2H, J 8.0 Гц), 4.35 с (2H), 2.35 с

невое масло. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆),

(3H). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, ДМСО-d₆), δ,

δ, м.д.: 8.29 д (1Н, J 8.0 Гц), 8.21 с (1Н), 7.97 д (1Н,

м.д.: 166.62, 152.24, 141.76, 129.86, 127.25, 126.88,

J 7.0 Гц), 7.79-7.82 м (1Н), 5.20 с (2Н). Найдено, %:

67.14, 21.61.

С 45.75; Н 2.36; N 10.72. С₁₀Н₆ClF₃N₂О. Вычисле-

но, %: С 45.73; Н 2.30; N 10.67.

Общая методика получения

5-(хлорме-

тил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолов 3a-e. В колбу,

Общая методика получения 5-(арилоксиме-

снабженной обратным холодильником загружали

тил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолов 4a-n. К 1 ммоль

10 ммоль амидоксима растворяли в 15 мл толуола,

соответствующего фенола, растворенного в 5 мл

к полученному раствору прикапывали 15 ммоль

ДМФА, добавляли 3 ммоль K₂CO₃, 0.5 ммоль KI

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

298

ШЕТНЕВ и др.

и 1 ммоль 5-(хлорметил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазо-

(2Н, J 8.0 Гц), 7.38 д (2Н, J 8.8 Гц), 7.32 д (2Н, J

ла. Реакционную смесь перемешивали при ком-

7.8 Гц), 6.99-7.09 м (3Н), 5.58 с (2Н). Спектр ЯМР

натной температуре в течение 4-20 ч. Реакцию

¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 175.16, 167.98,

останавливали при исчерпании исходных веществ

166.17, 163.66, 157.77, 129.99, 129.96, 129.90,

по ТСХ. Реакционную смесь выливали в воду, об-

122.60, 116.44, 116.22, 115.11, 61.33. Найдено, %:

разовавшийся осадок отфильтровывали и пере-

С 66.61; Н 4.18; N 10.43. С₁₅Н₁₁FN₂О₂. Вычислено,

кристаллизовывали из изопропилового спирта.

%: С 66.66; Н 4.10; N 10.37.

3-Фенил-5-(феноксиметил)-1,2,4-оксадиазол

5-[(4-Нитрофенокси)метил]-3-(4-фторфе-

(4a) [17]. Выход 151 мг (60%), кристаллическое

нил)-1,2,4-оксадиазол (4e). Выход 183 мг (58%),

вещество бежевого цвета, т.пл. 81-82°С (i-PrOH).

кристаллическое вещество бежевого цвета, т.пл.

ИК спектр, ν, см^-1: 3058 (CAr-H), 1596,

1572

177-178°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1:

3083

(C=N), 1434, 1230 (C-O-C), 1065. Спектр ЯМР ¹Н

(C_Ar-H), 1606, 1507 (NO2), 1449, 1342 (NO2),

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 8.05 д (2Н, J 8.0 Гц),

1256 (C-O-C), 1065. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц,

7.55-7.63 м (3Н), 7.31 д (2Н, J 8.4 Гц), 7.01-7.15 м

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 8.25 д (2Н, J 8.2 Гц), 8.05 д (2Н, J

(3Н), 5.58 с (2Н). Найдено, %: С 71.48; Н 4.65; N

8.2 Гц), 7.42 д (2Н, J 8.4 Гц), 7.33 д (2Н, J 8.4 Гц),

11.21. С₁₅Н₁₂N₂О₂. Вычислено, %: С 71.42; Н 4.79;

5.79 с (2Н). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ,

N 11.10.

м.д.: 173.77, 168.14, 166.28, 163.77, 162.26, 130.01,

129.92,

126.27,

116.55,

116.33,

115.13,

61.35.

5-[(4-Метоксифенокси)метил]-3-фенил-

Найдено, %: С 57.10; Н 3.28; N 13.39. С₁₅Н₁₀FN₃О₄.

1,2,4-оксадиазол

(4b). Выход

178 мг

(63%),

Вычислено, %: С 57.15; Н 3.20; N 13.33.

кристаллическое

вещество оранжевого

цвета,

т.пл. 89-90°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3076

5-[(4-Метоксифенокси)метил]-3-(4-фторфе-

(C_Ar-H), 1595, 1572 (C=N), 1437, 1222 (C-O-C),

нил)-1,2,4-оксадиазол (4f). Выход 138 мг (46%),

1069. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

кристаллическое вещество бежевого цвета, т.пл.

8.02 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.48-7.51 м (3Н), 7.02 д (2Н, J

99-100°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1:

3076

7.8 Гц), 6.89 д (2Н, J 7.8 Гц), 5.49 с (2Н), 3.63 с (3Н).

(C_Ar-H), 1606, 1577 (C=N), 1436, 1220 (C-O-C),

Найдено, %: С 68.01; Н 5.9; N 9.97. С₁₆Н₁₄N₂О₃.

1069. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ,

Вычислено, %: С 68.07; Н 5.0; N 9.92.

м.д.: 8.06 д (2Н, J 8.2 Гц), 7.40 д (2Н, J 8.2 Гц), 7.02

5-(4-Толилоксиметил)-3-фенил-1,2,4-окса-

д (2Н, J 8.8 Гц), 6.89 д (2Н, J 8.8 Гц), 5.50 с (2Н),

диазол (4c). Выход 160 мг (60%), кристалличе-

3.69 с (3Н). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, ДМСО), δ,

ское вещество бежевого цвета, т.пл. 113-114°С

м.д.: 170.64, 163.19, 161.40, 158.90, 150.49, 147.16,

(i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3062 (C_Ar-H), 1595,

125.23, 118.06, 111.76, 111.47, 110.27, 57.61, 51.14.

1573 (C=N), 1437, 1235 (C-O-C), 1069. Спектр

Найдено, %: С 64.12; Н 4.43; N 9.39. С₁₆Н₁₃FN₂О₃.

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 8.02 д (2Н, J

Вычислено, %: С 64.00; Н 4.36; N 9.33.

8.0 Гц), 7.48-7.52 м (3Н), 7.08 д (2Н, J 7.8 Гц), 6.98

5-(4-Толилоксиметил)-3-(4-фторфенил)-

д (2Н, J 7.8 Гц), 5.50 с (2Н), 2.11 с (3Н). Спектр

1,2,4-оксадиазол (4g). Выход 136 мг (48%), кри-

ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 175.21, 168.76,

сталлическое вещество бежевого цвета, т.пл. 131-

155.75, 131.96, 131.60, 130.36, 129.09, 127.76,

132°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3062 (C_Ar-H),

126.59, 115.06, 61.64, 20.72. Найдено, %: С 72.10;

1606, 1577 (C=N), 1435, 1229 (C-O-C),

1069.

Н 5.38; N 10.59. С₁₆Н₁₄N₂О₂. Вычислено, %: С

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

72.16; Н 5.30; N 10.52.

8.05 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.41 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.12 д

5-(Феноксиметил)-3-(4-фторфенил)-1,2,4-

(2Н, J 7.8 Гц), 6.97 д (2Н, J 7.8 Гц), 5.53 с (2Н),

оксадиазол (4d). Выход 178 мг (66%), кристал-

2.23 с (3Н). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ,

лическое вещество розового цвета, т.пл. 96-97°С

м.д.: 175.34, 167.96, 166.15, 155.71, 132.01, 130.38,

(i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3058 (C_Ar-H), 1599,

129.99, 129.90, 116.43, 116.21, 115.03, 61.58, 30.75.

1576 (C=N), 1433, 1223 (C-O-C), 1065. Спектр

Найдено, %: С 67.68; Н 4.56; N 9.94. С₁₆Н₁₃FN₂О₂.

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 8.06 д

Вычислено, %: С 67.60; Н 4.61; N 9.85.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

299

3-[(4-Трифторметил)фенил]-5-(феноксиме-

д (1Н, J 7.7 Гц), 7.56-7.62 м (1Н), 6.90 д (2Н, J

тил)-1,2,4-оксадиазол (4h). Выход 150 мг (47%),

8.0 Гц), 6.77 д (2Н, J 8.0 Гц), 5.25 с (2Н), 3.75 с (3Н).

кристаллическое вещество бежевого цвета, т.пл.

Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 175.82,

102-103°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1600, 1577

167.78, 155.32, 151.87, 130.86, 129.72, 128.25,

(C=N), 1445, 1322 (CF₃), 1231 (C-O-C), 1158, 1118,

128.21, 128.18, 128.14, 127.49, 124.79, 124.75,

1064. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

122.53, 116.54, 115.06, 62.38, 55.89. Найдено, %: С

8.18 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.50 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.28-

58.22; Н 3.79; N 8.08. С₁₇Н₁₃F₃N₂О₃. Вычислено,

7.32 м (2Н), 6.95-7.07 м (3Н), 5.30 с (2Н). Спектр

%: С 58.29; Н 3.74; N 8.00.

ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 175.59, 167.82,

5-(4-Толилоксиметил)-3-(3-трифторметил-

157.72, 133.53, 133.21, 129.99, 128.13, 126.18,

фенил)-1,2,4-оксадиазол

(4l). Выход

177 мг

126.14, 126.10, 126.06, 125.27, 122.68, 115.11, 61.31.

(53%), кристаллическое вещество белого цве-

Найдено, %: С 60.09; Н 3.41; N 8.83. С₁₆Н₁₁F₃N₂О₂.

та, т.пл. 133-135°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1:

Вычислено, %: С 60.00; Н 3.46; N 8.75.

3063 (C_Ar-H), 1609, 1579 (C=N), 1438, 1324 (CF₃),

5-[(4-Нитрофенокси)метил]-3-(4-трифторме-

1237 (C-O-C), 1174, 1134, 1065. Спектр ЯМР ¹Н

тилфенил)-1,2,4-оксадиазол (4i). Выход 168 мг

(400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 8.33 с (1Н), 8.23 д (1Н, J

(46%), кристаллическое вещество желтого цвета,

8.4 Гц), 7.72 д (1Н, J 8.0 Гц), 7.58-7.62 м (1Н), 7.06

т.пл. 172-174°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3087

д (2Н, J 8.0 Гц), 6.86 д (2Н, J 8.0 Гц), 5.25 с (2Н),

(C_Ar-H), 1608, 1579 (C=N), 1508 (NO₂), 1451, 1316,

2.25 с (3Н). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ,

1258 (C-O-C), 1166, 1137, 1060. Спектр ЯМР ¹Н

м.д.: 175.77, 167.79, 155.66, 132.10, 130.86, 130.41,

(400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 8.14-8.31 м (4Н), 7.73

129.71, 128.24, 128.21, 128.17, 128.13, 127.49,

д (2Н, J 7.8 Гц), 7.10 д (2Н, J 7.8 Гц), 5.45 с (2Н).

124.82, 124.79, 124.75, 124.71, 115.03, 61.59, 20.72.

Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 174.19,

Найдено, %: С 61.18; Н 3.96; N 8.43. С₁₇Н₁₃F₃N₂О₂.

167.98, 162.18, 143.04, 133.42, 129.61, 128.14,

Вычислено, %: С 61.08; Н 3.92; N 8.38.

126.29, 125.21, 122.50, 115.13, 61.34. Найдено, %: С

3-(4-Метоксифенил)-5-[(4-метоксифенокси)-

52.68; Н 2.72; N 11.59. С₁₆Н₁₀F₃N₃О₄. Вычислено,

метил]-1,2,4-оксадиазол

(4m). Выход

171 мг

%: С 52.61; Н 2.76; N 11.50.

(49%), кристаллическое вещество серого цвета,

5-(4-Толилоксиметил)-3-(4-трифторметил-

т.пл. 83-84°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3006

фенил)-1,2,4-оксадиазол

(4j). Выход

164 мг

(C_Ar-H), 1612, 1572 (C=N), 1442, 1231 (C-O-C),

(49%), кристаллическое вещество бежевого цвета,

1070. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

т.пл. 133-135°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1597,

8.02 д (2Н, J 8.0 Гц), 6.95-7.02 м (6Н), 5.25 с (2Н),

1578 (C=N), 1445, 1321 (CF₃), 1234 (C-O-C), 1165,

3.84 с (3Н), 3.75 с (3Н). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц,

1120, 1063. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ,

CDCl₃), δ, м.д.: 174.96, 168.44, 162.30, 155.20,

м.д.: 8.18 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.50 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.18

151.99,

129.38,

119.01,

116.53,

115.01,

114.50,

д (2Н, J 8.0 Гц), 6.88 д (2Н, J 8.0 Гц), 5.30 с (2Н),

62.42, 55.89, 55.60. Найдено, %: С 65.33; Н 5.18; N

2.25 с (3Н). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ,

8.94. С₁₇Н₁₆N₂О₄. Вычислено, %: С 65.38; Н 5.16;

м.д.: 175.77, 167.79, 155.68, 151.81, 151.69, 151.61,

N 8.97.

151.58,

132.11,

130.40,

129.98,

128.13,

126.08,

3-(4-Метоксифенил)-5-(4-нитрофенокси-

122.57, 115.04, 61.58, 20.71. Найдено, %: С 61.01;

метил)-1,2,4-оксадиазол

(4n). Выход

167 мг

Н 3.98; N 8.32. С₁₇Н₁₃F₃N₂О₂. Вычислено, %: С

(51%), кристаллическое вещество песочного цве-

61.08; Н 3.92; N 8.38.

та, т.пл. 170-172°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1:

5-[(4-Метоксифенокси)метил]-3-(3-трифтор-

3084 (C_Ar-H), 1610, 1574 (C=N), 1514 (NO₂), 1464,

метилфенил)-1,2,4-оксадиазол

(4k).

Выход

1250 (C-O-C), 1343 (NO₂), 1064. Спектр ЯМР ¹Н

164 мг (47%), кристаллическое вещество бежевого

(400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 8.20 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.94

цвета, т.пл. 108-110°С (i-PrOH). ИК спектр, ν, см^-1:

д (2Н, J 8.0 Гц), 7.08 д (2Н, J 8.0 Гц), 6.94 д (2Н, J

3076 (C_Ar-H), 1622, 1579 (C=N), 1437, 1325 (CF₃),

8.0 Гц), 5.80 с (2Н), 2.40 с (3Н). Спектр ЯМР ¹³С

1228 (C-O-C), 1174, 1135, 1064. Спектр ЯМР ¹Н

(101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 199.55, 173.33, 162.55,

(400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 8.35-8.40 м (2Н), 7.71

162.34,

129.40,

126.26,

118.62,

115.15,

114.60,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

300

ШЕТНЕВ и др.

82.02, 61.41, 55.63. Найдено, %: С 58.77; Н 4.08; N

рабочей суспензии, содержащего антибиотик пеф-

12.80. С₁₆Н₁₃N₃О₅. Вычислено, %: С 58.72; Н 4.00;

локсацин в концентрации, равной минимальной

N 12.84.

концентрации исследуемых веществ, 2) 1% кон-

троля (рабочая суспензия, разведенная в 100 раз),

Исследование антибактериальной активно-

3) каждой концентрации исследуемого вещества.

сти синтезированных соединений. Исследова-

По полученным данным оптической плотности

ние антибактериальной активности образцов хи-

строили график зависимости А от концентрации

мических соединений выполнено методом двой-

препарата. Минимальной подавляющей концен-

ных серийных разведений в соответствии с ре-

трацией (МПК) считали концентрацию препарата,

комендациями

[27]. Изменение интенсивности

при которой среднее значение светопропускания

светопропускания при воздействии растворов

суспензии (по результатам трех опытов) значимо

исследуемых веществ в диапазоне концентраций

не превышало 1% среднего значения контроля ро-

0-250 мкг/мл проводили с использованием спек-

ста и/или точку выхода кривой на плато.

трофотометра 512 UV/VIS Bibby Scientific Jenway

6715. В стерильной пластиковой пробирке типа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

«эппендорф» взвешивали 5.0 мг исследуемого

Разработан препаративный метод синтеза 5-

препарата и растворяли в 100 мкл диметилсуль-

(арилоксиметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолов

4a-n

фоксида (ДМСО), отбирали 10 мкл полученно-

с использованием реакции алкилирования заме-

го раствора и доводили концентрацию препа-

щенных фенолов 5-(хлорметил)-3-арил-1,2,4-ок-

рата до 200 мкг/мл стерильным бульоном LB.

садиазолами в системе K₂CO₃/KI/ДМФА, обеспе-

Наблюдали образование гомогенного раствора.

чивающего широкое химическое разнообразие

Раствор исследуемого соединения вносили в

получаемых продуктов и общий выход по двухста-

4 мл одноразовые кюветы для спектрофотометра

дийному процессу в диапазоне 46-66%.

и производили последовательное двукратное раз-

ведение. Полученные разведения препарата: 0.5-

На примере взаимодействия 4-толиламидокси-

1-2-4-8-16--32-62.5-125-250 мкг/мл. Готовили

ма с метиловым эфиром хлоруксусной кислоты в

стерильные кюветы с контролем питательной

суперосновной среде t-BuONa/ДМСО продемон-

среды/«бланк» и помещали в холодильник, а кю-

стрирован новый подход к синтезу малоизученно-

веты с контролем роста рабочей суспензии (1%

го класса 3-R-4H-1,2,4-оксадиазин-5(6H)-онов.

контроль) помещали в инкубатор при 37°С. Затем

Проведенный скрининг полученных произво-

рабочую суспензию «ночной» культуры бактерий

дных на чувствительных штаммах Staphylococcus

(0.5 ед. по McFarland) в объеме 100 мкл вносили

aureus, Bacillus Subtillis, Escherichia coli,

в кюветы, за исключением контроля, в который

Pseudomonas fluorescens показал отсутствие ан-

вносили разведение суспензии 1:100 (контроль 1%

тибактериальной активности в концентрациях ис-

популяции). Конечный объем внесенной жидкости

следуемых препаратов в концентрациях вплоть до

во всех кюветах - 1 мл. После внесения всех ком-

250 мкг/мл, что свидетельствует в пользу вероят-

понентов кюветы запечатывали стерильной лен-

ной малой токсичности данных объектов для ки-

той и фиксировали оптическую плотность полу-

шечной и слизистой микрофлоры человека.

ченной суспензии на спектрофотометре. Кюветы

инкубировали в течение 16-20 ч в термостате при

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

температуре +35°С. По окончании инкубации рост

Исследования в области разработки методов

бактерий регистрировали турбидиметрическим

синтеза целевых соединений выполнены при фи-

методом по изменению оптической плотности

нансовой поддержке РФФИ в рамках научного

суспензии с помощью спектрофотометра (длина

проекта № 19-33-600-64.

волны излучения - 500 нм). Вычисляли средние

значения показателя оптической плотности су-

Биологическая активность синтезированных

спензии за вычетом величины исходного свето-

соединений исследована при финансовой под-

пропускания раствора (до инкубации) в каждой те-

держке Министерства просвещения Российской

стовой кювете: 1) отрицательного контроля роста

Федерации в рамках государственного задания

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

301

№ 073-00077-21-02 на выполнение научных ис-

Krasavin M., Shetnev A., Sharonova T., Baykov S.,

следований по теме «Разработка инновационного

Kalinin S., Nocentini A., Sharoyko V., Poli G., Tuc-

cinardi T., Presnukhina S., Tennikova T., Supuran C.

лекарственного средства для лечения открытоу-

Eur. J. Med. Chem. 2019, 164, 92-105. doi 10.1016/

гольной глаукомы путем селективного ингибиро-

j.ejmech.2018.12.049

вания карбоангидразы II» (№ реестровой записи

Krasavin M., Shetnev, A., Sharonova T., Baykov S.,

730000Ф.99.1.БВ10АА00006).

Tuccinardi T., Kalinin S., Supuran C.T. Bioorg. Chem.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

2018, 76, 88-97. doi 10.1016/j.bioorg.2017.10.005

Шетнев Антон Андреевич, ORCID: http//

Lakshmithendrala K., Saravanan K., Elancheran R.,

orcid.org/0000-0002-4389-461X

Archana K., Manikandan N., Arjun H.A., Ramana-

thanM., Lokanath N.K., Kabilan S. Eur. J. Med. Chem.

Васильева Елена Андреевна, ORCID: http//

2019, 168, 1-10. doi 10.1016/j.ejmech.2019.02.033

orcid.org/0000-0001-6855-0883

Sun H., Tawa G., Wallqvist A. Drug Discovery Today.

Проскурина Ирина Константиновна, ORCID:

2012, 17, 310-324. doi 10.1016/j.drudis.2011.10.024

http//orcid.org/0000-0001-6086-1978

10.

Amarasinghe Kande K. D., Matthew M.B., Srivasta-

va A., Gray J.L. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629-

Форостянко Анна Сергеевна, ORCID: http//

3631. doi 10.1002/chin.200636130

orcid.org/0000-0002-3222-8638

11.

Augustine J.K., Akabote V., Hegde S.G., Alagarsa-

Преснухина София Игоревна, ORCID: http//

my P. J. Org. Chem. 2009, 74, 5640-5643. doi 10.1021/

orcid.org/0000-0003-2080-0657

jo900818h

Тарасенко Марина Владимировна, ORCID:

12.

Deegan T.L., Nitz T.J., Cebzanov D., Pufko D.E.,

http//orcid.org/0000-0001-5720-2664

Porco J.A. Jr. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 209-

212. doi 10.1016/s0960-894x(98)00712-4

Лебедев Антон Сергеевич, ORCID: http//

13.

Howe R.K., Schleppnik F.M. J. Heterocycl. Chem.

orcid.org/0000-0002-0856-3209

1982, 19, 721-726. doi 10.1002/jhet.5570190404

Ивановский Сергей Александрович, ORCID:

14.

Nishiwaki N., Kobiro K., Hirao S., Sawayama J.,

http//orcid.org/0000-0002-1421-9236

Saigo K., Ise Y., Okajima Y., Ariga M. Org. Biomol.

Chem. 2011, 9, 6750-6754. doi 10.1039/C1OB05682D

Котов Александр Дмитриевич, ORCID: http//

15.

Baykov S., Sharonova T., Osipyan A., Rozhkov S.,

orcid.org/0000-0002-0567-2880

Shetnev A., Smirnov A. Tetrahedron Lett. 2016, 26,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

2898-2900. doi 10.1016/j.tetlet.2016.05.071

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

16.

Шетнев А.А., Панкратьева В.Е., Куничкина А.С.,

тересов

Власов А.С., Проскурина И.К., Котов А.Д., Кор-

саков М.К. ЖОрХ. 2020, 56, 1064-1070. [Shet-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

nev A.A., Pankratieva V.E., Kunichkina A.S., Vla-

1. Gudipati R., Anreddy R.N., Manda S. Saudi Pharm. J.

sov A.S., Proskurina I.K., Kotov A.D., Korsakov M.K.

2011, 19, 153-158. doi 10.1016/j.jsps.2011.03.002

Russ. J. Org. Chem. 2020, 56, 1181-1186.] doi

10.31857/S0514749220070095

2. Gan X., Hu D., Chen Z., Wang Y., Song B. Bioorg.

Med. Chem. Lett. 2017, 27, 4298-4301. doi 10.1016/

17.

Sharonova T., Pankrat’eva V., Savko P., Baykov S.,

j.bmcl.2017.08.038

Shetnev A. Tetrahedron Lett. 2018, 59, 2824-2827. doi

10.1016/j.tetlet.2018.06.019

3. Rane R.A., Gutte S.D., Sahu N.U. Bioorg. Med.

Chem. Lett.

2012,

22,

6429-6432. doi

10.1016/

18.

Trofimov B.A., Schmidt E.Yu., Vasil’tsov A.M.,

j.bmcl.2012.08.061

Mikhaleva A.I., Zaitsev A.B., Morozova L.V., Gorsh-

kov A.G., Henkelmann J., Arndt Jan-Dirk. Synthesis.

4. Rajak H., Agarawal A., Parmar P., Thakur B.S.,

2001, 16, 2427-2430. doi 10.1055/s-2001-18721

Veerasamy R., Sharma P. C., Kharya M.D. Bioorg.

Med. Chem. Lett. 2011, 21, 5735-5738. doi 10.1016/

19.

Shetnev A., Baykov S., Kalinin S., Belova A., Sharoy-

j.bmcl.2011.08.022

ko V., Rozhkov A., Krasavin M. Int. J. Mol. Sci. 2019,

20, 1699-1709. doi 10.3390/ijms20071699

5. Vaidya A., Jain S., Jain P. Mini Rev. Med. Chem. 2016,

16, 825-845. doi 10.2174/13895575166661602111208

20.

Shetnev A., Osipyan A., Baykov S., Sapegin A.,

Chirkova Z., Korsakov M., Petzer A., Engelbrecht I.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

302

ШЕТНЕВ и др.

Petzer J.P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019, 29, 40-46.

26. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Глориозова Т.А.,

doi 10.1016/j.bmcl.2018.11.018

Лагунин А.А., Дружиловский Д.С., Рудик А.В.,

21. Tarasenko M., Sidneva V., Belova A., Romanyche-

Столбов Л.А., Дмитриев А.В., Тарасова О.А., Ива-

va A., Sharonova T., Baykov S., Shetnev A., Kuzne-

нов С.М., Погодин П.В. Изв. Акад. наук. Сер. хим.

tsov M. Arkivoc. 2018, 7, 458-470. doi 10.24820/

2019, 12, 2143-2154. [Poroikov V.V., Filimonov D.A.,

ark.5550190.p010.760

Gloriozova T.A., Lagunin A.A., Druzhilovskiy D.S.,

22. Shetnev A.A., Zubkov F.I. Chem. Heterocycl. Compd.

Rudik A.V., Stolbov L.A., Dmitriev A.V., Taraso-

2017, 53, 495-497. doi 10.1007/s10593-017-2081-1

va O.A., Ivanov S.M., Pogodina P.V. Russ. Chem. Bull.

2019, 68, 2143-2154.] doi 10.1007/s11172-019-2683-

23. Ke S., Cao X., Liang Y., Wang K., Yang Z.

Mini-Rev. Med. Chem.

2011,

11,

642-657. doi

10.2174/138955711796268769

27. CLSI, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility

Tests for Bacteria that Grow Aerobically, Approved

24. Dürüst Y., Karakus H., Kaiser M., Tasdemir D. Eur.

J. Med. Chem. 2012, 48, 296-304. doi 10.1016/

Standard, 9th Edn. CLSI document M07-A9, Clinical

j.ejmech.2011.12.028

and Laboratory Standards Institute. USA. 2012.

25. Поплавская И.А., Курмангалиева Р.Г. Химия ами-

28. Hussein Q.A. Heterocycles. 1987, 26, 163-165. doi

доксимов. Алма-Ата: Наука, 1988.

10.3987/r-1987-01-0163

Synthesis and Biological Activity of 5-(Aryloxymethyl)-

3-aryl-1,2,4-oxadiazoles Derivatives

A. A. Shetneva, *, E. A. Vasilieva^b, I. K. Proskurina^b, A. S. Forostyanko^b, A. S. Lebedev^c,

S. I. Presnukhina^a, M. V. Tarasenko^a, S. A. Ivanovskii^a, and A. D. Kotov^b

^a Pharmaceutical Technology Transfer Center, Ushinsky Yaroslavl State Pedagogical University,

ul. Respublikanskaya, 108, Yaroslavl, 150000 Russia

^b Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky,

ul. Respublikanskaya, 108, Yaroslavl, 150000 Russia

^c Yaroslavl State University named after P.G. Demidov, ul. Sovetskaya, 14, Yaroslavl 150003 Russia

*e-mail: zlodeus@gmail.com

Received August 23, 2021; revised September 11, 2021; accepted September 14, 2021

The article describes a preparative method for the synthesis of new 5-(aryloxymethyl)-3-aryl-1,2,4-oxadiazoles

in 46-66% yields, based on the alkylation reaction of phenols with 5-(chloromethyl)-3-aryl-1,2,4-oxadiazoles.

These compounds can be used as cytostatic and antiglaucoma agents, as well as agents for the treatment of

neurodegenerative diseases. The absence of antibacterial activity of the studied derivatives was shown, which

indicates the probable low toxicity of these objects for the intestinal and mucous microflora of humans.

Keywords: amidoximes, 1,2,4-oxadiazoles, ethers, synthesis, antimicrobial activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022