ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 7, с. 767-770

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.793.4

СИНТЕЗ 2-[(ДИ)АМИНОФЕНИЛ]-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

БЕЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАСТВОРИТЕЛЯ

Н. В. Словесноваa, b, с, И. С. Ковалев^a, Э. В. Носоваa, b, Г. В. Зыряновa, b, *, О. Н. Чупахинa, b

^а ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»,

Россия, 620002 Екатеринбург, ул. Мира, 19

^b ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН» (ИОС УрО РАН),

Россия, 620219 Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской, 22, ГСП-147

^c ФГБОУ ВО «Уральский медицинский университет» Минздрава России,

Россия, 620028 Екатеринбург, ул. Репина, 3

*e-mail: gvzyryanov@gmail.com

Поступила в редакцию 19.01.2022 г.

После доработки 16.02.2022 г.

Принята к публикации 18.02.2022 г.

Разработан эффективный метод синтеза производных 1,3,4-оксадиазолов, имеющих в положении С²

фенильный заместитель с остатками одной или двух молекул пирролидина, в результате ипсо-замеще-

ния атомов фтора в С²-(ди)фторарилзамещенных 1,3,4-оксадиазолах при нагревании с пирролидином в

отсутствие растворителя.

Ключевые слова: 1,3,4-оксадиазолы, ипсо-замещение атомов фтора, пирролидин, реакции без исполь-

зования растворителей

DOI: 10.31857/S0514749222070102, EDN: CZZUVS

Производные 1,3,4-оксадиазолов являются рас-

многочисленными примерами. В частности, было

пространенными компонентами биологически ак-

предложено проведение данной реакции в среде

тивных препаратов [1, 2]. Отдельно можно отме-

ДМСО [10], в том числе с использованием ми-

тить 1,3,4-оксадиазолы, имеющие в положении С²

кроволнового возбуждения [10] или замещение до

анилиновые фрагменты, так как такие соединения

5 атомов фтора на остатки карбазолов при нагрева-

проявляют перспективную антимикотическую [3,

нии в ДМСО [11, 12]. В данной статье мы предла-

4] и противоопухолевую активность [5]. Что ка-

гаем эффективный метод получения 1,3,4-оксади-

сается химии материалов, производные 1,3,4-ок-

азолов, имеющих в положении С² аминофенилсо-

садиазолов входят в состав многих флуорофоров,

держащие заместители, реакцией ипсо-замещения

проявляющих интересные фотофизические свой-

атома фтора в ароматическом заместителе при С²

ства [6-9].

положении при нагревании в отсутствие раствори-

теля.

Ранее в литературе в качестве одного из мето-

дов получения таких соединений было предложе-

Необходимо отдельно отметить существенные

но ипсо-замещение атомов фтора в составе арома-

перспективы проведения реакций в условиях от-

тического заместителя оксадиазола, однако столь

сутствия растворителя. Применение растворите-

перспективный подход ограничивается лишь не-

лей является главной причиной низкого E-фактора

767

768

КРИНОЧКИН и др.

Схема 1

Solvent-free

NH₂

N N

2a, b

1a, b

4a, b

1a, 2a, 4a, R = H; 1b, 2b, R = F; 4b, R = пирролидин-1-ил.

традиционных процессов, особенно в сфере тон-

1,4-диоксане добавляли триэтиламин (1.02 мл,

кого органического синтеза и фармацевтической

7.36 ммоль) и соответствующий хлорангидрид 2

промышленности [13, 14]. Вследствие этого хими-

(2.45 ммоль). Полученный раствор трижды на-

ческий синтез без использования растворителей

гревали до 90°С, затем реакционную массу охла-

привлекает все больший практический интерес, в

ждали до комнатной температуры, растворители

частности такие реакции используются для син-

упаривали при пониженном давлении. К остатку

теза различных биологически активных веществ

прибавляли POCl₃ (15 мл), полученную смесь пе-

[15].

ремешивали при температуре 90°С в течение 10 ч.

Затем POCl₃ упаривали при пониженном давле-

Исходные 1,3,4-оксадиазолы 1 были получены

нии, к остатку прибавляли лёд и раствор гидрокси-

согласно ранее описанному методу [16] конден-

да аммония до нейтрального значения pH. Осадок

сацией хлорангидрида (ди)фторбензойной кисло-

отфильтровывали, промывали водой и сушили.

ты 2 и бензгидразида 3 (схема 1). При этом нами

Аналитические образцы получали перекристалли-

несколько модифицирован данный метод синтеза;

зацией из ацетонитрила.

мы проводили реакцию в среде 1,4-диоксана при

использовании краткосрочного трёхкратного на-

5-Фенил-2-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол

грева реакционной массы до 90°С.

(1a). Светло-жёлтый порошок, т.пл. 141-143°С.

Выход 276 мг (1.15 ммоль, 47%). Спектр ЯМР ¹Н

Реакция ипсо-замещения атома фтора была ре-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.47-7.52 м (2H, С₆H₄F), 7.62-

ализована при нагревании реагентов при 200°С

7.68 м (3H, Ph), 8.13-8.17 м (2H, Ph), 8.19-8.24 м

в отсутствие растворителя. Выходы продуктов 4

(2H, С₆H₄F). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

достигают 70%. Причем в случае соединения 1b c

55.29. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 241.08

(100)

2,4-дифторфенильным заместителем использова-

[М + Н]⁺. Найдено, %: C 70.12; H 3.84; N 11.82.

ние избытка пирролидина (5 эквивалентов) позво-

C₁₄H₉FN₂O. Вычислено, %: C 69.99; H 3.78; N

лило получить продукт дизамещения 4b в качестве

11.66.

единственного. Структура продуктов 4 была под-

тверждена на основании данных спектроскопии

2-(2,4-Дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-окса-

¹Н ЯМР, масс-спектрометрии и элементного ана-

диазол (1b). Светло-жёлтый порошок, т.пл. 135-

лиза. При переходе от соединений 1 к продуктам

137°С. Выход 315 мг (1.22 ммоль, 50%). Спектр

4 необходимо отметить значительное сильнополь-

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.26-7.30 и 7.36-7.40

ное смещение сигналов протонов аминофениль-

оба м (1Н, С₆H₃F₂, H³ и Н⁵), 7.58-7.65 м (3Н, Ph),

ного фрагмента в результате замещения атомов

8.10-8.14 м (2Н, Ph), 8.20-8.26 м (1Н, С₆H₃F₂, H⁶).

фтора в (ди)фторбензольном кольце. Кроме этого,

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 259.07 (100) [М + Н]⁺.

имеет место упрощение сигналов за счет исчезно-

Найдено, %: C 54.25; H 3.26; N 10.71. C₁₄H₈F₂N₂O.

вения атомов фтора и, соответственно, спин-спи-

Вычислено, %: C 54.12; H 3.12; N 10.85.

нового взаимодействия между ядрами ¹Н и ¹⁹F.

(Пирролидин-1-ил)замещенные оксадиазо-

Кроме этого, в спектрах ЯМР ¹Н имеются сигналы

лы 4a, b (общая методика). К соответствующему

протонов одного или двух остатков пирролидина в

оксадиазолу 1 (0.5 ммоль) прибавляли пирроли-

области 1.86-3.39 м.д.

дин [0.115 мл (1.25 ммоль) в случае соединения

Оксадиазолы 1a, b (общая методика). К рас-

1а; 0.21 мл (2.50 ммоль) в случае соединения 1b],

твору бензгидразида 3 (334 мг, 2.45 ммоль) в

полученную смесь перемешивали в отсутствие

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

СИНТЕЗ 2-[(ДИ)АМИНОФЕНИЛ]-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

769

растворителя в автоклаве в атмосфере аргона при

Полученные соединения представляют интерес в

температуре 200°С в течение 8 ч. Полученный

качестве перспективных флуорофоров и потенци-

продукт выделяли с помощью флэш-хроматогра-

альных биологически активных веществ.

фии, элюент - хлористый метилен-этилацетат

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

(9:1). Аналитические образцы получены перекри-

сталлизацией из спирта.

Работа выполнена при поддержке Российского

научного фонда (Грант № 18-73-10119-П).

5-[4-(Пирролидин-1-ил)фенил]-2-фенил-

1,3,4-оксадиазол (4a). Жёлтый порошок, т.пл.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

171-173°С. Выход 102 мг (0.35 ммоль,

70%).

Криночкин Алексей Петрович, ORCID: http://

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 2.03-2.08 м (4Н,

orcid.org/0000-0002-6712-1136

пирролидин), 3.35-3.40 м (4Н, пирролидин), 6.60-

Штайц Ярослав Константинович, ORCID:

6.64 м (2Н, С₆H₄), 7.49-7.54 м (3H, Ph), 7.95-7.99

http://orcid.org/0000-0002-4786-5568

м (2Н, С₆H₄), 8.10-8.14 м (2H, Ph). Масс-спектр,

m/z (I_отн, %): 292.14 (100) [М + Н]⁺. Найдено, %: C

Савчук Мария Игоревна, ORCID: http://

74.02; H 5.71; N 14.68. C₁₈H₁₇N₃O. Вычислено, %:

orcid.org/0000-0001-5965-1527

C 74.20; H 5.88; N 14.42.

Копчук Дмитрий Сергеевич, ORCID: http://

2-[2,4-Ди(пирролидин-1-ил)фенил]-5-фенил-

orcid.org/0000-0002-0397-4033

1,3,4-оксадиазол

(4b). Тёмно-желтое масло.

Словеснова Наталья Валерьевна ORCID: http://

Выход 120 мг (0.33 ммоль, 67%). Спектр ЯМР ¹Н

orcid.org/0000-0002-2814-1724

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.86-1.92 м (4Н, пирролидин),

1.99-2.05 м (4Н, пирролидин), 3.19-3.24 м (4Н,

Ковалев Игорь Сергеевич, ORCID: http://

пирролидин), 3.33-3.39 м (4Н, пирролидин), 5.96

orcid.org/0000-0002-0537-3274

д [1H, Н³ (С₆Н₃), J 2.2 Гц], 6.14 д.д [1H, Н⁵ (С₆Н₃),

Носова Эмилия Владимировна ORCID:

J 8.6, 2.2 Гц], 7.48-7.53 м (3H, Ph), 7.55 д [1Н, Н⁶

http://0000-0002-0177-1582

(С₆Н₃), J 8.6 Гц]. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 361.20

Зырянов Григорий Васильевич, ORCID: http://

(100) [М + Н]⁺. Найдено, %: C 73.20; H 6.83; N

orcid.org/0000-0002-9692-2346

15.71. C₂₂H₂₄N₄O. Вычислено, %: C 73.31; H 6.71;

N 15.54.

Чупахин Олег Николаевич, ORCID: http://

orcid.org/0000-0002-1672-2476

Спектры ЯМР ¹H и ¹⁹F записаны на спек-

трометре Bruker Avance-400 (400 МГц для ¹Н и

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

376 МГц для ¹⁹F), внутренние стандарты - SiMe₄

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

(для ¹H) и С₆F₆ (для ¹⁹F). Масс-спектр (тип иони-

тересов.

зации - электронный удар) записан на хромато-

масс-спектрометре GCMS-QP2010 Ultra фирмы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

«Shimadzu» (Япония). Элементный анализ выпол-

1. Baijika P., Akash M., Midhula C.C., Shadiha S.K.

нен на CHN анализаторе РЕ 2400 II фирмы Perkin

Int. J. Adv. Res. 2018, 6, 1114-1122. doi 10.21474/

Elmer. Все используемые реагенты коммерчески

IJAR01/6328

доступны.

2. Nayak S.G., Poojary B. Chem. Africa. 2019, 2, 551-

571. doi 10.1007/s42250-019-00084-9

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

3. Сантус М. Хим.-фарм. ж. 1992, 26, 51-53. [San-

Предложен эффективный синтетический под-

tus M. Pharm. Chem. J. 1992, 26, 164-168.] doi

ход к производным 1,3,4-оксадиазолов, имеющих

10.1007/BF00766459

в положении С² анилиновый заместитель с одним/

4. Szczepankiewicz B.G., Liu G., Jae H.-S., Tasker A.S.,

двумя фрагментами пирролидина, в результате

Gunawardana I.W., von Geldern T.W., Gwaltney S.L.,

ипсо-замещения атомов фтора С²-(ди)фторфе-

Wu-Wong J.R., Gehrke L., Chiou W.J., Credo R.B.,

нилзамещенных

1,3,4-оксадиазолов при нагре-

Alder J.D., Nukkala M.A., Zielinski N.A., Jarvis K.,

вании в пирролидине в отсутствие растворителя.

Mollison K.W., Frost D.J., Bauch J.L., Hui Y.H.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

770

КРИНОЧКИН и др.

Claiborne A.K., Li Q., Rosenberg S.H. J. Med. Chem.

10. Buettelmann B., Han B., Knust H., Koblet A., Tho-

2001, 44, 4416-4430. doi 10.1021/jm010231w

mas A. Пат. WO 2007/71598 A1 (2007). C.A. 2007,

146, 198672.

5. Meng X.-D., Gao L.-X., Wang Z.-J., Feng B., Zhang C.,

Satheeshkumar R., Li J., Zhu Y.-L., Zhou Y.-B.,

11. Zhang D., Cao X., Wu Q., Zhang M., Sun N.,

Wang W.-L. Bioorg. Chem. 2021, 116, 105384. doi

Zhang X., Tao Y. J. Mater. Chem. C. 2018, 6, 3675-

10.1016/j.bioorg.2021.105384

3682. doi 10.1039/c7tc04969b

6. Попова Н.A., Юшко Е.Г., Красовицкий Б.М., Мин-

12. Zheng Y., Batsanov A.S., Jankus V., Dias F.B., Bry-

кин В.И., Любарская А.Е., Голдберг М.Л. ХГС. 1983,

ce M.R., Monkman A.P. J. Org. Chem. 2011, 76, 8300-

19, 26-32. [Popova N.A., Yushko E.G., Krasovits-

8310. doi 10.1021/jo201488v

kii B.H., Minkin V.I., Lyubarskaya A.E., Gol’d-

13. Sheldon R.A. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 1437-1451.

berg M.L. Chem. Heterocycl. Compd. 1983, 19, 22-

doi 10.1039/C1CS15219J

28.] doi 10.1007/BF00512808

14. Kamal A., Srinivasulu V., Seshadri B.N., Markan-

7. Дорошенко А.О., Скрипкина В.Т., Посохов Е.А.,

deya N., Alari A., Shankaraiah N. Green Chem. 2012,

Обухова Е.Н., Шершуков В.М. ХГС. 1997, 33, 988-

14, 2513-2522. doi 10.1039/C2GC16430B

994. [Doroshenko A.O., Skripkina V.T., Posokhov E.A.,

15. Sarkar A., Santra S., Kundu S.K., Hajra A., Zyrya-

Obukhova E.N., Shershukov V.M. Chem. Heterocycl.

nov G.V., Chupakhin O.N., Charushin V.N., Majee A.

Compd. 1997, 33, 865-870.] doi 10.1007/BF02253043

Green Chem. 2016, 18, 4475-4525. doi 10.1039/

8. Han J., Wei Y.-H. J. Mol. Struct. 2010, 968, 32-35. doi

C6GC01279E

10.1016/j.molstruc.2010.01.016

16. Gierczyk B., Zalas M., Kazmierczak M., Grajewski J.,

9. Hamciuc C., Homocianu M., Hamciuc E. J. Mol. Liq.

Pankiewicz R., Wyrzykiewicz B. Magn. Reson. Chem.

2021, 336, 116268. doi 10.1016/j.molliq.2021.116268

2011, 49, 648-654. doi 10.1002/mrc.2804

Solvent-free Synthesis of 2-[(Di)аminophenyl]-1,3,4-oxadiazoles

А. P. Krinochkina, b, Y. К. Shtaitz^a, М. I. Savchuka, b, D. S. Kopchuka, b, N. V. Slovesnovaa, b, с,

I. S. Kovalev^a, E. V. Nosovaa, b, G. V. Zyryanova, b, *, and О. N. Chupakhina, b

^a The Ural Federal University named after the first President of Russia B.N. Yeltsin,

ul. Mira, 19, Yekaterinburg, 620002 Russia

^b Postovsky Institute of Organic Synthesis, UB, RAS,

ul. S. Kovalevskoi/Academicheskaya, 22/20, Yekaterinburg, 620990, Russia

^c Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,

ul. Repina, 3, Yekaterinburg , 620028, Russia

*e-mail: gvzyryanov@gmail.com

Received January 19, 2022; revised February 16, 2022; accepted February 18, 2022

The effective synthetic route to the derivatives of 1,3,4-oxadiazoles with phenyl substituent with one or two

moieties of pyrrolidine at С² position has been developed. The synthesis was performed by the solvent-free

ipso-substitution of fluorine atoms in С²-(di)fluorophenyl-1,3,4-oxadiazoles.

Keywords: 1,3,4-oxadiazoles, ipso-substitution of fluorine atoms, pyrrolidine, solvent-free reactions

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022