Перспективы применения триблок-сополимера изобутилена и стирола (SIBS)...

Журнал прикладной химии. 2019. Т. 92. Вып. 1

УДК 616-77; 66.095.26-922.2

ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ТРИБЛОК-СОПОЛИМЕРА ИЗОБУТИЛЕНА

И СТИРОЛА (SIBS) В КАЧЕСТВЕ МАТЕРИАЛА СТВОРЧАТОГО АППАРАТА

КЛАПАНА СЕРДЦА ЛЕПЕСТКОВОГО ТИПА:

ОЦЕНКА ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И МЕХАНИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

Т. В. Глушкова¹, Д. В. Требушат⁵, В. С. Черноносова⁶, Г. Ю. Шевелев⁶,

К. Ю. Клышников¹, Ю. А. Кудрявцева¹, Л. С. Барбараш¹

¹ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний,

Кемерово

² Научно-исследовательский институт физико-химических проблем

Белорусского государственного университета, Минск

³ Белорусский государственный университет, Минск

⁴ Институт регенеративной медицины, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

⁵ ООО «Ангиолайн», Новосибирск

⁶ Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск

E-mail: rezvovamaria@mail.ru.

Поступила в Редакцию 29 августа 2018 г.

После доработки 25 сентября 2018 г.

Принята к публикации 23 октября 2018 г.

Поиск перспективных полимерных материалов в качестве основы створчатого аппарата протеза

клапана сердца лепесткового типа является актуальным научным направлением с позиции пробле-

мы ограниченной долговечности консервированного биологического материала. В данной работе

представлены результаты синтеза триблок-сополимера на основе изобутилена и стирола (SIBS)

по механизму контролируемой катионной полимеризации. Синтезированный SIBS характеризуется

среднечисленной молекулярной массой M_n = 33 000 и узким монодисперстным молекулярно-массовым

распределением (M_w/M_n = 1.3). Предел прочности полимерной пленки был ниже данного показателя для

ксеноперикарда и ePTFE относительно продольного направления в 3.30 и 6.36 раза соответственно

(р < 0.05). Относительно поперечного направления предел прочности SIBS был ниже ePTFE в 4.58 раза

(р < 0.05) и не различался достоверно с ксеноперикардом (р = 0.65). Относительное удлинение и модуль

Юнга полимерной пленки SIBS в продольном направлении были больше данных показателей для ePTFE

и ксеноперикарда в 3.00 и 5.68 раза и в поперечном направлении в 6.50 и 3.86 раза соответственно

(р < 0.05). Величины краевого угла смачивания для разных сторон полученной на основе SIBS пленки

составили 101.6 ± 2.9/104.4 ± 0.9. По результатам атомно-силовой микроскопии перепад высот на

поверхности SIBS не превышал 1 мкм, встречались углубления размером 20-40 мкм. На основании

результатов исследования физических свойств поверхности и механических свойств, определяющих

первичные факторы биосовместимости, в сравнении с контрольными материалами можно сделать

вывод о потенциале использования полимера группы SIBS при создании полимерного протеза клапана

сердца лепесткового типа.

Ключевые слова: полимерный протез клапана сердца, поли(стирол-блок-изобутилен-блок-стирол),

политетрафторэтилен, физико-механические свойства.

DOI: 10.1134/S004446181901002X

Протезирование клапанов сердца в настоящее вре- ных пороков. Существуют два типа протезов клапа-

мя является основным способом коррекции клапан- нов сердца, используемых в клинической практике:

Резвова М. А. и др.

механические и биологические. В конце 1990-х годов

недостатками дизайна конструкций. Современные

почти половина всех имплантированных клапанов

достижения в области химии высокомолекулярных

приходилась на механические, сегодня более 80%

соединений, новые методы синтеза и модифициро-

протезов, внедренных в мировую клиническую прак-

вания поверхности способствовали разработке синте-

тику, представляют собой тканевые (биологические)

тических материалов, открывающих перспективы для

клапаны [1]. Первые имеют высокую прочность и

развития и внедрения в клиническую практику поли-

биологическую стабильность во времени, но относи-

мерного клапана со створчатым аппаратом лепестко-

тельно нефизиологичную гемодинамику с точки зре-

вого типа [7]. Эластомеры, широко использующиеся

ния турбулентности потока и сдвиговых напряжений

в качестве биоматериалов, являются привлекательны-

и требуют пожизненной антикоагулянтной терапии

ми для данного направления, поскольку существует

ввиду тромбогенности составляющих материалов

возможность вариации их свойств в зависимости от

[2]. По сравнению с механическими клапанами био-

структуры полимерных цепей и звеньев и создания

протезы имеют лучшую гемодинамику благодаря их

на их основе материалов с идентичными природ-

конструкционному сходству с нативными гибкими

ным тканям механическими характеристиками [8].

лепестковыми клапанами и не требуют приема ан-

Интерес к эластомерным стирольным блок-сополи-

тикоагулянтов, однако их долговечность ограничена

мерам связан с относительной легкостью процессов

процессами кальцификации и дегенерации [3, 4].

их обработки посредством экструзии или литьевого

Рост числа клапанных дисфункций среди пациентов

формования, а также ввиду их высокой инертности

молодого возраста, переход к транскатетерным тех-

и биостабильности [9]. Успешность применения по-

нологиям, позволяющим снизить летальность среди

ли(стирол-блок-изобутилен-блок-стирол)ов (SIBSs)

пациентов пожилого возраста, требуют поиска но-

в медицине обусловлена их высокой устойчивостью

вого решения, поскольку ни один из существующих

к окислению, гидролизу и ферментативной атаке

типов клапанов не удовлетворяет в полной мере по-

за счет отсутствия нестабильных двойных связей в

требностям современной сердечно-сосудистой хи-

структуре и высоких физико-механических свойств

рургии.

[10]. Биостабильность SIBSs доказана в in vitro те-

Полимерный протез клапана сердца со створча-

стах и клинически [11]. SIBS30 производства Innova

тым аппаратом лепесткового типа должен решить

в настоящее время используется для изготовления

проблему долговечности биопротезов (реоперации),

кардиохирургических стентов, кроме того, предпри-

исключить необходимость перманентного приема

няты попытки создания на его основе створчатого ап-

антикоагулянтов, требующихся при имплантации

парата полимерного клапана сердца. В дополнение к

механических клапанных устройств, и обеспечить

доказанной биоустойчивости в исследованиях SIBS30

гемодинамику, сопоставимую с нативным клапаном.

показал хорошую биосовместимость без каких-либо

Помимо объединения преимуществ существующих

неблагоприятных биологических эффектов. Срав-

механических и биологических протезов данная

нительная оценка тромбогенного потенциала клапа-

технология способна в корне изменить подходы к

нов из SIBS30 с аналогами на основе биологических

проектированию и производству медицинских изде-

материалов выявила сопоставимые результаты, что

лий за счет создания ткани с заданной структурой и

свидетельствует о потенциале данного материала при

свойствами. Кроме того, биостабильная полимерная

создании полимерных клапанов нового поколения, не

матрица с модифицированной аттрактантами эндо-

требующих приема антикоагулянтов [12]. При этом

телиальных клеток поверхностью может служить

низкие физико-механические характеристики чистого

основой для создания тканеинженерных конструкций

SIBS30, а также экспериментальные данные о про-

[5], разработка которых актуальна ввиду отсутствия

цессах тромбообразования потребовали поиска новой

проблем биорезорбируемых полимеров — низких

модификации триблок-сополимера. Данная задача

показателей физико-химических параметров, сложно-

может быть решена путем поверхностного модифи-

сти регулирования процессов и скорости деградации,

цирования и использования композиционных мате-

роста новых тканей.

риалов с введением сетей более прочных полимеров

Первые разработки полимерного протеза клапана

[13, 14]. Оптимизацией условий синтеза, введением

сердца относятся к 50-м годам прошлого века [6].

дополнительных функциональных групп в структу-

Неудачные попытки их клинического применения

ру полимерной молекулы можно получить синте-

были связаны прежде всего с ограниченной биоста-

тический материал на основе SIBS с перспективой

бильностью и низкой гемосовместимостью извест-

использования в качестве основы для создания поли-

ных к тому времени полимерных материалов, а также

мерных протезов клапанов сердца нового поколения.

Перспективы применения триблок-сополимера изобутилена и стирола (SIBS)...

В настоящей статье описаны процесс синтеза по-

Гельпроникающая хроматография. Молекуляр-

лимера SIBS методом контролируемой катионной

но-массовые характеристики полученных блок-со-

полимеризации, способ изготовления пленочного

полимеров, эффективность блокообразования опре-

матрикса на его основе, исследованы физические

деляли методом гельпроникающей хроматографии

свойства поверхности и механических свойств по-

на приборе Ultimate 3000‚ снабженном предколонкой

лученных пленок. Данные показатели являются кри-

PLgel (7.5 × 50 мм, размер частиц 5 мкм), колонкой

териями успешности функционирования изделия

PLgel MIXED-C (7.5 × 300 мм, размер частиц 5 мкм)

в условиях среды организма человека и не имеют

с рефрактометрическим и УФ детекторами. В каче-

комплексного описания в литературе.

стве растворителя использовали тетрагидрофуран,

скорость элюирования 1 мл·мин^-1 при температуре

колонки 30°С.

Экспериментальная часть

Значение среднечисленной молекулярной мас-

Синтез полимера группы SIBS. Стабилизирован-

сы M_n и полидисперсности M_w/M_n полимеров рас-

ный стирол (Sigma-Aldrich, >99%) обрабатывали 10%-

считывали с использованием программного пакета

ным раствором KОН, затем промывали дистиллиро-

Chromeleon 7.0 (Thermo Scientific Dionex, Германия)

ванной водой до нейтральной реакции, сушили СаСl₂

по кривым элюирования, основываясь на калибро-

и дважды перегоняли над CaН₂ при пониженном дав-

вочных зависимостях, полученных с применени-

лении. Хлористый метилен и н-гексан (Экос-1, х.ч.)

ем полистирольных стандартов (Agilent EasiCal) с

обрабатывали концентрированной H₂SO₄, раствором

M_w/M_n ≤ 1.05.

соды, дистиллированной водой до нейтральной реак-

Изготовление полимерных пленок. Полимерные

ции, сушили СаСl₂, дважды кипятили и перегоняли

пленки были получены методом полива из раствора

над CaH₂. Четыреххлористый титан (Sigma-Aldrich,

полимера в хлороформе. Соотношение вещества и

99.9%) перегоняли над медной стружкой при по-

объема растворителя составило 1.6 г:8 мл. Площадь

ниженном давлении. Изобутилен (Sigma-Aldrich,

поверхности пленки, полученной в ходе формования,

>99%) осушали, пропуская через колонку, заполнен-

составила 21 см². Процесс проводили при температу-

ную хлоридом кальция. 2,6-Ди(трет-бутил)пиридин

ре 25°С в течение 1 ч и затем при нагревании до 35°С

(Sigma-Aldrich, 97%), дикумиловый спирт (Aldrich,

в течение 3 ч при атмосферном давлении и влажности

97%) использовали без предварительной очистки.

воздуха 50%.

Полимеризацию проводили в трехгорлой колбе,

Дифференциальная сканирующая калориметрия.

предварительно отвакуумированной и заполненной

Фазовые и релаксационные переходы полимера ис-

аргоном. В колбу вносили инициатор — свежеприго-

следованы методом дифференциальной сканиру-

товленный дикумилхлорид (0.095 ммоль) по методике

ющей калориметрии на ДСК калориметре DSC-3

Mishra [15]. Затем растворяли в смеси гексан:хло-

(Mettler Toledo, Швейцария) с системой охлаждения

ристый метилен = 3:2 по объему и добавляли 0.20

на жидком азоте в интервале -100÷360°C со скоро-

ммоль 2,6-ди(трет-бутил)пиридина, охлаждали до

стью нагрева 10 град·мин^-1 и скоростью охлаждения

-60°С в спиртовой бане и вносили охлажденный до

10 град·мин^-1 и при потоке азота 200 мл·мин^-1. Рас-

-60°С изобутилен (34 ммоль). Концентрация моно-

сматривали первый и второй циклы нагрева в тер-

мера составляла 1.0 моль·л^-1. Далее температуру

мограммах, температуру стеклования T_g оценивали,

понижали до -80°С и вносили 1.9 ммоль четыреххло-

анализируя точку перегиба.

ристого титана (20-кратный избыток) для начала по-

Оценка физико-механических свойств. Механиче-

лимеризации.

ские свойства полимерных пленок SIBS оценивали

Через 25 мин от начала полимеризации в реактор

в условиях одноосного растяжения в соответствии с

добавляли 9.2 ммоль предварительно охлажденного

ISO 37:2017. Образцы для исследования готовили на

раствора стирола (2.0 М в смеси гексан:хлористый

вырубном прессе ZCP 020 (Zwick GmbH & Co. KG,

метилен = 3:2 по объему). Через 50 мин от начала

Германия) с использованием ножа специальной фор-

процесса реакцию останавливали внесением 2 мл

мы (В083, соответствующий стандарту ISO 37:2017)

охлажденного метанола. Полученный образец дваж-

(n = 5). Технология изготовления полимерных пленок

ды осаждали в 10-кратный избыток охлажденного

методом полива из раствора предполагает изотроп-

этанола. Осажденный образец отделяли центрифу-

ный характер их механических свойств, поэтому

гированием, промывали небольшим количеством

подготовку образцов для исследования осуществля-

этанола и сушили в вакууме при 55-60°С/2 мм рт. ст.

ли без выбора направления (хаотично). В качестве

до прекращения изменения массы.

контроля был выбран перикард крупного рогатого

Резвова М. А. и др.

скота, консервированный диглицидиловым эфиром

линии среза изображений для измерения типичного

этиленгликоля (ДЭЭ), используемый в производстве

профиля высот поверхностей. В качестве группы

биопротезов клапанов сердца. В качестве группы

сравнения был использован материал сосудистого

сравнения экспериментально исследован ePTFE мар-

протеза из ePTFE марки Gore-tex (Gore & Associates,

ки Gore-tex (Gore & Associates, Inc., США) как мате-

Inc., США).

риал, применяемый в производстве сосудистых про-

Сканирующая электронная микроскопия. Оценку

тезов и потенциально пригодный для изготовления

структуры поверхности осуществляли методом ска-

элементов биопротезов клапанов сердца. Учитывая

нирующей электронной микроскопии. Образцы ис-

ортотропный характер механических свойств ксено-

следуемых полимеров монтировали на специальные

перикарда и ePTFE, вырубку образцов для исследова-

столики и методом ионного распыления формировали

ния осуществляли в двух взаимно перпендикулярных

на поверхности токопроводящее (золото-палладие-

направлениях: продольном и поперечном.

вое) покрытие, используя вакуумный пост Emitech SC

Испытания проводили на универсальной испы-

7640 (Quorum Technologies, Англия). Анализ структу-

тательной машине Zwick/Roell (Zwick GmbH & Co.

ры биоматериала проводили на сканирующем элек-

KG, Германия) при использовании датчика с номи-

тронном микроскопе S-3400N (Hitachi, Япония) в

нальной силой 50 Н, скорость перемещения траверсы

условиях высокого вакуума при ускоряющем напря-

20 мм·мин^-1. Предел прочности материала оцени-

жении 5 кВ в режиме вторичных электронов. В ка-

вали по максимальному напряжению при растяже-

честве группы сравнения был использован материал

нии (МПа) с учетом площади поперечного сечения

сосудистого протеза из ePTFE марки Gore-tex (Gore

образца. Упругодеформативные свойства оценивали

& Associates, Inc., США).

по относительному удлинению, скорректированному

Статистическая обработка результатов. Об-

с учетом характера разрушения образцов (%), и мо-

работку количественных данных осуществляли об-

дулю Юнга (МПа), который определяли в диапазоне

щепринятыми методами статистики при помощи

малых деформаций, соответствующем диапазону

пакета прикладной программы для обработки меди-

физиологической нагрузки. Для измерения толщины

цинской и биологической информации STATISTICA

образцов использовали толщиномер — ТР с преде-

6.0 (StatSoft, Inc., USA). Характер распределения в

лом допустимой погрешности ±0.01 мм (прижимное

выборках оценивали при помощи критерия Колмо-

усилие не более 1.5 Н).

горова-Смирнова. В группах наблюдали распреде-

Определение краевого угла смачивания. Для оцен-

ление, отличное от нормального (р < 0.01), в связи

ки гидрофильных/гидрофобных свойств полимерных

с чем все данные представлены как медианы (М) и

пленок определяли краевой угол смачивания водой

квартили (25 и 75%). Статистическую значимость

методом сидячей капли с использованием прибора

различий между двумя независимыми группами оце-

Drop Shape Analyzer DSA25 (Kruss GmbH, Германия)

нивали с помощью непараметрического U-критерия

при комнатной температуре. Угол контакта был рас-

Манна-Уитни, достоверными считали различия при

считан из пяти повторений для каждого типа поли-

уровне значимости р < 0.05.

мерного матрикса. В качестве группы сравнения был

исследован материал сосудистого протеза из ePTFE

Обсуждение результатов

марки Gore-tex (Gore & Associates, Inc., США).

Атомно-силовая микроскопия (АСМ). Образ-

Синтез полимера SIBS. Для определения опти-

цы полимерных пленок (ePTFE, SIBS) размером

мальных характеристик образцов и отработки ме-

0.5 × 0.5 см были закреплены на плоской металли-

тодов исследований был синтезирован модельный

ческой поверхности. АСМ эксперименты проведены

полимер типа SIBS — поли(стирол-блок-изобути-

с использованием микроскопа Multi Mode 8 (Bruker,

лен-блок-стирол). Данный тип сополимеров на-

Германия). Изображения поверхностей образцов раз-

прямую получается по механизму контролируемой

мером 100 (n = 20, n — количество изображений) и

катионной полимеризации методом последователь-

50 нм² (n = 20) были получены в полуконтактном

ного внесения мономеров. Конечный блок-сополи-

режиме (tapping mode) с использованием зондов

мер характеризуется среднечисленной молекулярной

SNL-10 (Bruker, Германия) в стандартных лаборатор-

массой M_n = 33 000 и узким молекулярно-массовым

ных условиях. Полученные изображения обработаны

распределением (M_w/M_n = 1.3). Подтверждением об-

с использованием программного пакета Nanoscope

разования блок-сополимера служит близость теорети-

Analysis 1.4 (Bruker, Германия): получены трехмер-

ческой молекулярной массы, определенной методом

ные изображения рельефа поверхностей, а также

гельпроникающей хроматографии, а также характер

Перспективы применения триблок-сополимера изобутилена и стирола (SIBS)...

эластичную структуру, гладкую, клейкую, без види-

мых пор и дефектов поверхность (рис. 3).

Оценка физико-механических свойств. Предел

прочности полимерной пленки SIBS был ниже дан-

ного показателя для ксеноперикарда и ePTFE отно-

сительно продольного направления в 3.30 и 6.36 раза

соответственно (р < 0.05). Относительно поперечного

направления предел прочности SIBS был ниже ePTFE

в 4.58 раза (р < 0.05) и не различался достоверно с

ксеноперикардом (р = 0.65) (см. таблицу).

Относительное удлинение и модуль Юнга поли-

мерной пленки SIBS в продольном направлении были

Рис. 1. Кривые гельпроникающей хроматографии

выше данных показателей для ксеноперикарда в 3.00

образцов, полученные на рефрактометрическом

и 5.68 раза, а в поперечном направлении — в 6.50

детекторе.

и 3.86 раза соответственно (р < 0.05). При сравни-

тельной оценке относительного удлинения и модуля

хроматограмм центрального полиизобутиленового

Юнга полимерной пленки SIBS и ePTFE также были

блока и конечного образца (рис. 1). Синтезированный

отмечены бóльшие значения в продольном направле-

образец представляет собой вещество белого цвета,

нии — в 1.27 и 2.90 раза соответственно. По модулю

эластичного состояния.

Юнга SIBS и ePTFE в поперечном направлении до-

Дифференциальная сканирующая калориметрия.

стоверно не различались (р = 0.65), в то время как от-

На кривых зависимости теплового потока от тем-

носительное удлинение SIBS было в 3.39 раза больше

пературы, полученных методом дифференциальной

данного показателя ePTFE в поперечном направлении

сканирующей калориметрии (рис. 2), присутствовал

(р < 0.05).

переход в области от -62 до -68°С, соответствующий

Деформационные кривые отражают кардинальные

температуре стеклования блока изобутилена, выра-

различия механического поведения при нагружении

женного перехода в области температуры стеклова-

полимерной пленки SIBS относительно ксенопери-

ния блока стирола не наблюдали ввиду значительной

карда и ePTFE как при малых, так и при высоких

разницы в длинах полимерных цепей, входящих в

нагрузках (независимо от направления).

состав сополимера.

Определение краевого угла смачивания. Величины

Изготовление полимерных пленок. Методом по-

краевого угла смачивания внутренней и внешней

лива из раствора были получены прозрачные пленки

поверхностей сосудистого заменителя из ePTFE (об-

толщиной 230-240 мкм. Пленочные образцы имели

разцов материала группы сравнения) статистически

Рис. 2. Кривые зависимости теплового потока от температуры, полученные методом дифференциальной

сканирующей калориметрии.

1 — охлаждение, 2 — первый нагрев, 3 — второй нагрев.

Резвова М. А. и др.

Рис. 3. Продукт синтеза (слева) и образцы пленок (справа) поли(стирол-блок-изобутилен-блок-стирол)а.

значимо не различались (p = 0.63) и характеризовали

могенный характер структуры поверхности для обеих

материал как высокогидрофобный (рис. 4). Для поли-

сторон материала SIBS (перепад высот на поверх-

мерного материала SIBS значения контактного угла

ности не превышал 1 мкм, встречались углубления

смачивания разных сторон пленки статистически

(нерегулярные) размером 20-40 мкм (рис. 5, д-е).

значимо не различались (p = 0.63) и были ниже, чем

В то же время данные, полученные в тех же ус-

для образцов ePTFE (p < 0.05). Исследуемые матери-

ловиях для полимера ePTFE, показали регулярный

алы по характеру адгезивности поверхности также

рельеф при более значимом перепаде высот на по-

отнесли к гидрофобным (угол > 90).

верхности в 5-7 мкм, при этом диаметр углублений

Атомно-силовая микроскопия. Результаты иссле-

(пор) составил около 20-30 мкм (рис. 5, а-г). Также

дования рельефа поверхности полимерных матриксов

обнаружили разницу в характере рельефа в зависимо-

методом атомно-силовой микроскопии показали го-

сти от стороны материала (внутренней или внешней

Механические свойства исследуемых образцов

SIBS (n = 5,

Показатель

Ксеноперикард (n = 5)

ePTFE (n = 5)

n — количество образцов)

Продольное направление

Предел прочности, МПа

3.61 (3.54; 3.66)*^,**

11.85 (11.83; 13.02)

22.95 (22.45; 23.47)*

Относительное удлинение

239.26 (235.14; 251.10)*^,**

78.82 (70.53; 92.26)

188.21 (185.53; 190.88)*

до разрыва, %

Модуль Юнга, МПа

5.79 (4.70; 5.99)*^,**

1.02 (0.98; 1.26)

1.98 (1.36; 2.59)*

Толщина образца, мм

0.24 (0.24; 0.24)*^,**

0.53 (0.41; 0.55)

0.46 (0.46; 0.46)

Поперечное направление

Предел прочности, МПа

3.61 (3.54; 3.66)*^,**

2.19 (1.76; 3.59)

16.54 (16.43; 16.78)*

Относительное удлинение

239.26 (235.14; 251.10)*^,**

36.74 (27.02; 41.50)

70.50 (69.91; 70.80)*

до разрыва, %

Модуль Юнга, МПа

5.79 (4.70; 5.99)*^,**

1.50 (1.17; 2.06)

9.61 (9.50; 9.89)*

Толщина образца, мм

0.24 (0.24; 0.24)*^,**

0.44 (0.42; 0.46)

0.46 (0.46; 0.46)*

* р < 0.05 относительно значений ксеноперикарда.

** р < 0.05 относительно значений ePTFE.

Резвова М. А. и др.

Риc. 6. СЭМ полимерных матриксов ePTFE — внутренняя сторона (а-в), внешняя сторона (г-е); SIBS (ж-з).

Увеличение: 1000 (а, г), 5000 (б, д, ж), 20000 (в, е, з).

в процессах изготовления образцов. При этом были

настоящей работе для получения модельного полиме-

подтверждены различия между внутренней и внеш-

ра SIBS, позволяет синтезировать описанные струк-

ней сторонами образца полимера ePTFE, использу-

туры, точно моделируя длину и расположение вхо-

емого в качестве сосудистого протеза. Внутренняя

дящих в состав звеньев, тем самым, условно говоря,

сторона, предусматривающая непосредственный кон-

программируя свойства финального материала [16].

такт с потоком крови, образована более пористыми

Характер химической структуры полученного

структурами, чем внешняя. Для образца полимера

полимера (I): алифатическая природа углеродной

SIBS значимой разницы в структуре поверхностей

цепи, отсутствие двойных связей и групп, имеющих

сторон не наблюдали.

сродство к гидролитическому и окислительному воз-

Возрастающий интерес к блок-сополимерам в

действию — определяет его высокую биостабиль-

настоящее время обусловлен их уникальными свой-

ность [11, 17]. В состав боковых цепей блок-сополи-

ствами, которые являются следствием молекулярной

мера входят биологически инертные, гидрофобные

структуры. В частности, возможность сочетания по-

метильные и бензильные группы, чем обусловлена

следовательностей цепей различного химического со-

гидрофобность пленок, полученных на его основе

става, несовместимых в обычных условиях, в составе

[18]. Благодаря сочетанию «жестких» (стирольных)

одной полимерной молекулы. За счет такой целевой

и «мягких» (изобутиленовых) участков в структуре

комбинации получаются термопластичные эластоме-

полимер обладает свойствами эластичности и термо-

ры, которые находят применение в различных обла-

пластичности, что имеет существенное значение при

стях, в частности в медицине [16]. Метод контроли-

формировании створчатого аппарата протеза клапана

руемой катионной полимеризации, используемый в

сердца:

Перспективы применения триблок-сополимера изобутилена и стирола (SIBS)...

Способ изготовления полимерного матрикса в зна-

стью, позволяющей полностью избежать данного

чительной степени влияет на структуру его поверх-

процесса, практически невозможно из-за большого

ности и как следствие биосовместимость конечного

количества белков в системе крови, их структурного

изделия. С целью получения однородной, гладкой,

и физико-химического разнообразия. При этом ги-

плотно упакованной поверхности полимерные гра-

дрофобные поверхности относятся к менее гемосо-

нулы могут быть подвергнуты литьевому формова-

вместимым, поскольку имеют большую склонность

нию [19], или пленки могут быть отлиты из раствора

к необратимой адсорбции белковых молекул, в том

полимера [20]. Данные методы позволяют получать

числе в результате промотирования их денатурации

матриксы с изотропией механических свойств и за-

(разворачивания), в отличие от гидрофильных био-

данной толщиной [20], что важно при моделирова-

материалов, которые минимально влияют на дена-

нии конечного изделия. Изготовленные в настоящем

турацию белковых структур [18]. Также параметр

исследовании методом полива из раствора полимера

гидрофильности/гидрофобности определяет после-

пленочные матриксы в результате предварительной

дующую адгезию форменных элементов крови и кле-

оценки показали корреляцию механических свойств

точную пролиферацию [22]. Поскольку биологиче-

полимерной пленки с ее толщиной, что исключает

ская инертность полимерных молекул связана прежде

необходимость на раннем этапе эксперимента опре-

всего с отсутствием реакционноспособных групп, а

делять данный параметр с возможностью его подбора

гидрофильность полимеров, напротив, определена

в процессе моделирования изделия.

наличием функциональных групп, таких как OH,

Изготовленная полимерная пленка SIBS не име-

COOH и др., сочетать эти два параметра практиче-

ет преимуществ с позиции механических свойств

ски не представляется возможным, в результате чего

перед ксеноперикардом и ePTFE. В то же время в

возникает необходимость дополнительного модифи-

диапазоне физиологических деформаций жесткость

цирования поверхностей, контактирующих с кровью,

полимера занимает промежуточное значение меж-

с целью повышения их гидрофильности [13]. В то же

ду биологическим и синтетическим материалом на

время существуют данные об успешном примене-

основе ePTFE. Несмотря на то что предел прочно-

нии в клинической практике, в том числе в качестве

сти SIBS многократно превышает нагрузку, которую

синтетических протезов клапанов сердца лепестко-

испытывают ткани клапана сердца и сосудов при

вого типа, гидрофобных биоматериалов, в частности

функционировании в организме, не стоит забывать

ePTFE [23]. Результаты эксперимента ввиду большей

о том, что искусственные материалы не способны к

гидрофильности исследуемого полимера в сравнении

регенерации, в связи с чем со временем в них будет

с используемым в настоящее время в клинической

накапливаться усталостное напряжение, приводящее

практике ePTFE позволяют предполагать, что матери-

к разрушению его структуры, однако это требует от-

ал SIBS имеет потенциал клинического применения

дельной оценки. При этом исследователи, выбирая

в целевой области.

материал для создания полимерного клапана сердца,

Характер структуры поверхности материала —

стремятся использовать полимеры, обладающие зна-

гладкая, структурированная, пористая — является

чительным запасом предела прочности относительно

важным фактором, определяющим его биосовме-

физиологических нагрузок [21]. В то же время при

стимость и влияющим на течение воспалительного

оценке перспективности использования полимерной

процесса, сопровождающего имплантацию любого

пленки SIBS для изготовления полимерных клапанов

синтетического материала, адгезию форменных эле-

сердца с точки зрения физико-механических свойств

ментов крови и клеточную пролиферацию [24, 25].

необходимо учитывать и его упругодеформативные

Как правило, более гладкие, упорядоченные структу-

свойства, поскольку важно, чтобы в условиях крово-

ры проявляют большую биосовместимость [25]. На

тока эластичность створок искусственного клапана

основании полученных данных о более выраженной

обеспечивала минимальные энергетические потери

пористости материала ePTFE по сравнению с образ-

при деформации створчатого аппарата в процессе его

цами SIBS, а также при условии высокой биосовме-

работы в пульсирующем потоке крови.

стимости ePTFE можно сделать вывод о потенци-

Гидрофильность/гидрофобность поверхности яв-

альной биосовместимости пленочных полимерных

ляется одним из факторов, определяющих характер

матриксов на основе SIBS относительно параметра

адсорбции белковых компонентов крови, что в свою

рельефа поверхности. Нерегулярные элементы, поры

очередь обусловливает гемосовместимость как при

и газовые включения могут приводить к ускорению

кратковременном контакте с кровью, так и при дли-

процессов биодеструкции полимера при функциони-

тельном [22]. Создание биоматериала с поверхно-

ровании изделия на его основе [24]. Их отсутствие на

Резвова М. А. и др.

поверхности материала SIBS подтверждено данными

ний СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ

СЭМ и свидетельствует об эффективности использу-

КПССЗ № 0546-2015-0011 «Патогенетическое обо-

емого способа формования в применении к исследу-

снование разработки имплантатов для сердечно-со-

емому полимеру.

судистой хирургии на основе биосовместимых ма-

Полимерные пленочные матриксы, полученные

териалов с реализацией пациент-ориентированного

на основе синтезированного модельного полимера,

подхода с использованием математического модели-

характеризовались меньшей степенью гидрофобно-

рования, тканевой инженерии и геномных предикто-

сти и более низкими механическими характеристи-

ров», а также при поддержке субсидии по программе

ками относительно показателя предела прочности по

5-100.

сравнению с ранее исследованными полимерными

материалами SIBS [26], что связано с разницей в

Список литературы

соотношении длин полимерных звеньев стирола и

изобутилена и более низкой молекулярной массой

[1] Manji R. A., Ekser B., Menkis A. H., Cooper D. K. C.

исследуемого в настоящей работе полимера. Выбран-

// Xenotransplantation. 2014. V. 21. P. 1-10.

ный в качестве контроля ePTFE имеет значительный

[2] Jaffer I. H., Whitlock R. P. // Heart Asia. 2016. V. 8.

опыт клинического применения в качестве протезов

P. 62-64.

[3] Lee S., Levy R. J., Christian A. J., Hazen S. L.,

сосудов [27], однако, несмотря на попытки его ис-

Frick N. E., Lai E. K., Grau J. B., Bavaria J. E., Fer-

пользования в качестве створчатого аппарата [28,

rari G. // J. Am. Heart Association: Cardiovascular

29], ряд исследований демонстрирует возможноcть

Cerebrovascular Disease. 2017. V. 6. e005648.

ранней кальцификации [30]. Поскольку данный мате-

[4] Singhal P., Adriana L., Butany J. // ISRN Biomater.

риал был выбран в качестве контроля, совокупность

2013. Article ID 728791. P. 1-14.

полученных данных позволяет сделать вывод о высо-

[5] Hasan A., Ragaert K., Swieszkowski W., Selimovic S.,

ком потенциале SIBS в качестве створчатого аппарата

Paul A., Camci-Unal G., Mofrad M.R., Khademhos-

полимерного клапана сердца лепесткового типа, вви-

seini A. // J. Biomechanics. 2014. V. 47. P. 1949-1963.

ду того что результаты исследования демонстрируют

[6] Chambers J. // Int. J. Clin. Pract. 2014. V. 68. P. 1227-

более высокие свойства его поверхности.

1230.

[7] Rahmani B., Tzamtzis S., Sheridan R., Mullen M.,

Yap J., Seifalian A. M., Burriesci G. // J. Cardiovasc.

Выводы

Trans. Res. 2017. V. 10. P. 104-115.

[8] Xue Y., Sant V., Phillippi J., Sant S. // Acta Biomater.

Полимеры группы SIBS имеют ряд конкурентных

2017. V. 48. P. 2-19.

преимуществ, опыт клинического применения и пер-

[9] Strickler F., Richard R., McFadden S., Lindquist J.,

спективы получения оптимального набора свойств

Schwarz M. C., Faust R., Wilson G. J., Boden M. // J.

благодаря возможности задавать параметры струк-

Biomed. Mater. Res. A. 2010. V. 92. P. 773-782.

туры в процессе синтеза. На основании результатов

[10] Stasiak J., Zaffora A., Costantino M. L., Moggrid-

исследования физических свойств поверхности и

ge G. D. // Soft Matter. 2011. V. 7. P. 11475-11482.

механических свойств, определяющих первичные

[11] Pinchuk L., Wilson G. J., Barry J. J., Schoephoer-

факторы биосовместимости, можно сделать вывод

ster R. T., Parel J. M., Kennedy J. P. // Biomaterials.

о потенциале использования полимера группы SIBS

2008. V. 29. P. 448-460.

при создании полимерного протеза клапана сердца

[12] Yin W., Gallocher S., Pinchuk L., Schoephoerster R. T.,

лепесткового типа.

Jesty J., Bluestein D. // Artificial Organs. 2005. V. 29.

Задача улучшения механических характеристик

P. 826-831.

[13] Duraiswamy N., Choksi T.D., Pinchuk L., Schoephoer-

матриксов на основе синтезированного полимера

ster R. T. // J. Biomater. Appl. 2009. V. 23. P. 367-379.

может быть решена в результате увеличения молеку-

[14] Claiborne T. E., Slepian M. J., Hossainy S., Blue-

лярных масс входящих в состав сополимера блоков

stein D. // Expert Rev. Med. Devices. 2012. V. 9.

и (или) модификацией центрального полиизобути-

P. 577-594.

ленового блока за счет внедрения метилстирольных

[15] Kaszas G., Puskas J. E., Kennedy J. P., Hager W. G.

звеньев. Указанные предложения не огранивают круг

// J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 1991. V. 29.

идей и возможностей для улучшения качества ко-

P. 427-435.

нечного материала и могут корректироваться в ходе

[16] Hulya A. // Chem. Soc. Rev. 2016. V. 45. P. 5055-

работы и наблюдаемых закономерностей.

5084.

Работа выполнена при поддержке комплексной

[17] Lyu S., Untereker D. // Int. J. Mol. Sci. 2009. V. 10.

программы фундаментальных научных исследова-

P. 4033-4065.