1188

Хрущева М. Л. и др.

Журнал прикладной химии. 2020. Т. 93. Вып. 8

УДК 615.074:54.061:543.51

НОВЫЕ МАТРИЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

ДЛЯ ДЕТЕКТИРОВАНИЯ КАРБОКСИЛСОДЕРЖАЩИХ

НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

МЕТОДОМ МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ МАЛДИ

Д. И. Жиляев³, Р. С. Борисов^2,3**

¹ ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»

Министерства здравоохранения Российской Федерации,

127051, г. Москва, Петровский бул., д. 8, стр. 2

² Институт нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева РАН,

119991, г. Москва, Ленинский проспект, д. 29

³ Российский университет дружбы народов,

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

E-mail: *khrushchevaml@expmed.ru; **borisov@ips.ac.ru

Поступила в Редакцию 17 апреля 2020 г.

После доработки 14 мая 2020 г.

Принята к публикации 21 мая 2020 г.

Изучена возможность применения метода масс-спектрометрии с матрично-активированной ла-

зерной десорбцией/ионизацией (МАЛДИ) для экспрессного детектирования карбоксилсодержащих

нестероидных противовоспалительных средств. Сравнение результатов, полученных с помощью

ранее описанных и вновь предложенных в качестве матричных соединений 4-(диметиламино)бен-

зальдегида и N,N-диметил-п-фенилендиамина, показало, что последние обеспечивают регистрацию

масс-спектров, содержащих интенсивные пики депротонированных молекул всех использованных в

работе лекарственных средств. Сравнение времени, необходимого для их детектирования различными

масс-спектрометрическими методами, показало, что при потоковом анализе масс-спектрометрия

МАЛДИ обеспечивает наибольшую производительность.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства; карбоксилсодержащие соединения;

контроль качества; подлинность; детектирование; депротонирующие матрицы; масс-спектроме-

трия МАЛДИ; отрицательно заряженные ионы

DOI: 10.31857/S0044461820080150

Нестероидные противовоспалительные средства

нием обезболивающего и противовоспалительного

(НПВС) представляют собой группу лекарственных

действий. По своей химической структуре НПВС об-

средств, которые широко применяются в клинической

ладают в разной степени выраженными кислотными

практике при ревматических, неврологических, трав-

или основными свойствами в зависимости от наличия

матологических заболеваниях, а также в кардиологии

функциональных групп. Основные лекарственные

в качестве средств антиагрегантной терапии. НПВС

препараты, содержащие кислотные и другие функ-

ежедневно принимают более 30 млн людей в мире, в

циональные группы, включают производные салици-

том числе около 20% больных, получающих лечение

ловой, уксусной, пропионовой кислот, производные

в стационарах [1].

пиразолона и оксикамы [1].

К группе нестероидных противовоспалительных

Сегодняшний российский рынок НПВС явля-

средств относятся лекарственные препараты различ-

ется преимущественно монокомпонентным, при-

ного химического строения с различным соотноше-

чем лидирующее положение занимают карбоксил-

Новые матричные соединения для детектирования...

1189

содержащие лекарственные препараты, такие как

информативностью в упомянутом перечне методов

диклофенак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен

анализа обладает ТСХ, идентификационные возмож-

и кеторолак. Благодаря кампании импортозамеще-

ности которой в большинстве случаев опираются на

ния с 2016 г. было увеличено число предложений

определение фактора подвижности аналита и фик-

препаратов отечественного производства, однако

сацию изменения цвета пятна при специфической

насыщение рынка достигается за счет выпуска не

дериватизации [4]. В целях надежной и достоверной

оригинальных, а уже имеющихся препаратов [2].

идентификации разделенных компонентов целесо-

В связи с этим актуальной является задача контро-

образно использовать сочетание ТСХ с масс-спек-

ля качества производимых препаратов, в том чис-

трометрическим детектированием (МС) [5]. Однако

ле контроля подлинности лекарственных средств

такая комбинация еще не нашла широкого приме-

и содержания в них примесей. В качестве основ-

нения при анализе лекарственных препаратов, хотя

ных методов подтверждения подлинности НПВС,

существуют работы, в которых описано эффективное

согласно Государственной фармакопее Российской

использование сочетания ТСХ и масс-спектрометрии

Федерации XIV изд. (ГФ РФ XIV), применяются УФ-

для практических целей. В частности, именно этот

и ИК-спектроскопия.* УФ-спектроскопия считается

метод был использован для определения НПВС в

наиболее доступным методом анализа, однако обла-

объектах окружающей среды [6] и в биологических

дает низкой информативностью, что снижает надеж-

объектах [7]. Основными недостатками применения

ность полученных результатов. Информативность

метода являются относительная сложность пробопод-

метода ИК-спектроскопии выше за счет возможности

готовки и подбор условий разделения [8].

получения большего количества характеристических

Более экспрессным подходом к подтверждению

сигналов — полос поглощения, что увеличивает уро-

подлинности фармацевтических субстанций и лекар-

вень достоверности идентификации и позволяет про-

ственных препаратов является применение масс-спек-

водить экспрессный потоковый анализ. Вместе с тем

трометрии с ионизацией при атмосферном давлении

применение этого метода при подтверждении под-

или непосредственно на воздухе без использования

линности субстанций требует трудоемкой процедуры

дополнительного хроматографического разделения.

пробоподготовки готовых лекарственных форм (по-

Однако применение для этого большинства методов

лучение прессованной таблетки с KBr) и их анализа.

ионизации при атмосферном давлении (ионизация

Идентификация аналитов затруднена присутствием

электрораспылением, фотоионизация и т. д.) ослож-

органических соединений (углеводов, полиалкилен-

няется выраженными матричными эффектами [9].

гликолей, производных карбоновых кислот и т. д.), а

Более удобными являются способы ионизации при

также наличием оболочки, не содержащей действую-

нормальных условиях (прямой анализ в реальном

щих веществ субстанций.

времени, десорбционная ионизация электрораспыле-

Альтернативными методами анализа могут быть

нием и т. д.), практически не требующие проведения

различные хроматографические методы, в том числе

предварительной пробоподготовки [10]. Однако их

тонкослойная (ТСХ),** газовая (ГХ) и высокоэф-

широкому применению в аналитической практике

фективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) [3].

препятствует довольно малая распространенность

В последних двух случаях используются разнообраз-

соответствующей приборной базы.

ные типы детекторов (пламенно-ионизационный и

Еще одним перспективным методом для экспресс-

катарометр для ГХ, ультрафиолетовый спектрофо-

ного подтверждения подлинности фармацевтических

тометрический*** и детектор светорассеяния для

субстанций является масс-спектрометрия с матрич-

ВЭЖХ). Следует отметить, что далеко не все упомя-

но-активированной лазерной десорбцией/ионизацией

нутые методы внесены ГФ РФ XIV в статьи, регла-

(МАЛДИ). Изначально предназначенный для анализа

ментирующие контроль качества НПВС. Наименьшей

высокомолекулярных соединений, в настоящее время

этот метод все шире применяется для детектирова-

ния малых молекул, в том числе биологически ак-

* ФС.2.1.0145.18. Нимесулид; ФС.2.1.0138.18.

Напроксен; ФС.2.1.0107.18. Кетопрофен; ФС.2.1.0100.18.

тивных веществ [11]. Большим его преимуществом

Ибупрофен; ФС.2.1.0022.15. Кеторолак; ФС.2.1.0094.18.

является возможность использования автоматизи-

Диклофенак. Государственная фармакопея Российской

рованных алгоритмов сбора данных при облучении

Федерации. XIV изд. Т. 3. М., 2018.

лазером мишеней с большим числом нанесенных на

** ФС.2.1.0107.18. Кетопрофен. Государственная фар-

них аналитов (например, стандартные мишени для

макопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 3. М., 2018.

масс-спектров МАЛДИ Bruker позволяют наносить

*** ФС.2.1.0022.15. Кеторолак. Государственная фар-

макопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 3. М., 2018.

на них одновременно 384 образца).

1190

Хрущева М. Л. и др.

Одним из основных препятствий к широкому

виде фармацевтической субстанции. Для проведения

применению этого метода является необходимость

анализа готовили его раствор в ТГФ концентрацией

подбора матричных соединений для анализа кон-

10 мг·мл^-1. Диклофенак (2), кеторолак (3), этодолак

кретных классов аналитов с целью обеспечения наи-

(4), декскетопрофен (5), индометацин (6), кетопрофен

лучшей чувствительности, а иногда и селективности

(7), напроксен (8), тиапрофеновая кислота (9), ниме-

метода [12, 13]. Наибольшее число работ в области

сулид (10) извлекали из лекарственных препаратов в

исследования органических соединений методом

таблетированной форме, приобретенных в аптечной

масс-спектрометрии с МАЛДИ выполнено с исполь-

сети (табл. 2).

зованием режима регистрации положительно заря-

Растворы действующих веществ (2)-(10) готови-

женных ионов. Такие ионы наиболее стабильны и

ли следующим образом: приобретенные в аптечной

в условиях МАЛДИ образуются в результате прото-

сети лекарственные препараты (табл. 2) измельчали

нирования или катионирования молекул аналитов.

в агатовой ступке до порошка; порошок помеща-

В некоторых случаях используются подходы, позво-

ли в виалы из силанизированного стекла емкостью

ляющие заранее формировать положительно заря-

2 мл, вносили 1 мл соответствующего растворителя

женный фрагмент в молекуле [14]. Однако высокой

(табл. 2) и выдерживали в шейкере при комнатной

чувствительности можно достичь и при регистрации

температуре в течение 60 мин.

отрицательно заряженных ионов. Как показали недав-

10 мкл каждого из растворов аналитов смешива-

ние исследования, такие ионы могут легко генериро-

ли с 30 мкл раствора матричного соединения в ТГФ

ваться в случае кислот и соединений с повышенной

(30 мг·мл^-1) и наносили на стальную мишень MTP

кислотностью, если для этого использовать матрицы

384 ground steel (Bruker Daltonics Inc.). Для реги-

с высоким сродством к протону и, следовательно,

страции масс-спектров с наноструктурированной

обеспечивающие отщепление протона от молекулы

поверхности растворы аналитов без добавления ма-

аналита [15].

трицы наносили на мишень MSP 96 NALDI (Bruker

К настоящему времени описано лишь несколько

Daltonics Inc.).

таких депротонирующих матричных соединений.

Определение пределов обнаружения соедине-

Например, для детектирования карбоновых кислот,

ния (1) методом масс-спектрометрии МАЛДИ про-

некоторых фенолов и кислот было предложено ис-

водили путем последовательного двукратного разбав-

пользовать 9-аминоакридин [16] и 3-аминохинолин

ления раствора аналита (10 мг·мл^-1) с последующей

[17].

регистрацией его масс-спектра с помощью соответ-

Цель работы — изучение возможности примене-

ствующего матричного соединения. При определении

ния некоторых ранее описанных и оценка потенциала

пределов обнаружения аналитов за минимальное

новых предлагаемых нами матриц для детектирова-

отношение сигнал/шум принимали значение 3.

ния карбоксилсодержащих нестероидных противо-

Для оценки времени анализа, необходимого для

воспалительных средств методом масс-спектроме-

детектирования аналитов методом ГХ/МС, к 100 мкл

трии с МАЛДИ.

раствора соединения (1) в ацетонитриле (2 мг·мл^-1)

добавляли 10 мкл N,O-бис(триметилсилил)трифтор-

ацетамида и выдерживали на шейкере в течение

Экспериментальная часть

5 мин при 70°С. После силилирования 1 мкл дерива-

В работе использовали матричные соединения,

тизированного экстракта вводили в инжектор газово-

характеристика которых представлена в табл. 1. В ка-

го хроматографа.

честве растворителей использовали метанол, эта-

Для оценки времени анализа, необходимого для

нол, ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетонитрил

детектирования аналитов методом ВЭЖХ/МС, рас-

(все вышеперечисленные вещества производства

твор соединения (1) в ацетонитриле (1 мг·мл^-1) филь-

Реахим, х.ч.), а также, для проведения анализа ме-

тровали с помощью шприцевого фильтра (0.22 мкм,

тодом ВЭЖХ, ацетонитрил (ФизЛабПрибор, Россия,

Hawach Scientific) и вводили 1 мкл фильтрата в источ-

HPLC grade). Для силилирования использовался

ник ионов с помощью автосамплера жидкостного

N,O-бис(триметилсилил)трифторацетамид, содержа-

хроматографа без использования хроматографиче-

щий 1% триметилсилилхлорида (Sigma-Aldrich, кат.

ской колонки.

№ T6381 США, derivatization grade, CAS 25561-30-2).

Масс-спектры МАЛДИ получали на масс-спек-

Ибупрофен (1) был предоставлен Центром коллек-

трометре Bruker autoflex speed (Bruker Daltonics

тивного пользования (научно-образовательным цен-

Inc.), оснащенном твердотельным УФ-лазером с

тром) Российского универститета дружбы народов в

λ = 355 нм, в режиме регистрации положительно

1194

Хрущева М. Л. и др.

диаметр 0.25 мм, толщина слоя неподвижной фазы

заметные пики, соответствующие продуктам де-

0.25 мкм, газ-носитель — гелий). Режим работы:

протонирования молекул аналитов. Но все же для

температура инжектора 250°С, начальная темпера-

большинства матриц, таких как DHB, HABA, AT,

тура термостата хроматографа 45°С, затем изотерма

IAA, обычно обеспечивающих перенос протона на

в течение 1 мин, нагрев со скоростью 15 град·мин^-1

молекулу аналита, интенсивность зарегистрирован-

до 250°С. Режим работы масс-спектрометра: энергия

ных пиков отрицательно заряженных ионов была на

ионизации электронами 70 эВ, температура источни-

уровне шумов. Аналогичная картина наблюдалась

ка ионов 250°С, сканирование в диапазоне 10-800 Да

и для случая безматричной НАЛДИ, где основным

со скоростью 1.5 скан·с^-1, разрешение единичное по

механизмом ионизации является передача протона

всему диапазону масс.

от слабокислых силанольных групп на поверхности

нанонитей. Существенно лучшие результаты были

получены с использованием депротонирующих ма-

Обсуждение результатов

триц: интенсивность соответствующих пиков ионов и

Как уже отмечалось, одним из основных недостат-

соотношение сигнал/шум были в десятки и сотни раз

ков метода масс-спектрометрии МАЛДИ является

выше. Сопоставительный анализ полученных данных

необходимость эмпирического подбора матричных

показал, что наиболее универсальными матричными

соединений. В настоящем исследовании, направлен-

соединениями являются AQ и ранее не описанные в

ном на разработку способа анализа НПВС, изуче-

качестве матричных соединений DMABA и DMAPA

на возможность использования как традиционных

(см. рисунок, табл. 3). Совершенно очевидно, что

матриц (DHB, HABA, AT, IAA, AQ, AA) (табл. 1),

такие соединения обладают высоким сродством к

так и впервые апробированных нами матричных

протону, обеспечивающим легкое отщепление кис-

соединений (AС, DMABA, DMAPA). Поскольку

лого протона от молекулы аналита, причем в газовой

большинство НПВС являются низкомолекулярны-

фазе факела МАЛДИ равновесие [аналит — H]^-/[мат-

ми соединениями, ионы-продукты их ионизации

рица + Н]⁺ существенно сдвинуто в сторону генери-

попадают в область низких массовых чисел, в ко-

рования отрицательно заряженных депротонирован-

торой наблюдаются интенсивные пики продуктов

ных молекул.

ионизации и фрагментации матричных соединений.

В ходе работы были проведены исследования по

Поэтому помимо МАЛДИ был исследован способ

установлению наилучшей матрицы из названных

проведения анализа методом масс-спектрометрии

трех. Для соединения (1) методом последователь-

с поверхностно-активированной лазерной десорб-

ного разбавления были определены пределы обна-

цией/ионизацией с использованием коммерчески до-

ружения: при использовании в качестве матричного

ступных мишеней с наноструктурированной поверх-

соединения AQ он составил 4·10^-2 мг·мл^-1, а при

ностью (НАЛДИ).

применении DMABA и DMAPA — 1·10^-3 и 2·10^-3

Регистрация масс-спектров МАЛДИ положи-

соответственно.

тельно заряженных ионов с использованием всех

Необходимо отметить, что использование де-

апробированных в работе традиционных матрич-

протонирующих матриц позволяет регистрировать

ных соединений и мишеней НАЛДИ дала ожидае-

масс-спектры МАЛДИ для НПВС, не содержащих

мо неудовлетворительный результат: большинство

карбоксильных групп. Например, присутствующая

полученных масс-спектров не содержали сигналов,

в препарате нимесулид (10) сульфамидная груп-

соответствующих аналитам. В тех случаях, когда

па также обеспечивает генерацию депротонирован-

в масс-спектрах присутствовали пики протониро-

ных ионов. При этом, как и в случае соединений

ванных [соединение (2)] или катионированных мо-

(1)-(9), масс-спектр положительно заряженных ио-

лекул [соединения (1), (7), (9)], отношение сигнал/

нов нимесулида содержал лишь малоинтенсивные

шум для них не превышало 40. Очевидно, что нали-

пики ионов протонированных и катионированных

чие в молекулах аналитов полярных карбоксильных

молекул.

групп существенно снижает вероятность их участия

Поскольку одним из аргументов в пользу исполь-

в ионизационных процессах, связанных с протони-

зования масс-спектрометрии МАЛДИ являлась экс-

рованием, а их взаимодействие с катионами метал-

прессность метода, на примере анализа образца (1)

лов приводит к образованию солей, а не заряженных

была проведена сравнительная оценка временных

комплексов.

затрат, необходимых для подтверждения наличия

Напротив, масс-спектры отрицательно заря-

активного вещества другими масс-спектрометриче-

женных ионов в большинстве случаев содержали

скими методами (ГХ/МС и ВЭЖХ/МС-ИЭР). В пер-

1196

Хрущева М. Л. и др.

Таблица 3

Результаты применения различных матричных соединений для регистрации масс-спектров отрицательных

ионов исследованных соединений*

Матричные соединения

N,N-

2,5-дигидрок-

2-(4-гидрокси-

3-индол-

4-(диметил-

Соединение

1,8,9-антра-

3-амино-

9-амино-

диметил-п-

сибензойная

фенилазо)бен-

акриловая

акридин

амино)бенз-

центриол

хинолин

акридин

фенилен-

кислота

зойная кислота

кислота

альдегид

диамин

Ибупрофен

+++

Диклофенак

Кеторолак

Этодолак

+++

Декскетопрофен

+++

Индометацин

+++

Кетопрофен

+++

Напроксен

+++

Тиапрофеновая

–

+++

кислота

Нимесулид

+++

* «-» — пик депротонированной молекулы отсутствует в масс-спектре; «+» — пик депротонированной молекулы

присутствует в масс-спектре, однако его интенсивность меньше, чем интенсивности других пиков ионов в масс-спектре;

«++» — пик депротонированной молекулы присутствует в масс-спектре, и его интенсивность сравнима с интенсивностя-

ми других пиков ионов в масс-спектре; «+++» — пик депротонированной молекулы присутствует в масс-спектре, и его

интенсивность существенно выше интенсивностей других пиков ионов в масс-спектре.

вом случае помимо сравнительно продолжительного

Выводы

времени анализа (14 мин) потребовалось проведение

дополнительной стадии пробоподготовки, а именно

Таким образом, метод масс-спектрометрии с

силилирования, что увеличило суммарное время,

МАЛДИ может быть использован для экспрессного

необходимое для тестирования одного образца до

установления подлинности фармацевтических суб-

19 мин. Во втором случае анализ потребовал суще-

станций и лекарственных препаратов, а также каче-

ственно меньшего времени, так как использовался

ственного определения кислотосодержащих несте-

режим непосредственного введения раствора аналита

роидных противовоспалительных средств в образцах

в источник ионов. Общее время, требующееся для

различного генезиса (биологических, природных).

анализа одного образца, включающее растворение

Для НПВС, содержащих карбоксильные или суль-

пробы, ее фильтрование и регистрацию масс-спек-

фамидные группы, предложено использовать депро-

тра, составило в среднем 9 мин, что меньше вре-

тонирующие матрицы, которые обеспечивают высо-

мени, необходимого для регистрации масс-спектра

кую чувствительность метода масс-спектрометрии с

МАЛДИ (11 мин с учетом шлюзования мишени).

МАЛДИ в режиме регистрации отрицательно заря-

Вместе с тем переход к потоковому анализу боль-

женных ионов. Очевидно, что предложенный способ

шого числа образцов методом масс-спектрометрии

позволяет селективно детектировать вещества кисло-

с МАЛДИ позволил существенно снизить общие за-

го характера на фоне других компонентов, не претер-

траты времени до 3 мин на образец, что обусловлено

певающих процесс депротонирования. Среди апроби-

необходимостью лишь однократного шлюзования

рованных в работе протон-отщепляющих матричных

мишени с нанесенными на нее несколькими образ-

соединений выявлены наиболее эффективные из них,

цами и автоматической регистрацией масс-спектра.

которыми являются 4-(диметиламино)бензальдегид и

В то же время в случае ВЭЖХ/МС-ИЭР установлено,

N,N-диметил-п-фенилендиамин. Данные соединения

что потенциал снижения времязатрат значительно

можно рекомендовать для применения в качестве

меньше, и анализ одной пробы в потоковом режиме

матричных при использовании комбинации методов

занял 6 мин.

ТСХ/МАЛДИ-МС.

Новые матричные соединения для детектирования...

1197

Благодарности

Различия в фармакокинетике ибупрофена в моно-

и многокомпонентных препаратах // Ведомости

Работа выполнена с использованием оборудования

НЦЭСМП. 2017. Т. 7. № 2. С. 117-121.

ЦКП «Аналитический центр проблем глубокой пере-

[4]

Pyka A. Detection progress of selected drugs in TLC //

работки нефти и нефтехимии» ИНХС РАН.

Biomed. Res. Int. 2014. ID 732078.

https://doi.org/10.1155/2014/732078

[5]

Ferey J., Da Silva D., Lafite P., Daniellou R.,

Финансирование работы

Maunit B. TLC-UV hyphenated with MALDI-TOFMS

for the screening of invertase substrates in plant

Работа выполнена в рамках государственного

extracts // Talanta. 2017. V. 170. P. 419-424.

задания ФГБУ НЦЭСМП Министерства здраво-

https://doi.org/10.1016/j.talanta.2017.04.040

охранения России № 056-00003-20-00 на проведение

[6]

Seigel A., Schröck A., Hauser R., Spangenberg B.

прикладных научных исследований (номер государ-

Sensitive quantification of diclofenac and ibuprofen

ственного учета НИР AAAA-A18-118021590049-0),

using thin layer chromatography coupled with a vibrio

подбор матричных соединений для детектирования

fisheri bioluminescence assay // J. Liq. Chromatogr.

карбоксилсодержащих НПВС проводился при фи-

Rel. Techn. 2011. V. 34. N 10-11. P. 817-828. https://

doi.org/10.1080/10826076.2011.571149

нансовой поддержке Российского фонда фундамен-

[7]

Ваталев А. А., Киреева А. В., Куклин В. Н. Химико-

тальных исследований в рамках проекта 19-33-60037

токсикологическое исследование некоторых не-

Перспектива.

стероидных противовоспалительных средств //

Бутлеровские сообщ. 2014. Т. 39. № 7. С. 108-116.

[8]

Гильдеева Г. Н., Плетень Б. А., Дорофеев В. Л.

Конфликт интересов

Анализ воспроизведенных лекарственных средств

Хрущева М. Л. является научным редактором

группы НПВС методом тонкослойной хроматогра-

Журнала прикладной химии, другие соавторы заявля-

фии // Фармация. 2010. № 2. C. 23-24.

ют об отсутствии конфликта интересов, требующего

[9]

Taylor P. J. Matrix effects: The Achilles heel of

раскрытия в данной статье.

quantitative high-performance liquid chromatography-

electrospray-tandem mass spectrometry // Clinical

Biochem. 2005. V. 38. N 4. P. 328-334.

Информация об авторах

https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2004.11.007

[10]

Wells J. M.,

Roth M. J.,

Keil A. D.,

Хрущева Мария Леонидовна, к.х.н.,

Grossenbacher J. W., Justes D. R., Patterson G. E.,

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8221-9492

Barket D. J. Implementation of DART and DESI

Кривошеина Мария Сергеевна,

ionization on a fieldable mass spectrometer // J. Am.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7808-11184

Soc. Mass Spectrom. 2008. V. 19. N 10. P. 1419-1424.

Матвеева Мария Дмитриева, к.х.н.,

https://doi.org/10.1016/j.jasms.2008.06.028

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5184-8402

[11]

Ostermann K. M., Luf A., Lutsch N. M., Dieplinger R.,

Жиляев Дмитрий Игоревич, к.х.н.,

Mechtler T. Р., Metz T. F., Schmid R., Kasper D. C.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8358-5870

MALDI Orbitrap mass spectrometry for fast and

simplified analysis of novel street and designer drugs //

Борисов Роман Сергеевич, к.х.н.,

Clinica Chimica Acta. 2014. V. 433. P. 254-258.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8203-7055

https://doi.org/10.1016/j.cca.2014.03.013

[12]

Zaikin V. G., Borisov R. S., Polovkov N. Yu.,

Slyundina M. S. Reactive matrices for matrix-assisted

Список литературы

laser desorption/ionization mass spectrometry of

[1] Шостак Н. А., Клименко А. А. Нестероидные про-

primary amines // Eur. J. Mass Spectrom. 2015. V. 21.

тивовоспалительные препараты — современные

P. 403-411. https://doi.org/10.1255/ejms.1353

аспекты их применения // Клиницист. 2013. № 3-4.

[13]

Слюндина М. С., Половков Н. Ю., Борисов Р. С.,

С. 53-61.

Заикин В. Г. Триптамин: реакционная матри-

[2] Олейникова Т. А., Пожидаева Д. Н. Анализ тен-

ца в масс-спектрометрии МАЛДИ // Масс-

денций развития фармацевтического рынка не-

спектрометрия. 2016. Т. 13. № 4. С. 220-224

стероидных противовоспалительных препаратов

[Slyundina M. S., Polovkov N. Y., Borisov R. S.,

в России // Ремедиум. 2018. № 5. С. 14-20. http://

Zaikin V. G. Tryptamine: A reactive matrix for

dx.doi.org/10.21518/1561-5936-2018-5-14-20

MALDI mass spectrometry // J. Anal. Chem. 2017.

[3] Красных Л. М., Смирнов В. В., Василенко Г. Ф.,

V. 72. N 13. P. 1295-1299.

Горошко О. А., Егоренков Е. А., Зозина В. И.

https://doi.org/10.1134/S106193481713010X].