Синтез фармацевтической субстанции основного сукцината висмута(III) высокой чистоты

857

Журнал прикладной химии. 2021. Т. 94. Вып. 7

УДК 542.06:661.887:661.743.2

СИНТЕЗ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ

ОСНОВНОГО СУКЦИНАТА ВИСМУТА(III) ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ

Ю. М. Юхин¹, В. А. Володин^3,4

¹ Институт химии твердого тела и механохимии СО РАН,

630128, г. Новосибирск, ул. Кутателадзе, д. 18

² Новосибирский государственный технический университет,

630073, г. Новосибирск, пр. К. Маркса, д. 20

³ Институт физики полупроводников им. А. В. Ржанова СО РАН,

630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, д. 13

⁴ Новосибирский государственный университет,

630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2

Е-mail: timakova@solid.nsc.ru

Поступила в Редакцию 21 апреля 2021 г.

После доработки 24 июня 2021 г.

Принята к публикации 7 июля 2021 г.

Для получения фармацевтической субстанции основного сукцината висмута состава С₂Н₄(СООBiO)₂,

отвечающего требованиям высокой чистоты по содержанию примесных металлов, исследованы

процессы взаимодействия твердого тригидрата пентанитрата тригидроксо-пентаоксо-гексависму-

та(III) состава [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O и моноклинной модификации оксида висмута α-Bi₂O₃ с

раствором янтарной кислоты. Предложен способ получения основного сукцината висмута(III), вклю-

чающий стадии гидролитической переработки технологического азотнокислого раствора висмута с

получением высокочистого соединения состава [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O, его обработки раствором

NaOH с получением мелкокристаллического α-Bi₂O₃ и последующего взаимодействия оксида висмута

с раствором янтарной кислоты. Состав субстанции подтвержден методами рентгенофазового и

химического анализа, ИК- и КР-спектроскопии, термогравиметрии; определено содержание примес-

ных металлов атомно-абсорбционным методом.

Ключевые слова: фармацевтическая субстанция; янтарная кислота; оксонитрат висмута(III); оксид

висмута(III); основной сукцинат висмута(III); способ получения; примесные металлы

DOI: 10.31857/S0044461821070069

Соединения висмута с природными карбоновыми

эффективны также при лечении лейшманиоза [4].

кислотами, обладающими физиологической актив-

Янтарная (сукциновая) кислота и ее соли (сукцинаты)

ностью, имеют широкие перспективы применения

представляют собой универсальный внутриклеточ-

в медицинских целях в качестве фармацевтических

ный метаболит, широко участвующий в обменных

антимикробных субстанций [1, 2]. Препараты, содер-

реакциях в организме. Физиологическая значимость

жащие соли висмута с лимонной и салициловой кис-

янтарной кислоты в клеточном обмене обусловлена

лотами, применяются при лечении хеликобактерной

ее участием в цикле трикарбоновых кислот (цикл

инфекции в случае неэффективности эрадикационной

Кребса) и процессах окислительного фосфорилиро-

терапии первой линии [3]. В рамках терапии второй

вания [5].

линии среди рекомендованных висмутовых соедине-

Соли янтарной кислоты обычно получают в ре-

ний возможно использование и сукцината висмута.

зультате осаждения из растворов [6-8]. Так, сукцина-

Соли висмута с производными янтарной кислоты

ты редкоземельных металлов осаждаются при добав-

858

Тимакова Е. В. и др.

лении водного раствора сукцината натрия к растворам

лых растворов не удается достичь эффективной сте-

хлоридов или нитратов соответствующих металлов

пени очистки целевого продукта от сопутствующих

[6], сукцинат меди(II) можно получить при добавле-

металлов. Это связано с образованием тяжелыми

нии раствора натриевой соли в раствор сульфата меди

металлами нерастворимых соединений со многи-

[7]. Сукцинаты d-элементов высокой степени чисто-

ми органическими кислотами, входящими в состав

ты, применяемых в качестве биологически активных

висмутовых субстанций. Использование в качестве

веществ комплексного действия, получают добавле-

висмутсодержащих прекурсоров оксонитратов раз-

нием твердого водорастворимого сульфата соответ-

личного состава, получаемых путем гидролитиче-

ствующего d-металла в раствор сукцината натрия [8].

ской переработки висмутовых растворов, позволяет

Основная висмутовая соль янтарной кислоты яв-

решить эту проблему.

ляется фармацевтической субстанцией препаратов,

Цель работы — получение фармацевтической суб-

которые применяются в ряде стран для лечения ан-

станции основного сукцината висмута(III) высокой

гин, ларингитов и фарингитов. Субстанция имеет

чистоты и физико-химические исследования полу-

состав C₄H₄Bi₂O₆ и представляет собой белый по-

ченной субстанции.

рошок, нерастворимый в воде и 96%-ном этиловом

спирте, растворимый в разбавленной соляной кисло-

Экспериментальная часть

те; содержание висмута составляет 72.2-75.8 мас%.*

В России данная субстанция не зарегистрирована,

Для приготовления раствора висмута использо-

так же как и препараты на ее основе. Литературные

вали Bi₂O₃ квалификации ч., а также металлический

данные относительно способов получения и физи-

висмут марки Ви 1, ГОСТ 10928-90 (ТОО «Казцинк»)

ко-химических исследований основного сукцината

с содержанием висмута 98.3%. В работе использовали

висмута отсутствуют. Это делает актуальным разра-

янтарную кислоту (х.ч., ООО «Компонент-Реактив»,

ботку способов получения данного соединения с воз-

а также HNO₃ (х.ч., ООО «Технологическая лабора-

можностью организации его производства в России.

тория Гиредмет») и NaOH (ч.д.а., ООО «Компонент-

К лекарственным препаратам предъявляются вы-

Реактив»). Для приготовления раствора (NH₄)₂CO₃

сокие требования по качеству, среди которых осо-

использовали аммиак водный (х.ч., ООО «Компонент-

бое место занимает чистота продукта. Для висмут-

Реактив») и NH₄HCO₃ (х.ч., КАО «Азот»).

содержащих субстанций чистота в первую очередь

Исходный раствор нитрата висмута (420 г·л^-1 Bi³⁺,

определяется содержанием нитрат-ионов и примесей

100 г·л^-1 свободной HNO₃) готовили растворением

сопутствующих висмуту металлов, таких как свинец,

оксида висмута в азотной кислоте концентрацией

серебро, железо, медь и цинк, и зависит от способов

7 моль·л^-1. Гидролитическое осаждение висмута из

получения.

растворов минеральных кислот, а также исследование

Содержание нитрат-ионов в висмутовых субстан-

процессов твердый прекурсор-раствор проводили во

циях не должно превышать 0.4%, поскольку образу-

фторопластовых или стеклянных сосудах, снабжен-

ющаяся в желудке из нитрат-ионов азотная кислота

ных мешалками, термостатирование которых осу-

способна оказывать негативное воздействие, а полу-

ществляли на водяных банях.

чающиеся из нее в результате окислительно-восста-

Гидрат гексанитрат тетрагидроксо-тетраоксо-гек-

новительных реакций нитрит-ионы и их производные

сависмута(III) состава [Bi₆O₄(OH)₄](NO₃)₆·H₂O полу-

обладают канцерогенным действием, которому также

чали разбавлением 50 мл раствора нитрата висмута

способствует присутствие тяжелых металлов [9].

нагретой до 60°С дистиллированной водой объемом

Процесс получения соединений висмута для тех-

950 мл при перемешивании смеси в течение 30 мин

ники и медицины связан с гидролитической перера-

при температуре 60-70°С. Маточный раствор сливали

боткой азотнокислых растворов висмута, поскольку

декантацией, осадок отфильтровывали. Тригидрат

HNO₃ является лучшим растворителем металличе-

пентанитрат тригидроксо-пентаоксо-гексависму-

ского висмута и его сплавов. Осаждение соединений

та(III) состава [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O получали

проводят разбавлением висмутсодержащих растворов

двукратной промывкой [Bi₆O₄(OH)₄](NO₃)₆·H₂O ди-

водой или добавлением к ним органических кислот

стиллированной водой при температуре 60 ± 2°С.

и их солей. В наших ранних работах показано, что в

Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе.

результате получения фармацевтических субстанций

Для получения оксида висмута использовали сле-

висмута осаждением из технологических азотнокис-

дующие способы:

1) 50 мл исходного раствора нитрата висмута при

* Pharmacopee Francaise. Bismuth (sous-succinate de).

перемешивании добавляли постепенно к раствору

Синтез фармацевтической субстанции основного сукцината висмута(III) высокой чистоты

859

NaOH (2 моль·л^-1) объемом 220 мл, рН раствора под-

плексе STA 449 F1 Jupiter (Netzsch) в динамическом

держивали равным 12;

режиме при нагревании в атмосфере Ar/O₂ (80/20;

2) 14 г [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O при перемеши-

O₂ — 10 мл·мин^-1; Ar — 40 мл·мин^-1). Навески мас-

вании добавляли к 30 мл 2 моль·л^-1 раствора NaOH

сой 180-200 мг помещали в тигли из сплава Pt-10%

при температуре 22 ± 2°С, pH 12.

Rh и нагревали со скоростью 10 град·мин^-1 до 350-

Синтезы проводили в течение 1 ч. Полученный

500°С. Масс-спектры газообразных продуктов, обра-

осадок желтого цвета отфильтровывали, промывали

зующихся в процессе термообработки, записывали в

дистиллированной водой до нейтральной реакции

режиме мультиионного детектирования для m/z, рав-

рН среды по универсальной индикаторной бумаге,

ных 18 и 44, с помощью квадрупольного масс-спек-

отфильтровывали и сушили на воздухе. Для получе-

трометра QMS 403D (Netzsch). Исследование образ-

ния основного сукцината висмута навеску янтарной

цов методом растровой электронной микроскопии

кислоты массой 1.5-2.5 г растворяли в 50 мл дистил-

(РЭМ) проводили с использованием сканирующего

лированной воды при перемешивании. К полученно-

электронного микроскопа Hitachi TM 1000.

му раствору при температуре синтеза 70°С добавляли

5 г α-Bi₂O₃ и перемешивали смесь в течение 1 ч.

Обсуждение результатов

Предварительно проведенные исследования с исполь-

зованием рентгенофазового и химического анализов

Процесс получения лекарственной субстанции

показали, что для образования основного сукцината

основного сукцината висмута осуществляли при ис-

висмута достаточно 1 ч. Полученный осадок отфиль-

пользовании в качестве исходного сырья металличе-

тровывали, промывали дистиллированной водой и

ского висмута. Процесс получения целесообразно

сушили на воздухе.

представить в виде следующих основных стадий:

Определение макроколичеств Bi(III) в раство-

1) окисление металлического висмута до оксида;

рах проводили титрованием раствором комплек-

2) приготовление висмутсодержащего раствора

сона III с индикатором ксиленоловым оранжевым.

путем растворения технического Bi₂O₃ в азотной

Микроколичества висмута определяли фотоколо-

кислоте;

риметрически с иодидом натрия.* Содержание

3) очистка висмута от примесных металлов при

углерода и водорода в синтезированных образцах

гидролитическом осаждении в виде соединения со-

определяли модифицированным методом Прегля с

става [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O;

гравиметрическим окончанием анализа. Определение

4) получение субстанции основного сукцината

содержания примесных металлов осуществляли атом-

висмута взаимодействием твердого висмутсодержа-

но-абсорбционным методом на спектрофотометре

щего прекурсора с раствором янтарной кислоты.

Varian AA 280FS.

В производстве соединений висмута обычно ис-

Для определения фазового состава образцов

пользуют азотнокислые растворы, которые получают

использовали метод рентгеновской дифракции.

растворением гранул металла в HNO₃ концентрацией

Рентгенограммы образцов регистрировали на диф-

7-9 моль·л^-1. Использование для этих целей Bi₂O₃

рактометре Bruker D8 Advance в геометрии Брэгга-

является более экологически оправданным. В этом

Брентано с характеристичным излучением СuKα

случае удается сократить расход азотной кислоты, не-

в диапазоне углов 4° < 2θ < 70° с шагом 0.02°.

обходимой для приготовления раствора, и устранить

Интерпретацию полученных данных РФА проводи-

выделение в атмосферу токсичных оксидов азота

ли с помощью базы данных ICDD PDF-4 (2011 г.).

[10].

Инфракрасные спектры поглощения в средней ИК-

На первой стадии процесса проводят окисление

области (4000-400 см^-1) записывали на ИК-Фурье-

металлического висмута марки Ви 1 кислородом

спектрометре Scimitar FTS 2000 (Digilab), образцы

воздуха при введении в расплав при 320°С оксида

готовили в виде таблеток с прокаленным KВr. КР-

висмута (20 мас%) с последующим повышением тем-

спектры снимали на спектрометре T64000 (Horiba

пературы до 600°С [11]. Далее полученный Bi₂O₃

Jobin Yvon) с Ar⁺ лазером [длина волны 514.5 нм,

технической чистоты растворяют в азотной кислоте

геометрия Z(XY)-Z]. Термический анализ образцов

концентрацией 7 моль·л^-1 для приготовления тех-

проводили на синхронном термоаналитическом ком-

нологического висмутсодержащего азотнокислого

раствора. Основная задача следующего этапа — про-

ведение глубокой очистки висмута от примесных

* Коростелев П. П. Фотометрический и комплексоме-

металлов, содержащихся в технологическом растворе,

трический анализ в металлургии. М.: Металлургия, 1984.

С. 41-45, С. 221-224.

в результате гидролитического его осаждения.

860

Тимакова Е. В. и др.

Ранее показано [10], что высокие значения коэф-

Учитывая, что в результате взаимодействия про-

фициентов очистки висмута от примесных металлов

исходит существенное подкисление среды за счет

достигаются при гидролизе азотнокислых растворов.

образования HNO₃, реакцию (2) можно представить

Это делает возможным широко использовать данный

в виде последовательности следующих стадий:

процесс для синтеза соединений висмута высокой

[Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O_тв + 13Н⁺ =

чистоты, в том числе и используемых в медицине.

(3)

= 6Bi³⁺ + 5NO_3- + 11Н₂О,

Гидролиз при повышенной температуре не менее

60°С позволяет получать легко фильтруемый осадок

2Bi³⁺ + Н₂О + С₂Н₄(СОО^-)₂ =

состава [Bi₆O₄(OH)₄](NO₃)₆·H₂O и эффективно его

(4)

= С₂Н₄(СООBiO)₂

+ 2Н⁺ .

отделять от раствора, содержащего ионы примесных

металлов.

Возможность образования основного сукцината

Осаждаемый при этом моногидрат гексанитрат

висмута в системе определяется существенно бо-

тетрагидроксо-тетраоксо-гексависмута(III) состава

лее низкой растворимостью этой соли по сравне-

[Bi₆O₄(OH)₄](NO₃)₆·H₂O представляет собой хорошо

нию с [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O. Так, при обработке

окристаллизованные сростки короткопризматиче-

[Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O водой при температуре

ских кристаллов с наибольшим размером единичного

25°С концентрация висмута в растворе составля-

кристалла в базисной плоскости 10-30 мкм, а по тол-

ет 1.09 г·л^-1, а при обработке С₂Н₄(СООBiO)₂ —

щине 10-20 мкм (рис. 1, а). В результате промывки

1.68·10^-6 г·л^-1.

данного соединения водой происходит гидролитиче-

Однако проведенные исследования показали, что

ское разложение с образованием тригидрата пентани-

в рассматриваемой системе эффективного обмена

трата тригидроксо-пентаоксо-гексависмута(III) (да-

нитрат-ионов на анионы янтарной кислоты не про-

лее оксонитрата) состава [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O,

исходит. Согласно данным рентгенофазового анализа

представляющего собой удлиненно-призматические

(рис. 2, 1 и 4), образцы, полученные после обработки

кристаллы длиной в базисной плоскости 10-40 мкм,

в течение 1-3 ч твердого [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O

шириной 5-20 мкм и толщиной 1-5 мкм (рис. 1, б),

раствором янтарной кислоты, представляют собой

по реакции

смесь основного сукцината висмута и исходного пре-

курсора. Кроме того, в указанных условиях до 5%

[Bi₆O₄(OH)₄](NO₃)₆·H₂O + 2H₂O =

(1)

висмута в виде катионов переходит в маточный рас-

= [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O + Н⁺ + NO_3- .

твор вследствие повышения кислотности последнего

в результате образования азотной кислоты [уравне-

В результате перекристаллизации удается осу-

ние (2)]. Таким образом, не удается количественно

ществить эффективную очистку конечного про-

провести реакцию обмена и получить продукт, не

дукта от примесных металлов, захваченных в объ-

содержащий нитрат-ионы.

ем микрокристаллов в ходе осаждения первичного

Для получения фармацевтической субстанции ос-

продукта гидролиза. Оксонитрат висмута состава

новного сукцината висмута, не содержащего примесь

[Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O является высокочистым

нитрат-ионов, целесообразно рассмотреть систему

продуктом гидролитической переработки и может

твердый α-Bi₂O₃-раствор янтарной кислоты. Оксид

быть использован в качестве прекурсора в синтезе

висмута моноклинной модификации α-Bi₂O₃, исполь-

соединений висмута высокой чистоты, в том числе

зуемый для обработки раствором янтарной кислоты,

для фармацевтической промышленности.

можно получить путем термического разложения

Показано, что при обработке полученного на пре-

[Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O при 600°С, а также при его

дыдущей стадии твердого [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O

обработке раствором NaOH согласно реакциям [10]

раствором янтарной кислоты при молярном отно-

шении сукцинат-ионов к висмуту, равном 0.6-1.0,

[Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O_тв =

(5)

и температуре процесса 60-80°С удается получить

= 3Bi₂O₃ + 2.5N₂O₅ + 4.5Н₂О,

субстанцию основного сукцината висмута состава

С₂Н₄(СООBiO)₂. Процесс взаимодействия можно

[Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O_тв + 5NaOH_р-р =

(6)

представить в виде реакции

= 3Bi₂O₃ + 5NaNO₃ + 7Н₂О .

[Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O_тв +

Термическое разложение [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅×

+ 3С₂Н₄(СООH)_2р-р =

(2)

×3H₂O сопровождается выделением в атмосферу ток-

= 3С₂Н₄(СООBiO)₂

+ 5HNO_3р-р + 5H₂O.

сичных оксидов азота, требует дополнительных энер-

Синтез фармацевтической субстанции основного сукцината висмута(III) высокой чистоты

861

Рис. 1. Микрофотографии [Bi₆O₄(OH)₄](NO₃)₆·H₂O (а), [Bi6O5(OH)3](NO3)5∙3H2O (б), образцов α-Bi2O3 после

щелочной обработки [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O (в) и Varistor grade (HEК) (д); основных сукцинатов висмута (г, е),

синтезированных из образцов в и д соответственно.

гетических затрат вследствие высокой температуры

водой без дополнительного высушивания может быть

прокаливания, а Bi₂O₃ формируется в виде крупных

сразу использован на следующей стадии процесса.

оплавленных зерен, сохраняющих форму и разме-

Согласно данным рентгенофазового анализа (рис. 2, 1

ры частиц исходного оксонитрата, что существенно

и 2), образец, полученный в результате щелочной

уменьшает его реакционную способность. Наиболее

обработки соединения [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅·3H₂O

технологичным способом для получения α-Bi₂O₃

(ICDD 000-48-0575), представляет собой монофазный

является щелочное разложение оксонитрата висмута,

α-Bi₂O₃ (ICDD 040-03-2034).

которое осуществляется при температуре 25 ± 2°С.

При обработке α-Bi₂O₃ раствором янтарной кис-

В этом случае оксид висмута после отделения от

лоты при молярном отношении сукцинат-ионов к

маточного раствора и промывки дистиллированной

висмуту, равном 0.6-1.0, и температуре процесса

862

Тимакова Е. В. и др.

Рис. 2. Рентгенограммы [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O (1), образцов α-Bi₂O₃ после щелочной обработки

[Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O (2), Varistor grade (HEK) (3) и основных сукцинатов висмута (4-6), синтезированных из

образцов 1-3 соответственно.

60-80°С в течение 1 ч образуется основной сукцинат

Для сокращения числа стадий в процессе полу-

висмута:

чения основного сукцината висмута проверена воз-

можность непосредственной обработки растворами

Bi₂O₃ + С₂Н₄(СООH)_2р-р =

янтарной кислоты высокочистых промышленных

(7)

= С₂Н₄(СООBiO)₂

+ Н₂О.

образцов α-Bi₂O₃. Использование в качестве пре-

курсора промышленного образца оксида висмута

Данные рентгенофазового анализа подтвер-

(Varistor grade) показало, что после его обработки

ждают образование целевого продукта (рис. 2, 5):

раствором янтарной кислоты при молярном отноше-

на рентгенограмме отсутствуют дифракционные

нии сукцинат-ионов к висмуту, равном 0.6-1.0, и тем-

максимумы α-Bi₂O₃ (ICDD 040-03-2034) и янтар-

пературе 70°С в течение 1-5 ч полученные образцы,

ной кислоты (ICDD 000-31-1899). Данные химиче-

по данным рентгенофазового анализа, представляют

ского анализа также свидетельствуют об образова-

собой смесь основного сукцината и оксокарбона-

нии С₂Н₄(СООBiO)₂, содержание (%): Bi — 72.9

та висмута (ICDD 000-41-1488) (рис. 2, 6). Многие

(расч. 73.85), C — 8.30 (8.48), Н — 0.65 (0.71). Следует

промышленные образцы оксида висмута в резуль-

отметить, что увеличение в реакционной смеси мо-

тате хемосорбции CO₂ содержат в качестве примеси

лярного отношения сукцинат-ионов к висмуту до 5

(BiO)₂CO₃, который не взаимодействует с янтарной

не меняет состава продукта, и единственным продук-

кислотой. Образец, используемый нами, также содер-

том реакции остается основной сукцинат висмута.

жит в качестве примеси (BiO)₂CO₃ (рис. 2, 3). Таким

Согласно данным электронной микроскопии, при

образом, при непосредственном использовании про-

обработке [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O раствором NaOH

мышленных образцов Bi₂O₃ в схеме производства

образуется мелкокристаллический порошок Bi₂O₃ в

висмутовых солей необходимо предусматривать ста-

виде рыхлых конгломератов, составленных из удли-

дию их предварительной термической обработки на

ненных плоскопризматических игольчатых кристал-

воздухе при температуре 400-500°C с целью разло-

лов с преобладающим размером в базисной плоско-

жения примеси оксокарбоната висмута до оксида.

сти до 10 мкм и толщиной 0.5-1 мкм (рис. 1, в). Его

Отметим, что в сравнении с металлическим висмутом

обработка раствором янтарной кислоты приводит

технической чистоты, который обычно используется

к образованию основного сукцината висмута. Это

в качестве исходного сырья в процессе получения

агрегаты сферических частиц размером 5-20 мкм, со-

соединений висмута, использование высокочистых

стоящих из тонких игольчатых кристаллов размером

образцов Bi₂O₃ существенно увеличивает конечную

не более 2-3 мкм (рис. 1, г).

стоимость целевого продукта. Используемый нами

Синтез фармацевтической субстанции основного сукцината висмута(III) высокой чистоты

863

промышленный образец α-Bi₂O₃ состоит из сферо-

бания в виде полосы большей интенсивности — при

литоподобных частиц размером 1-3 мкм (рис. 1, д).

1445 см^-1. Разницы ∆ν(СОО^-) = ν_аs(СОО^-) - ν_s(СОО^-)

После обработки оксида раствором янтарной кислоты

из ИК-спектра составляют 100, 140 и 150 см^-1, что в

основной сукцинат висмута также образуется в виде

сравнении с данной величиной для натриевой соли

агрегатов сферических частиц (рис. 1, е).

[16] указывает преимущественно на бидентатную и

Анализ ИК- и КР-спектров основного сукцината

бидентатно-мостиковую координацию сукцинат-иона

висмута позволяет сделать выводы о координации

[17].

аниона янтарной кислоты катионами висмута и дру-

В спектрах основного сукцината висмута также

гих особенностях строения соединения. Отнесение

отсутствуют колебания δ(ОН)_СООН, при этом поло-

характеристических полос в спектрах проводили пу-

са средней интенсивности в ИК-спектре соли при

тем сравнения со спектрами янтарной кислоты [12,

660 см^-1 относится к деформационным колебаниям

13] и сукцинатов других металлов [14-16]. В ИК- и

карбоксилат-иона δ(СОО^-). В области 1470-1400 см^-1

КР-спектрах янтарной кислоты наблюдается ряд ха-

плоским деформационным колебаниям (ножнич-

рактеристических полос, которые не регистрируют-

ным) δ(СН₂) соответствуют полосы при 1423 (ИК)

ся в спектрах основного сукцината висмута. Так, в

и 1430 см^-1 (КР), полоса средней интенсивности при

спектрах соли не наблюдаются валентные колебания

1372 см^-1 относится к веерным колебаниям ω(СН₂),

ν(С О) карбонильной группы, что свидетельствует о

указанные колебания также проявляются в спектрах

координации янтарной кислоты с катионами висмута

кислоты. Колебание ν(С—С) активно как в спектрах

через карбоксильные группы. Таким образом, в рас-

кислоты, так и в ИК- и КР-спектрах соли при 926 и

сматриваемом соединении остатки янтарной кислоты

951 см^-1 соответственно.

дважды депротонированы, о чем также свидетель-

Наличие широкой полосы средней интенсивно-

ствуют характеристические интенсивные полосы ко-

сти в ИК-спектре основного сукцината висмута при

лебаний карбоксилат-ионов: асимметричные валент-

524 см^-1 в области валентных колебаний связи Bi—O

ные колебания ν_аs(СОО^-) проявляются в ИК-спектре в

также подтверждает замещение протонов янтарной

виде интенсивной полосы с двумя максимумами при

кислоты на висмутсодержащие катионы и свиде-

1550 и 1540 см^-1, плечом при 1500 см^-1; симметрич-

тельствует о равноценности образуемых связей, в

ные ν_s(СОО^-) валентные колебания — также в виде

КР-спектрах соли данные связи проявляются в виде

сильной полосы несколько меньшей интенсивно-

слабого плеча.

сти при 1400 см^-1 (рис. 3, 1), интенсивность полос в

Отсутствие полос валентных О—Н-колебаний

КР-спектре соли, как и следует ожидать, перераспре-

воды (3700-3000 см^-1), а также деформационных

деляется (рис. 3, 2). Асимметричные валентные коле-

колебаний воды (~1640 см^-1) в ИК-спектре основного

бания ν_аs(СОО^-) проявляются в виде полос средней

сукцината висмута свидетельствует о ее отсутствии в

интенсивности при 1575 и 1555 см^-1, с плечом при

составе соединения, что также подтверждают данные

1540 см^-1; симметричные ν_s(СОО^-) валентные коле-

термического анализа (рис. 4).

Рис. 3. ИК- (1) и КР- (2) спектры поглощения основного сукцината висмута.

864

Тимакова Е. В. и др.

По результатам проведенных исследований раз-

работан способ получения основного сукцината

висмута [20] и проведены укрупненные лабораторные

испытания на примере переработки 1.0 кг металличе-

ского висмута марки Ви 1, содержащего (%): висму-

та — 98.3, свинца — 1.43, серебра — 5.6·10^-2, ме-

ди — 9.5·10^-3, железа — 6.2·10^-3, цинка — 6.4·10^-4,

олова — 1.0·10^-3, сурьмы — 1.6·10^-3. Гранулы метал-

лического висмута растворяли при перемешивании

в 2.5 л HNO₃ концентрацией 7.0 моль·л^-1 в тече-

ние 3 ч и получили 2.35 л раствора с концентрацией

Bi³⁺ 418 г·л^-1. После фильтрации раствор разбавляли

(1:1) дистиллированной водой, нагревали до темпе-

ратуры 70°С, а затем добавлением к нему раствора

(NH₄)₂CO₃ концентрацией 2.5 моль·л^-1 доводили

Рис. 4. Кривые термогравиметрии (1), дифференциаль-

рН смеси до 1. Пульпу перемешивали 30 мин при

но-сканирующей калориметрии (2) основного сукцината

температуре не ниже 60°С и давали отстояться в те-

висмута состава C₂H₄(COOBiO)₂ и масс-спектры выде-

чение 1 ч. Результаты химического анализа отфиль-

ляющихся газов: Н₂О (3) и СО₂ (4).

трованного и высушенного образца осадка состава

[Bi₆O₄(OH)₄](NO₃)₆·H₂O свидетельствуют о том, что

Процесс окислительного термолиза основного

он содержит (%): висмута — 70.3, нитрат-ионов —

сукцината висмута не имеет каких-либо особен-

20.4, свинца — 5.4·10^-3, серебра — 3.2·10^-4, ме-

ностей в сравнении с термолизом безводных сук-

ди — 3.0·10^-3, железа — 3.2·10^-3, цинка — 4.0·10^-4,

цинатов других металлов [16], происходит за одну

олова — 5.0·10^-4, сурьмы — 6.0·10^-4. Осадок

стадию, которая связана с разложением исходного со-

[Bi₆O₄(OH)₄](NO₃)₆·H₂O отделяли от маточника де-

единения до соответствующего оксида. Термическая

кантацией и двукратно промывали 6.0 л дистиллиро-

устойчивость C₂H₄(COOBiO)₂ находится в линей-

ванной воды при температуре 60 ± 2°С. Образец осадка

ной зависимости от энтальпии образования оксида

промытого водой имеет состав [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅×

(∆_fH°(Bi₂O₃) = -577.8 кДж∙моль^-1 [18]) в ряду метал-

×3H₂O и по результатам анализа содержит (%):

лов главных подгрупп [19]. По данным термического

висмута — 71.3, нитрат-ионов — 17.4, свинца —

анализа (рис. 4), процесс окислительного термолиза

4.2·10^-4, серебра — 1.5·10^-4, меди — 5.0·10^-4, желе-

С₂Н₄(СООBiO)₂ протекает в интервале температур

за — 1.0·10^-3, цинка — 1.0·10^-4, олова — 2.0·10^-4,

275-310°С и сопровождается экзоэффектом с мак-

сурьмы — 3.0·10^-4. Промытый осадок висмута ни-

симумом при 305°С, соответствующим разложению

трата основного состава [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O

органической составляющей. По данным масс-спек-

в количестве 1.38 кг обрабатывали при температу-

трометрии, в газовой фазе регистрируется наличие

ре 22 ± 2°С 3.25 л раствора NaOH концентрацией

углекислого газа (m/z = 44) и воды (m/z = 18). Потеря

2 моль·л^-1 в течение 4 ч (молярное отношение ги-

массы, рассчитанная по ТГ-кривым, в соответствии

дроксида натрия к висмуту равно 1.4). После двукрат-

с уравнением (8) разложения основного сукцината

ной промывки в течение 30 мин 6.0 л дистиллирован-

висмута до оксида, составляет 17.3% (теор. 17.7%):

ной воды, нагретой до 60°С, осадок висмута оксида

состава Bi₂O₃ (содержание нитрат-ионов — 0.14%)

С₂Н₄(СООBiO)₂ + 3.5O₂ = Bi₂O₃ + 4СO₂ + 2Н₂О . (8)

отфильтровывали и переводили в висмута сукцинат

основной обработкой 10 л раствора янтарной кис-

Показано, что выдерживание образцов основного

лоты концентрацией 0.35 моль·л^-1 при перемешива-

сукцината висмута при температуре 200°С в тече-

нии в течение 4 ч при температуре 70 ± 2°С (моляр-

ние 4 ч на воздухе, согласно данным РФА, не приво-

ное отношение янтарной кислоты к висмуту равно

дит к их заметному разложению, а при температуре

0.75). Осадок висмута сукцината основного состава

280°С за это же время образцы подвергаются полно-

C₂H₄(COOBiO)₂ промывали двукратно 6.0 л дистил-

му окислительному термолизу с образованием α- и

лированной воды при температуре 60 ± 2°С в течение

β-Bi₂O₃. Таким образом, сушку готового продукта

30 мин, после чего сушили при температуре 100 ± 5°С

C₂H₄(COOBiO)₂ можно проводить при температуре

в течение 4 ч. В результате испытаний получено

100-150°С в течение 2-4 ч.

1.30 кг висмута сукцината основного, содержащего

Синтез фармацевтической субстанции основного сукцината висмута(III) высокой чистоты

865

(%): висмута — 73.8, свинца — 1.0·10^-4, серебра —

все синтезы веществ, провела сбор данных литера-

5.0·10^-5, меди — 2.0·10^-4, железа — 5.0·10^-4, цин-

туры и оформила литературный обзор, участвовала

ка — 8.0·10^-5, олова — 1.0·10^-4, сурьмы — 1.0·10^-4,

в написании текста статьи; Л. И. Афонина прове-

нитрат-ионов — ˂0.02. Прямое извлечение висмута в

ла исследования химического состава полученных

продукт из металлического висмута составило 97.6%.

образцов, участвовала в обработке и интерпрета-

Висмут(III) из маточных и промывных растворов

ции результатов работы, написании текста статьи;

концентрацией 1.1 г·л^-1 доосаждали при рН 3 до кон-

Ю. М. Юхин консультировал по планированию и

центрации 0.005 г·л^-1. Полученный при этом осадок

руководил проведением укрупненных лабораторных

можно направить на стадию приготовления исходного

испытаний, участвовал в интерпретации полученных

раствора нитрата висмута.

результатов, внес основной вклад в написание разде-

ла о способе получения основного сукцината висму-

та; В. А. Володин провел исследования образцов

Выводы

методами спектроскопии комбинационного рассеяния

Проведенные исследования показали, что фар-

и ИК, осуществил интерпретацию полученных спек-

мацевтическую субстанцию основного сукцината

троскопических данных.

висмута состава С₂Н₄(СООBiO)₂ целесообразно по-

лучать путем обработки моноклинной модификации

Информация об авторах

α-Bi₂O₃ раствором янтарной кислоты при молярном

Тимакова Евгения Владимировна, к.х.н., доц.,

отношении сукцинат-ионов к висмуту, равном 0.6-1.0,

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7015-9231

и температуре процесса 60-80°С. Экологически безо-

Бунькова Екатерина Игоревна,

пасным способом получения фармацевтической суб-

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4081-7619

станции С₂Н₄(СООBiO)₂ высокой степени очистки от

Афонина Любовь Игоревна, к.х.н.,

примесных металлов и нитрат-ионов является обра-

ботка раствором янтарной кислоты α-Bi₂O₃, получен-

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5606-3022

ного при взаимодействии [Bi₆O₅(OH)₃](NO₃)₅∙3H₂O

Юхин Юрий Михайлович, д.х.н., проф.,

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9261-0364

с раствором NaOH.

Володин Владимир Алексеевич, д.ф.-м.н., доц.,

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1431-8242

Финансирование работы

Работа выполнена в соответствии с тематическим

Список литературы

планом Института химии твердого тела и механо-

[1] Yang Y., Ouyang R., Xu L., Guo N., Li W., Feng K.,

химии СО РАН 121032500064-8 и Новосибирского

Ouyang L., Yang Z., Zhou S., Miao Y. Bismuth

государственного технического университета

complexes: Synthesis and applications in biomedicine

ТП-ХХТ-1_21.

// J. Coord. Chem. 2015. V. 68. N 3. P. 379-397.

https://doi.org/10.1080/00958972.2014.999672

[2] Wang R., Li H., Ka-Yan Ip T., Sun H. Bismuth drugs as

Конфликт интересов

antimicrobial agents //Adv. Inorg. Chem. 2020. V. 75.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта инте-

P. 183-205.

ресов, требующего раскрытия в данной статье.

https://doi.org/10.1016/bs.adioch.2019.10.011

[3] Dore M. P., Lu H., Graham D. Y. Role of bismuth in

improving Helicobacter pylori eradication with triple

Благодарности

therapy //Gut. 2016. V. 65. N 5. P. 870-878.

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2015-311019

Авторы выражают благодарность ЦКП «ВТАН»

[4] Loh A., Ching Ong Y., Blair V. L. Kedzierski L.,

НГУ за предоставленное оборудование для регистра-

Andrews P. C. Bismuth (III) α-hydroxy carboxylates:

ции спектров комбинационного рассеяния света.

Highly selective toxicity of glycolates towards

Leishmania major // J. Biol. Inorg. Chem. 2015. V. 20.

P. 1193-1203.

Информация о вкладе авторов

https://doi.org/10.1007/s00775-015-1299-6

Е. В. Тимакова разработала концепцию работы,

[5] Murphy M. P., OʹNeill L. A. J. Krebs cycle reimagined:

методику эксперимента, осуществила сбор, анализ

The emerging roles of succinate and itaconate as signal

и интерпретацию результатов работы, участвовала в

transducers //Cell. 2018. V. 174. N 4. P. 780-784.

написании текста статьи; Е. И. Бунькова выполнила

https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.030

866

Тимакова Е. В. и др.

[6]

Manna S. C., Zangrando E., Bencini A., Benelli C.,

lead succinate: A promising NLO material // J. Cryst.

Chaudhuri N. R. Syntheses, crystal structures, and

Growth. 2011. V. 319. P. 96-101.

magnetic properties of [Ln^III2(Succinate)₃(H₂O)₂]×

https://doi.org/10.1016/j.jcrysgro.2011.01.073

×0.5H₂O [Ln = Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, and Dy].

[15]

Arankumar A., Ramasamy P., Vishnu K., Jayaray M. K.

Polymeric networks: Unusual ferromagnetic coupling

Growth, structural, thermal, optical, and electrical

in Gd derivative // Inorg. Chem. 2006. V. 45. N 22.

properties of potassium succinate-succinic acid crystal

P. 9114-9122. https://doi.org/10.1021/ic060807d

// J. Mater. Sci. 2014. V. 49. P. 3598-3607.

[7]

Karthik A. D., Geetha K. Synthesis of copper precursor,

https://doi.org/10.1007/s10853-013-7858-8

copper and its oxide nanoparticles by green chemical

[16]

Caires F. J., Lima L. S., Carvalho C. T., Ionashiro M.

reduction method and its antimicrobial activity //J.

Thermal behaviour of succinic acid, sodium succinate

Appl. Pharm. Sci. 2013. V. 3. N 5. P. 16-21.

and its compounds with some bivalent transition metal

https://doi.org/10.7324/JAPS.2013.3504

ions // Thermochim. Acta. 2010. V. 500. P. 6-12.

[8]

Пат. РФ 2174508 (опубл. 2001). Способ получения

https://doi.org/10.1016/j.tca.2009.11.015

сукцинатов d-металлов [Pat. RU 2174508 (publ.

[17]

Deacon G. B., Phillips R. J. Relationships between the

2001). Method of preparing d-element succinate].

carbon-oxygen stretching frequencies of carboxylato

[9]

Галачиев С. М., Макоева Л. М., Джиоев Ф. К.,

complexes and the type of carboxylate coordination //

Хаева Л. Х. Возможности эндогенного образова-

Coord. Chem. Rev. 1980. V. 33. P. 227-250.

ния нитрозаминов в желудочном соке in vitro //

https://doi.org/10.1016/S0010-8545(00)80455-5

Изв. Самарского НЦ РАН. 2011. Т. 13. № 1 (7).

[18]

Мацкевич Н. И., Семерикова А. Н., Гельфонд Н. В.,

С. 1678-1680.

Мацкевич М. Ю., Ткачев Е. Н., Ануфриева О. И.,

[10]

Юхин Ю. М., Михайлов Ю. И. Химия висмутовых

Мартынец В. Г. Энтальпия образования ниобата

соединений и материалов. М.: Изд-во СО РАН,

висмута, замещенного эрбием // ЖНХ. 2020. T. 65.

2001. С. 122-137.

№ 5. С. 669-672.

[11]

Yukhin Y. M., Mishchenko K. V., Daminov A. S. Bismuth

https://doi.org/10.31857/S0044457X20050165

preoxidation for preparing solutions of salts. // Theor.

[Matskevich N. I., Semerikova A. N., Gelfond N. V.,

Found. Chem. Eng. 2017. V. 51. P. 495-502. https://

Matskevich M. Yu., Tkachev E. N., Anufrieva O. I.,

doi.org/10.1134/S0040579517040303

Martynetz V. G. Enthalpy of Formation of Erbium-

[12]

De Gelder J., De Gussem K., Vandenabeele P.,

Doped Bismuth Niobate // Russ. J. Inorg. Chem. 2020.

Moens L. Reference database of Raman spectra of

V. 65. P. 743-746.

biological molecules // J. Raman Spectrosc. 2007.

https://doi.org/10.1134/S0036023620050162 ].

V. 38. P. 1133-1147. https://doi.org/10.1002/jrs.1734

[19]

Yokobayashi H., Nagase K., Muraishi K. The thermal

[13]

Krishnan S., Raj C. J., Priya S. N., Robert R.,

decomposition reactions of bivalent metal succinates

Dinakaran S., Das S. J. Optical and dielectric studies

in the solid state // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975. V. 48.

on succinic acid single crystals // Cryst. Res. Technol.

P. 2789-2792. https://doi.org/10.1246/bcsj.48.2789

2008. V. 43. N 8. P. 845-850.

[20]

Пат. РФ 27402592 (опубл. 2021). Способ получения

https://doi.org/10.1002/crat.200711102

висмута сукцината основного [Pat. RU 2740292

[14]

Dhanya V. S., Sudarsanakumar M. R., Suma S.,

(publ. 2021). Method for producing base bismuth

Prasanna S., Babu K. R., Kumar B. S., Roy S. M.

succinate].

Growth and characterization of a new polymorph of