Журнал прикладной химии. 2022. Т. 95. Вып. 1

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМ И ПРОЦЕССОВ

УДК 544.135:547-315

ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ НИТРАТОВ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ

МЕТОДОМ РЕНТГЕНОВСКОЙ ДИФРАКЦИИ

А. Е. Тарасов¹, Д. Ю. Ковалев², А. П. Сиротина³

¹ Институт проблем химической физики РАН,

142432, Московская обл., г. Черноголовка, пр. Академика Семенова, д. 1

² Институт структурной макрокинетики и проблем материаловедения им. А. Г. Мержанова РАН,

142432, Московская обл., г. Черноголовка, ул. Академика Осипьяна, д. 8

³ Институт нанотехнологий микроэлектроники РАН,

119991, г. Москва, Ленинский пр., д. 32а

* E-mail: avd@icp.ac.ru

Поступила в Редакцию 16 сентября 2021 г.

После доработки 7 декабря 2021 г.

Принята к публикации 16 декабря 2021 г.

Методом рентгеновской дифракции проведен анализ структуры нитратов α-, β- и γ-циклодекстринов.

Установлено, что с увеличением количества нитратных групп в нитратах β- и γ-циклодекстринов

происходит изменение структуры от кристаллической при степени замещения гидроксильных групп

9-12% до аморфной при степени замещения более 40%, что является следствием стерических фак-

торов и различной степени полярности функциональных групп (OH) и (ONO₂). В случае с нитратами

α-циклодекстрина с увеличением степени замещения гидроксильных групп тенденция к аморфизации

вещества, характерная для нитратов β- и γ-циклодекстринов, сохраняется, однако при степени

замещения 98-100% наблюдается появление новой кристаллической фазы. Вероятно, молекулы ни-

тратов α-циклодекстринов, имеющие в своем составе только 6 глюкопиранозных звеньев, вследствие

стерических эффектов претерпевают структурные изменения, в результате которых образуется

новая молекулярная кристаллическая структура с более устойчивой конфигурацией.

Ключевые слова: нитраты циклодекстринов; степень замещения; кристаллическая структура;

аморфизация

DOI: 10.31857/S0044461822010042

Циклодекстрины и их производные — сложные

тельной дешевизны, биоразлагаемости и нетоксич-

природные циклические олигосахариды, состоящие

ности в последние десятилетия интенсивно исследу-

из остатков D-глюкопиранозы. Наибольшее распро-

ются и широко используются в различных областях

странение и коммерческое использование получи-

промышленности: пищевой, фармацевтической, кос-

ли α-, β- и γ-циклодекстрины, которые состоят из 6,

метической, химической и биохимической и др. [1].

7 или 8 глюкопиранозных звеньев соответственно.

Процесс образования нитратов циклодекстринов

Циклодекстрины и их производные в силу относи- (НЦД) можно выразить следующим общим уравнением:

Исследование структуры нитратов циклодекстринов методом рентгеновской дифракции

Нитраты циклодекстринов по своему строению

клодекстрине на метильную [13-15] или гидрокси-

похожи на нитроцеллюлозу и поэтому могут пред-

пропильную [16] группу наблюдаются изменения

ставлять интерес в качестве энергоемких соединений

в структуре образующихся производных β-цикло-

[2-4]. Однако наряду с полностью нитрованными

декстринов, они становятся аморфными веществами.

циклодекстринами интерес представляют и их не-

Литературных данных о структуре нитратов цикло-

полные нитраты, которые могут быть использованы

декстринов нами найдено не было.

как индивидуальные вещества, например, в качестве

Цель работы — изучение влияния степени заме-

доноров оксида азота в лекарственных средствах или

щения гидроксильных групп на нитратные в макро-

как промежуточные соединения для дальнейших хи-

цикле α-, β- и γ-циклодекстринов на структуру полу-

мических превращений.

чаемых нитратов.

Вероятнее всего, нитраты циклодекстринов, по-

добно исходным циклодектринам, обладают такой

Экспериментальная часть

же тороидальной структурой макроциклов и имеют

наноразмерную гидрофобную полость, за счет чего

В работе использовали α-, β- и γ-циклодекстрины

могут образовывать комплексы включения с различ-

(Sigma-Aldrich, кат. номер C4642, C4767, С4892).

ными веществами [5].

Исходные циклодекстрины содержат до 18-20% кри-

Свойства циклодекстринов и некоторых произ-

сталлизационной воды в зависимости от методов

водных, в том числе их строение и структура, до-

приготовления и сушки препарата, поэтому перед

статочно хорошо изучены [1, 6]. Так, в работах по

проведением реакций нитрования циклодекстрины

изучению структуры гидратов α-циклодекстринов [7,

сушили при температуре 100°С в течение 10-50 ч

8], β-циклодекстринов [6, 9] и γ-циклодекстринов [10]

в зависимости от содержания воды в исходном ци-

установлено, что циклодекстрины имеют кристалли-

клодекстрине. Для реакций использовали α-, β- и

ческую структуру. С водой они образуют гидраты,

γ-циклодекстрины, содержащие 0.5-0.8 моль воды на

при этом происходит уплотнение структуры, сни-

1 моль циклодекстрина, т. е. ~1 мас%.

жение кристалличности и искажение макроциклов

Нитраты циклодекстринов с определенной сте-

циклодекстринов вследствие включения определен-

пенью замещения получали нитрованием соответ-

ного количества молекул воды в полость молекулы

ствующих циклодекстринов по разработанной ранее

циклодекстрина [11, 12].

методике [17]. Для проведения реакций нитрования

По данным рентгеноструктурного анализа, при

использовали концентрированную азотную кислоту

замещении водорода гидроксильных групп в β-ци- (Sigma-Aldrich, кат. номер 1.00455) с плотностью

Михайлов Ю. М. и др.

1.51 г·см^-3, которую дополнительно очищали пере-

клодекстрина изменяется, что, очевидно, связано с

гонкой при пониженном давлении^* [18], а также ее

замещением гидроксильных групп на нитратные. При

водные растворы концентрацией 75-98%. Массовую

увеличении степени замещения до 22% дифракцион-

долю азотной кислоты определяли согласно мето-

ные линии исходного β-циклодекстрина практически

дикам.^**

исчезают, и на дифрактограмме наблюдается несколь-

Определение количества нитратных групп в нитра-

ко сильно размытых диффузных линий. Дальнейшее

тах циклодекстринов осуществляли по разработан-

увеличение степени замещения приводит к полной

ным ранее методикам: методом ЯМР-спектроскопии

потере кристалличности нитратом β-циклодекстри-

[18] высокого разрешения на Bruker AVANCE-3 500

на. Начиная с 40%-ной степени замещения нитрат

с рабочей частотой 500 МГц, а также методом

β-циклодекстрина является рентгеноаморфным веще-

ИК-спектроскопии [19] на FTIR-спектрофотометре

ством, т. е. может состоять как из наноразмерных кри-

Bruker Alpha (шаг сканирования 2 см^-1, диапазон

сталлитов, так и (или) аморфной фазы: наблюдается

измерения 4000-360 см^-1, число сканирований об-

лишь ближний порядок молекулярной структуры.

разца и фона 56) в кювете из NaCl с фиксированной

Аналогичная тенденция изменения структуры

толщиной 0.00506 см.

от кристаллической до рентгеноаморфной при за-

Степень замещения рассчитывалась как отноше-

мещении гидроксильных групп на нитратные на-

ние количества образующихся ONO₂-групп в нитра-

блюдается и в случае нитратов γ-циклодекстрина

тах циклодекстринов к максимально возможному их

(см. рисунок, б). Различия между нитратами β- и

количеству (18 ONO₂-групп — для нитратов α-ци-

γ-циклодекстринов заключаются лишь в том, что

клодекстрина, 21 — для нитратов β-циклодекстрина,

изменение кристаллической структуры нитратов

24 — для нитратов γ-циклодекстрина). Рассчитанная

γ-циклодекстрина при замещении гидроксильных

степень замещения является среднестатистической

групп на нитратные происходит при меньшей степени

величиной, так как получающиеся нитраты цикло-

замещения. Уже при степени замещения 8%, которая

декстринов имеют молекулярно-структурную неод-

соответствует замещению двух гидроксильных групп

нородность, в значительной степени зависящую от

из 24, дифрактограмма нитратов γ-циклодекстри-

условий проведения реакции нитрования.

на свидетельствует о рентгеноаморфном состоянии

Структура нитратов циклодекстринов с различ-

продукта. Таким образом, практически все нитраты

ной степенью замещения исследовалась методом

γ-циклодекстрина являются рентгеноаморфными ве-

рентгенофазового анализа (РФА) на дифрактометре

ществами.

ДРОН 3М (НПП «Буревестник») с монохроматором

Для нитратов α-циклодекстрина тенденция амор-

на вторичном пучке, излучение CuKα, шаг 0.02°, экс-

физации вещества с увеличением степени замещения,

позиция 4 с в точке, интервал 2θ = 5-35°. В качестве

характерная для нитратов β- и γ-циклодекстринов, со-

бесфоновой подложки использовался монокристал-

храняется (см. рисунок, в). Так, при степени замеще-

лический диск Si.

ния 9% дифракционные линии исходной фазы α-ци-

клодекстрина практически исчезают, а дальнейшее

увеличение количества нитратных групп в макро-

Обсуждение результатов

цикле приводит к полной потере кристалличности.

При увеличении количества нитратных групп в

Однако при 98-100%-ной степени замещения на диф-

нитратах циклодекстринов наблюдается аморфиза-

рактограммах нитратов α-циклодекстрина появляют-

ция структуры (см. рисунок, а). Дифрактограммы

ся дифракционные линии, которые свидетельствуют о

исходных β- и γ-циклодекстринов свидетельствуют о

наличии кристаллической структуры. Сопоставление

низкосимметричной кристаллической структуре этих

дифрактограмм исходного α-циклодекстрина и его

веществ. При степени замещения 12% в нитрате β-ци-

нитрата с 98-100%-ной степенью замещения пока-

клодекстрина происходит структурный переход (см.

зывает, что кристаллическая структура этих соедине-

рисунок), кристаллическая структура исходного β-ци-

ний различна. Установить пространственную группу

и структурные данные нитрата α-циклодекстрина,

* Чистые химические вещества. Изд. 4-е, перераб.

относящегося, по-видимому, к одной из низших син-

и доп. / Ю. В. Карякин, И. И. Ангелов. М.: Химия, 1974.

гоний, методом порошковой дифрактометрии про-

С. 162-164.

блематично и представляет собой отдельную задачу.

** ГОСТ 701-89. Кислота азотная концентрированная.

Переход от аморфной к кристаллической структуре в

Технические условия. ГОСТ 28959-91. Кислота азотная

нитратах α-циклодекстрина при практически полном

техническая. Метод определения концентрации по изме-

рению плотности.

замещении гидроксильных групп не является слу-

Исследование структуры нитратов циклодекстринов методом рентгеновской дифракции

Дифрактограммы исследуемых веществ.

а) β-циклодекстрин (1) и его производные со степенью замещения гидроксильных групп на нитратные (%): 2 — 12, 3 —

22, 4 — 30, 5 — 40, 6 — 70, 7 — 80, 8 — 100; б) γ-циклодекстрин (1) и его производные со степенью замещения гидрок-

сильных групп на нитратные (%): 2 — 9, 3 — 40, 4 — 73, 5 — 80, 6 — 100; в) α-циклодекстрин (1) и его производные со

степенью замещения гидроксильных групп на нитратные (%): 2 — 14, 3 — 44, 4 — 72, 5 — 81, 6 — 93, 7 — 99, 8 — 100.

чайным артефактом. Он подтвержден анализом 7 об-

Можно предположить, что аморфизация нитра-

разцов нитратов α-циклодекстрина с 98-100%-ной

тов циклодекстринов при замещении гидроксильных

степенью замещения, полученных независимо друг

групп на нитратные является следствием различной

от друга.

степени полярности функциональных групп. В случае

Трактовка обнаруженного эффекта лежит вне

сильнополярных OH-групп макроциклы образуют

рамок настоящей работы и требует проведения до-

между собой водородные и ван-дер-ваальсовы связи,

полнительных исследований. Следует отметить, что

формируя трехмерную молекулярную периодическую

наблюдаемый переход в кристаллическое состояние

структуру. При замещении OH-групп на менее поляр-

характерен только для макроциклов нитратов α-ци-

ные ONO₂-группы водородные связи и ван-дер-вааль-

клодекстрина, для нитратов β- и γ-циклодекстринов

совое взаимодействие ослабевают, и молекулярные

подобного изменения структуры нет. Вероятно, мо-

макроциклы сохраняют только ближний порядок.

лекулы нитратов α-циклодекстрина, имеющие в сво-

Возможно также, что определенный вклад в деста-

ем составе 6 глюкопиранозных звеньев, вследствие

билизацию кристаллической структуры вносит стери-

стерических эффектов претерпевают изменения, в

ческий эффект. Размер нитратных групп существенно

результате которых структура макромолекулы изме-

больше, чем гидроксильных, что препятствует сбли-

няется с формированием новой молекулярной кри-

жению и определенной пространственной ориента-

сталлической структуры с более устойчивой конфигу-

ции макроциклов и делает невозможным образование

рацией периодической пространственной структуры.

кристаллической структуры.

Михайлов Ю. М. и др.

Выводы

Д. Ю. Ковалев и А. П. Сиротина проводили рентге-

нофазовый анализ синтезированных нитратов цикло-

Методом рентгенофазового анализа изучена струк-

декстринов.

тура нитратов α-, β- и γ-циклодекстринов с различной

степенью замещения гидроксильных групп в цикло-

декстринах на нитратные. Установлено, что замена

Информация об авторах

гидроксильных групп на нитратные в циклодекстри-

Михайлов Юрий Михайлович, акад. РАН, д.х.н.,

нах приводит к изменению внутри- и межмолеку-

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1894-4814

лярных связей в глюкопиранозном кольце нитратов

Романова Людмила Борисовна, к.х.н.,

циклодекстринов и, как следствие, изменению их

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5630-9109

структуры. Для макроцикла нитрата циклодекстрина

Рахимова Мария Аркадьевна, к.х.н.,

с минимальным количеством звеньев — нитрата α-ци-

клодекстрина наблюдается переход в кристалличе-

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1388-199X

Даровских Анна Владимировна,

ское состояние при 98-100%-ной степени замещения.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7879-1370

Тарасов Александр Евгеньевич, к.х.н.,

Благодарности

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2125-1111

Ковалев Дмитрий Юрьевич, к.т.н.,

Работа выполнена с использованием оборудования

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8285-5656

Аналитического центра коллективного пользования

ИПХФ РАН «https://equipments.icp.ac.ru/ru/equipments/

Сиротина Анна Петровна,

ckp/ackp» и оборудования РЦКП ИСМАН.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5098-9705

Авторы выражают благодарность А. В. Черняку

за помощь в интерпретации данных ЯМР-спектро-

Список литературы

скопии.

[1]

Del Valle E. M. M. Cyclodextrins and their uses: A

review // Process Biochem. 2004. V. 39. N 9. P.1033-

Финансирование работы

1046. https://doi.org/10.1016/S0032-9592(03)00258-9

[2]

Pat. US 5114506 (publ. 1992). Energetic composites of

Работа выполнена в рамках государственного

cyclodextrin nitrate esters and nitrate ester plasticizers.

задания ИПХФ РАН 0089-2019-0005 (№ государ-

[3]

Pat. US 6468370 (publ. 2002). Gas generating

ственной регистрации АААА-А19-119101690058-9),

composition for vehicle occupant protection apparatus.

государственного задания ИСМАН РАН, те-

[4]

Pat. US 6293201 (publ. 2001). Chemically reactive

ма

44.1

(№ государственной регистрации

fragmentation warhead.

АААА-А20-120021890022-5).

[5]

Mikhailov Y. M., Romanova L. B., Tarasov A. E.,

Darovskikh A. V. Inclusion complexes of cyclodextrin

nitrates with compounds containing explosive groups in

Конфликт интересов

their composition // Proceedings of 22th International

Seminar «New Trends in Research of Energetic

Авторы заявляют об отсутствии конфликта инте-

Materials». Czech Republic, Pardubice, 2019. P. 550-

ресов, требующего раскрытия в данной статье.

554.

[6]

Damodharan L., Pattabhi V. Solvent interaction with

β-cyclodextrin as observed in crystal structures // Mol.

Информация о вкладе авторов

Cryst. Liq. Cryst. 2004. V. 423. P. 17-35.

Ю. М. Михайлов и Л. Б. Романова участвовали в

https://doi.org/10.1080/15421400490502328

постановке задач исследования, осуществляли лите-

[7]

Lindner K., Saenger W. Topography ofcyсlodextrin

inclusion complexes. XVI. Cyclic system of hydrogen

ратурный поиск; М. А. Рахимова и А. В. Даровских

bonds: Structure of α-cyclodextrinhexahydrate, form

синтезировали неполные нитраты циклодекстринов

(II): Comparison with form (I) // Acta. Cryst. 1982.

с различной степенью замещения гидроксильных

V. 38. P. 203-210.

групп на нитратные, определяли степень замеще-

https://doi.org/10.1107/S0567740882002386

ния гидроксильных групп на нитратные в исследуе-

[8]

Calabro M. L., Tommasini S., Donato P., Raneri D.,

мых циклодекстринах методом ЯМР-спектроскопии;

Stancanelli R., Ficarra P., Ficarra R., Costa C.,

А. Е. Тарасов определял степень замещения ги-

Catania S., Rustichelli C., Gamberini G. Effects of

дроксильных групп на нитратные в исследуемых

α- and β-cyclodextrin complexation on the physico-

циклодекстринах методом ИК-спектроскопии;

chemical properties and antioxidant activity of some

Исследование структуры нитратов циклодекстринов методом рентгеновской дифракции

3-hydroxyflavones // J. Pharm. Biomed. Anal. 2004.

[16]

Fernandes C. M., Vieira M. V., Veiga F. J. B.

V. 35. P. 365-377.

Physicochemical characterization and in vitro

https://doi.org/10.1016/j.jpba.2003.12.005.

dissolution behavior of nicardipine-cyclodextrins

[9]

Steiner T., Koellner G., Ali S., Zakim D., Saenger

inclusion compounds // Eur. J. Pharmacol. Sci. 2002.

W. Crystalline β-cyclodextrin·12H₂O reversibly

V. 15. P. 79-88.

dehydrates to β-cyclodextrin·10.5 H₂O under ambient

https://doi.org/10.1016/S0928-0987(01)00208-1

conditions // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992.

[17]

Михайлов Ю. М., Романова Л. Б., Тарасов А. Е.,

V. 188. P. 1060-1066.

Рахимова М. А., Даровских А. В., Баринова Л. С.

https.org./10.1016/0006-291x(92)91339-r

Исследование процесса получения нитратов ци-

[10]

Harata K. The structure of the cyclodextrin complex.

клодекстринов // ЖПХ. 2018. Т. 91. № 7. С. 1049-

XX. Crystal sructure of uncomplexed hydrated

1054. https://doi.org/10.1134/S1070427218070224

γ-cyclodextrin // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. V. 60.

[Mikhailov Y. M., Romanova L. B., Tarasov A. E.,

P. 2763-2767. https://doi.org/10.1246/bcsj.60.2763

Rakhimova M. A., Darovskikh A. V., Barinova L. S.

[11]

Cunha-Silva L., Jose J. C. Teixeira-Dias. How

Preparation of cyclodextrin nitrates // Russ. J. Appl.

humidity affects the solid-state inclusion of

Chem. 2018. V. 91. N 7. P. 1217-1221.

2-phenoxyethanol in β-cyclodextrin: A comparison

https://doi.org/10.1134/S1070427218070224 ].

with β-cyclodextrin // New J. Chem. 2004. V. 28.

[18]

Романова Л. Б., Баринова Л. С., Лагодзинская Г. В.,

P. 200-206. https://doi.org/10.1039/b309491j

Казаков А. И., Михайлов Ю. М. Получение и анализ

[12]

Steiner T., Koellner G. Crystalline beta-сyclodextrin

методом ЯМР нитратов бета-циклодекстрина //

hydrate at various humidities: Fast, continuous, and

ЖПХ. 2014. Т. 87. № 12. С. 1809-1815.

reversible dehydration studied by x-ray diffraction //

https://doi.org/10.1134/S1070427214120155

J. Am. Chem. Soc. 1994. V. 116. P. 5122-5128.

[Romanova L. B., Barinova L. S., Lagodzinskaya G. V.,

https://doi.org/10.1021/ja00091a014

Kazakov A. I., Mikhailov Y. M. Preparation and NMR

[13]

Spulber M., Pinteala M., Fifere A., Moldoveanu C.,

analysis of β-cyclodextrin nitrates // Russ. J. Appl.

Mangalagiu L., Harabagiu V., Simionescu B. C.

Chem. 2014. V. 87. N 12. P. 1884-1889.

Water soluble complexes of methyl-β-cyclodextrin

https://doi.org/10.1134/S1070427214120155 ].

and sulconazole nitrate // J. Incl. Phenom. Macrocycl.

[19]

Родин М. Д., Романова Л. Б., Даровских А. В.,

Chem. 2008. V. 62. P. 135-142.

Горбунова М. А., Тарасов А. Е. ИК-спектральная

https://doi.org/10.1007/s10847-008-9448-y

методика определения степени нитрования β-ци-

[14]

Ren Y., Liu Y., Niu R., Liao X., Zhang J., Yang B.

клодекстрина // Журн. прикл. спектр. 2018. Т. 85.

Host-guest inclusion system of oleanolic acid with

№ 4. С. 639-644.

methyl-β-cyclodextrin: Preparation, characterization

https://doi.org/10.1007/s10812-018-0706-5

and anticancer activity // J. Molec. Structure. 2016.

[Rodin M. D., Romanova L. B., Darovskih A. V.,

V. 1117. P. 1-7.

Gorbunova M. A. Tarasov A. E. IR-spectroscopic

http://dx.doi.org/10.1016/j.molstruc.2016.03.071

method for determining the degree of nitration of

[15]

Никитин Н. А. Циклодекстрины и их комплексы

β-cyclodextrin // J. Appl. Spectrosc. 2018. V. 76. N 4.

включения (обзор литературы) // Вопр. биол., мед.

P. 639-644.

и фармацевт. химии. 2015. № 6. С. 3-11.

https://doi.org/10.1007/s10812-018-0706-5 ].