Журнал прикладной химии. 2023. Т. 96. Вып. 1

ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ И ТЕХНОЛОГИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ

УДК 547.458 + 66.091

ОПТИМИЗАЦИЯ РЕАКЦИИ СУЛЬФАТИРОВАНИЯ АРАБИНОГАЛАКТАНА

ПРИ МАСШТАБИРОВАНИИ ПРОЦЕССА

Иркутский институт химии им. А. Е. Фаворского СО РАН,

664033, г. Иркутск, ул. Фаворского, д. 1

E-mail: yanakos@irioch.irk.ru

Поступила в Редакцию 29 декабря 2021 г.

После доработки 19 ноября 2022 г.

Принята к публикации 19 ноября 2022 г.

Для обеспечения безопасности проведения процесса сульфатирования арабиногалактана методом

баланса теплового потока определен тепловой эффект реакции (148.26 кДж). Методом фазовой

реологии изучена зависимость динамической вязкости реакционной среды от способа введения суль-

фатирующего агента и его гранулометрического состава. Методом расчета процесса перемешивания

обоснована оптимальная конструкция мешалки и рассчитаны параметры качества перемешивания

реакционной среды. Полученные данные позволяют оптимизировать процесс получения субстанции

Агсулар® при масштабировании технологии производства.

Ключевые слова: сульфатирование арабиногалактана; Агсулар®; масштабирование технологии

производства; реакционная калориметрия; динамическая фазовая реология

DOI: 10.31857/S0044461823010115; EDN: HVLBRN

В Иркутском институте химии им. А. Е. Фавор-

Проведенные экспериментальные доклинические

ского СО РАН методом направленного синтеза на

исследования безопасности, фармакологической ак-

основе полисахарида лиственницы сибирской (ара-

биногалактана) получено высокомолекулярное соеди-

Фрагмент структуры субстанции Агсулар®

нение, обладающее фармакологической активностью

и представляющее собой калиевую соль сульфатиро-

ванного производного арабиногалактана (субстанция

Агсулар®).

Субстанция Агсулар® представляет собой функ-

ционализированный биополимер со средневесовой

молекулярной массой 26.0-28.0 кДa, в котором суль-

фатные группы находятся в положениях С(2) и С(4)

основной галактановой цепи и в положении С(6) кон-

цевых остатков галактозы основной и боковой цепей

полисахарида. Степень замещения макромолекулы

составляет 0.4, т. е. на одну структурную единицу

биополимера приходится одна сульфатная группи-

ровка [1].

Костыро Я. А.

тивности и фармакокинетики субстанции Агсулар®

тилсульфоксид (х.ч., АО «ЭКОС-1»); K₂S₂O₈ (ч., ПАО

показали перспективность ее использования в меди-

«Шосткинский завод химических реактивов»).

цинской практике в качестве гиполипидемического и

Калориметрию реакции сульфатирования ара-

антикоагулянтного средства.

биногалактана изучали методом баланса теплово-

Для получения субстанции Агсулар® разработаны

го потока при помощи реакционного калориметра

два способа.

SIMULAR (HEL). Расчеты проводили при помо-

Способ 1 [2], где в качестве сульфатирующей

щи программного обеспечения HEL WinISO ver:

смеси используется комплекс серного ангидрида

2.3.112.1 E1018.

(SO₃), получаемого из олеума, с диметилформами-

Исследование реологических свойств реакци-

дом (ДМФА) в среде диметилсульфоксида (ДМСО)

онной среды осуществляли методом динамической

с концентрацией свободного SO₃ не менее 18%, яв-

фазовой реологии в соответствии с требованиями

ляется лабораторным и технологически трудным для

ОФС.1.2.1.0015.15 «Вязкость»^*** на ротационном

промышленного воспроизведения. К тому же при-

вискозиметре BROOKFIELD DV-II + Pro с адаптером

менение ДМФА (высокотоксичного растворителя

малой пробы и шпинделем SC4-27 в режиме контро-

2-го класса опасности) в технологическом процессе

лируемой скорости сдвига. Скорость сдвига изменяли

обусловливает более жесткие требования к качеству

в пределах 0.1-70 с^-1. Расчеты проводили при помо-

фармацевтической субстанции в соответствии с тре-

щи программного обеспечения WINGATHER32.

бованиями Государственной фармакопеи Российской

Фракционный (гранулометрический) состав

Федерации,* а использование больших количеств

K₂S₂O₈ определяли ситовым анализом в соответ-

этанола для выделения и очистки целевого продукта

ствии с требованиями ОФС.1.1.0015.15 «Ситовой

(до 500 л на 1 кг арабиногалактана) ведет к предъяв-

анализ»^**** на автоматическом рассеивателе WEB

лению повышенных требований к технологическому

MLW-Labortechnik.

процессу в целом.** При этом постоянная регене-

Сыпучесть измеряли на устройстве для определе-

рация этого растворителя требует дополнительных

ния текучести ТК-1 (ООО «Промприлад»).

трудовых и производственных затрат, что приводит

Размер агломератов частиц определяли методом

к снижению рентабельности.

динамического светорассеяния с использованием

Способ 2 [3], в котором в качестве сульфатиру-

анализатора Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments).

ющего агента использован K₂S₂O₈ в среде ДМСО,

Измерения проводили под углами 13° и 173° в пла-

позволил исключить из синтеза олеум и ДМФА.

стиковых кюветах (1 × 1 см). Средний гидродинами-

Использование промышленных способов очистки

ческий диаметр рассчитывали из анализа флуктуаций

(ультрафильтрация) и выделения (лиофилизация)

интенсивности светорассеивания сферических ча-

высокомолекулярных соединений привело к росту

стиц. Результаты обрабатывали с помощью программ-

эффективности синтеза за счет исключения этанола.

ного обеспечения Dispersion technology Zetasizer

Это позволило повысить безопасность, технологич-

family software v7.01.

ность и рентабельность процесса.

Масштабирование процесса сульфатирования

Цель работы — оптимизация реакции сульфати-

арабиногалактана. В стеклянный реактор объемом

рования арабиногалактана путем масштабирования

5 л с рубашкой и стандартной обвязкой (Reactor-

процесса на опытной установке.

Ready^ТМ, Radleys) через загрузочную воронку по-

мещали арабиногалактан (0.1 кг), остатки которого

смывали ДМСО (0.99 л). Растворение проводили при

Экспериментальная часть

перемешивании с использованием якорной мешалки

В работе использованы: фармацевтическая суб-

с частотой вращения n = 50 об·мин^-1 при T = 50°C,

станция арабиногалактана (ЗАО «Аметис»), диме-

поддерживаемой термостатом сверхмалого охлаж-

дения Lauda Proline RP 855 (-55/+200°C) (Lauda), в

течение 1.5 ч. После чего в реактор через ту же загру-

* ОФС.1.1.0008.15. Остаточные органические рас-

зочную воронку помещали K₂S₂O₈ (0.2 кг), контроли-

творители. Государственная фармакопея Российской

руя n ≥ 165 об·мин^-1 и T_реак = 50-55°C. Через 35 мин

Федерации. XIV изд. Т. 1. М., 2018.

** Федеральный закон от 22.11.1995 № 171-ФЗ «О го-

сударственном регулировании производства и оборота

*** ОФС.1.2.1.0015.15. Вязкость. Государственная

этилового спирта, алкогольной и спиртосодержащей про-

фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1. М., 2018.

дукции и об ограничении потребления (распития) алко-

**** ОФС.1.1.0015.15. Ситовой анализ. Государственная

гольной продукции».

фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1. М., 2018.

Оптимизация реакции сульфатирования арабиногалактана при масштабировании процесса

после первой загрузки в реактор помещали K₂S₂O₈

(0.2 кг), также контролируя 165 ≤ n ≤ 220 об·мин^-1

и 50 ≤ T_реак ≤ 55°C. Реакцию сульфатирования ара-

биногалактана проводили при постоянном переме-

шивании, корректируя n в соответствии с заданными

параметрами (T_реак = 50°C, t = 5.5 ч) на основании

измеренных значений динамической вязкости ре-

акционной смеси (η ≤ 0.275 Па·с) и рассчитанных

значений центробежного критерия Рейнольдса

(80 ≤ Re_ц ≤ 1000).

Рис. 1. Экспериментальная кривая изменения темпе-

ратуры при протекании реакции сульфатирования ара-

биногалактана в условиях одномоментной загрузки

Обсуждение результатов

K₂S₂O₈.

В основе синтеза субстанции Агсулар® по спо-

собу 2 лежит гетерогенная экзотермическая реакция

ной экзотермической реакции происходит в течение

сульфатирования арабиногалактана, в которой в каче-

1.5 мин при индукционном периоде в 33.5 мин, что

стве сульфатирующего агента используется K₂S₂O₈.

свидетельствует о потенциальной опасности химиче-

Проведенными ранее экспериментальными ис-

ского процесса, при котором в случае отказа системы

следованиями [1, 3] было показано, что основными

охлаждения возможно развитие аварийной ситуации.

параметрами этого процесса являются температура

При дробной (двукратной) подаче равных частей

реакции (T_реак = 40-60°С), продолжительность ин-

K₂S₂O₈ в реактор с интервалом не менее 30 мин T_реак

дукционного периода (t_инд ≥ 30 мин), а также соот-

поддерживается на оптимальном уровне (50-60°С),

ношение реагентов (избыток K₂S₂O₈ > 10-кратного

однако происходит резкое изменение динамической

количества не влияет на степень сульфатирования

вязкости реакционной смеси (рис. 2). Это связано

макромолекулы биополимера). Кроме того, были

с тем, что реакционная смесь представляет собой

проведены исследования по влиянию времени и тем-

суспензию в виде двух фаз, одной из которых явля-

пературы реакции на выход, структуру и активность

ется дисперсионная среда (раствор арабиногалактана

получаемых производных.

в ДМСО), определяющая реологические свойства

Таким образом, оптимальными параметрами про-

реакционной смеси, а другой — дисперсная фаза

цесса получения субстанции Агсулар® по способу 2

(K₂S₂O₈), определяющая состояние дисперсионной

являются: 1) cоотношение реагентов: арабинога-

среды.

лактан:ДМСО:K₂S₂O₈ = 1:10:(3-9); 2) T_реак = 50°С;

Частицы дисперсной фазы движутся в потоке

3) время реакции t_реак = 6 ч.

дисперсионной среды со скоростью, средней для

При проведении первичного 20-кратного масшта-

бирования реакции сульфатирования арабиногалакта-

на в реакторе (1 л) было обнаружено изменение таких

параметров процесса, как температура и вязкость

реакционной смеси, на которые существенное влия-

ние оказал способ введения K₂S₂O₈ в реакционную

смесь. Так, одномоментная загрузка всего количества

K₂S₂O₈ вызывает резкий подъем температуры реак-

ционной смеси (рис. 1), нагревание которой выше

60°C недопустимо, так как приводит к осмолению

полисахарида [4].

Данный факт свидетельствует о том, что суль-

фатирование арабиногалактана осуществляется в

диффузионном режиме протекания процесса, при

Рис. 2. Зависимость динамической вязкости реакцион-

котором наблюдаемая скорость гетерогенной реак-

ных смесей от скорости сдвига при различных спосо-

ции определяется не столько ее механизмом, сколько

бах введения сульфатирующего агента в реакционную

скоростью диффузии реагентов к месту реакции и

смесь: одномоментная загрузка K₂S₂O₈ (1), дробная

прямо пропорциональна площади поверхности со-

(двукратная) подача равных частей нефракционирован-

прикосновения реагентов. Резкий подъем T_реак дан-

ного K₂S₂O₈ (2) и крупной фракции K₂S₂O₈ (3).

Костыро Я. А.

обтекающих их потоков, соответственно располо-

равновесные данному уровню механических воздей-

жению относительно внешних сдвиговых поверхно-

ствий агрегаты, менее плотные (487.40 нм, рис. 3, б),

стей. При этом они способны вступать в контактное

но захватывающие больше жидкости. Вязкость такой

взаимодействие с составляющими дисперсную си-

суспензии по мере увеличения скорости сдвига уве-

стему частицами, которые под действием физико-хи-

личивается до равновесного значения [10].

мических факторов могут образовывать конгломе-

Данный процесс можно контролировать грану-

ратные структуры различного типа [5, 6]. Известно,

лометрическим составом частиц дисперсной фазы.

что арабиногалактан является стабилизатором как

В теории контактных взаимодействий частиц су-

коллоидных систем, так и суспензий [7], его макро-

ществует эффект бимодального фракционного со-

молекула способна образовывать ковалентно связан-

става дисперсной фазы, согласно которому вязкость

ные ассоциаты с различными металлами и их соля-

суспензий при определенном соотношении тонкой

ми [8, 9].

и крупной фракций может быть многократно мень-

Реологический отклик реакционной среды (рис. 2,

ше вязкости суспензий на основе монофракционных

кривая 2) (при увеличении скорости сдвига наблю-

порошков с тем же содержанием твердой фазы [5].

дается увеличение вязкости) свидетельствует о не-

Для исследования зависимости вязкости реакци-

большой дилатансии. В суспензии формируются кла-

онной среды от размера частиц дисперсной фазы бы-

стеры между частицами K₂S₂O₈ и макромолекулами

ло проведено определение технологических свойств

арабиногалактана, представляющие собой плотные

используемого K₂S₂O₈ (табл. 1). Это полифракци-

(32.52 нм, рис. 3, а), но непрочные агрегаты, при

онный кристаллический порошок с преобладанием

этом доля жидкости (ДМСО) в свободном состоянии

частиц крупной фракции (более 300 мкм) (62.57%).

относительно большая. По мере увеличения скорости

На долю частиц тонкой (менее 150 мкм) фракции

сдвига плотные агрегаты разрушаются и образуют

приходится ~5.02%.

Рис. 3. Размер агрегатов частиц K₂S₂O₈ с макромолекулами арабиногалактана в ДМСО при скорости сдвига 2.72 (а)

и 68 с^-1 (б).

Таблица 1

Технологические характеристики K₂S₂O₈

Гранулометрический состав

размер частиц,

Референтные значения

Сыпучесть, г·с^-1

Референтные значения

содержание, %

мкм

<150

5.02 ± 0.10

Пылевидная фракция с раз-

16.17 ± 0.11

>8.5 — отличная;

150-300

32.41 ± 0.47

мером частиц до 150 мкм

6.6-8.5 — хорошая;

должна составлять не более

3.0-6.5 — удовлетворительная;

300-425

11.18 ± 0.05

20% [11]

2.0-3.0 — допустимая;

425-850

50.91 ± 0.50

1.0-2.0 — плохая;

<1.0 — очень плохая [12]

850-1000

0.09 ± 0.01

>1000

0.39 ± 0.01

Примечание. Данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n = 6).

Оптимизация реакции сульфатирования арабиногалактана при масштабировании процесса

При использовании для сульфатирования арабино-

вания арабиногалактана было проведено калори-

галактана только крупной фракции K₂S₂O₈ наблюда-

метрическое исследование химического процесса

ли многократное увеличение вязкости реакционной

(рис. 4). Реакционная калориметрия позволяет изме-

среды (рис. 2, кривая 3), что подтверждает эффект би-

рять тепловой эффект химической реакции в услови-

модального фракционного состава дисперсной фазы.

ях, близких к реальным условиям технологического

Использование же для сульфатирования арабинога-

процесса, и получать основную информацию о тер-

лактана в условиях дробной (двукратной) подачи рав-

модинамике и кинетике реакции [13].

ных частей объединенной средней и тонкой фракций

Полученные данные подтверждают потенциаль-

(менее 300 мкм) K₂S₂O₈ привело к осмолению по-

ную опасность химического процесса, так как высво-

лисахарида, что подтвердило диффузионный режим

бождение практически всей накопленной тепловой

протекания процесса и основное положение теории

энергии этой экзотермической реакции происходит

контактных взаимодействий частиц. Замена крупных

в течение 1.5-2 мин. Индукционный период реакции

частиц на идентичные мелкие приводит только к

составляет не 30-33.5 мин, как предполагалось ранее

усилению контактного взаимодействия частиц ввиду

([1] и рис. 1), а 12.5 мин (рис. 4, кривая 1), что сви-

увеличения их удельной поверхности и объема свя-

детельствует об опасном накоплении в реакционной

занной их поверхностью дисперсионной среды [5].

среде непрореагировавшего сульфатирующего агента,

Так как K₂S₂O₈ применяется в синтезе в виде кри-

которое сопровождается накоплением в системе из-

сталлического порошка, то для обеспечения точности

быточной тепловой энергии. Это в итоге приводит к

и продолжительности дозирования сульфатирующего

быстрому выделению тепла с максимальной мощно-

агента он должен иметь постоянную насыпную массу

стью теплового потока 233 Вт, вызывающему резкое

(плотность) (ρ = 2477 кг·м^-3), хорошую сыпучесть и

повышение температуры реакционной смеси (рис. 1).

минимальное количество пылевидной фракции, кото-

Для контроля накопления в системе тепловой

рая может скапливаться в выходном отверстии дози-

энергии в ходе экзотермической реакции на осно-

рующего устройства и приводить к полному прекра-

вании данных калориметрического исследования

щению подачи материала [11]. Используемый K₂S₂O₈

(рис. 4) было получено значение теплового эффекта

обладает отличной сыпучестью и содержит мини-

(Q) реакции сульфатирования арабиногалактана, со-

мальное количество пылевидной фракции. Ввиду

ставляющее 148.26 кДж. Для протекания реакции в

данных технологических свойств использование до-

безопасном режиме независимо от ее теплового эф-

рогостоящего шнекового дозирующего устройства

фекта необходимо удерживать интенсивность тепло-

для подачи K₂S₂O₈ в реактор не требуется.

выделения в интервале 40-65 Вт (рис. 4, кривая 1).

Таким образом, использование дробной (двукрат-

Поэтому для снижения термических рисков процесса

ной) подачи равных частей нефракционированного

сульфатирования арабиногалактана при дальней-

K₂S₂O₈ является химически и технологически опти-

шем масштабировании было рассчитано значение

мальным.

необходимой мощности охлаждающего термостата

Для оценки потенциальных термических рисков

(1.68 кВт) согласно выражению

проводимой экзотермической реакции сульфатиро-

W_охл = Q/∆t,

(1)

где W_охл — мощность охлаждения термостата (кВт),

Q — тепловой эффект реакции (кДж), ∆t — разница

температур между максимальной T_реак и минималь-

ной T_реак (°С) [14].

Накопление тепловой энергии в ходе гетерогенной

реакции сульфатирования арабиногалактана (рис. 4,

кривая 2) также тесно связано со скоростью реакции

(диффузионный режим протекания процесса), вяз-

Рис. 4. Интегральные графики тепловыделения при ре-

костью реакционной смеси и, следовательно, может

акции сульфатирования арабиногалактана (20-кратное

быть ограничено массопереносом. Это подтверждает-

масштабирование процесса в условиях одномоментной

ся накоплением в реакционной среде непрореагиро-

загрузки всего количества K₂S₂O₈ в реактор): график

вавшего K₂S₂O₈ (~65 г), т. е. регулирование скорости

мощности теплового потока (1) и график зависимости

суммарной тепловой энергии этой реакции от време-

перемешивания реакционной смеси при введении

ни (2).

сульфатирующего агента может интенсифицировать

100

Костыро Я. А.

массо- и теплопереносы и выровнять их по всему

объему реактора, что приведет к увеличению ско-

рости реакции и уменьшению накопления энергии в

системе. При этом в гетерогенных реакциях переме-

шивание дополнительно ускоряет удаление продукта

с поверхности раздела фаз, облегчая доступ к ней

новых порций реагентов [15].

Обоснование оптимальной конструкции пе-

ремешивающего устройства было выполнено на

основании данных по изменению вязкости реак-

ционной смеси при 20-кратном масштабировании

процесса сульфатирования арабиногалактана (рис. 5)

Рис. 5. Изменение динамической вязкости реакционной

при помощи метода расчета процессов перемешива-

смеси во времени в условиях дробной (двукратной —

ния.*

0 мин и 50 мин) подачи равных частей нефракциониро-

Так, в начале синтеза вязкость перемешиваемой

ванного K₂S₂O₈.

среды (раствора арабиногалактана в ДМСО) не-

велика (η = 0.0025 Па·с) и режим перемешивания

при частоте вращения шестилопастной мешалки

суспензии (реакционной смеси) наблюдаются различ-

(n = 20 об·мин^-1) и значении центробежного критерия

ные режимы ее течения (от турбулентного до лами-

Рейнольдса (Re_ц = 1261) является турбулентным, так

нарного). Полученные данные позволяют провести

как Re_ц > 1000. Через 40 мин после загрузки полови-

их экстраполяцию на больший объем реактора (5 л —

ны K₂S₂O₈ вязкость среды увеличивается настолько

100-кратное масштабирование). Наиболее подходя-

(в 25 раз — до 0.0625 Па·с), что при n = 20 об·мин^-1

щей для организации перемешивания в данном мас-

режим перемешивания становится ламинарным

штабе реакции сульфатирования арабиногалактана

(Re_ц = 63 ≤ 80). Поэтому для интенсификации мас-

[средневязкая реакционная смесь (0.1 < η < 0.3 Па·с)

сопереноса и поддержания интенсивности тепловы-

и различные режимы течения среды] является якор-

деления в системе на безопасном уровне необходимо

ная мешалка. Ее использование приводит к интен-

увеличить скорость перемешивания реакционной

сификации теплообмена и препятствует местному

смеси до n_max = 200 об·мин^-1, при этом режим пе-

перегреву жидкости за счет предотвращения загряз-

ремешивания становится переходным (Re_ц = 626),

нения теплопередающей поверхности реактора и

а глубина центральной воронки не достигает ступицы

создания внутри реакционной смеси радиальных и

мешалки. После загрузки оставшегося количества

тангенциальных потоков. Это особенно актуально в

K₂S₂O₈ (50 мин от начала синтеза) вязкость среды рез-

случаях подвода или отвода теплоты через рубашку

ко возрастает (η = 0.275 Па·с) и при n = 200 об·мин^-1

реактора, а также при перемешивании суспензий,

Re_ц = 171, что вынуждает увеличивать частоту вра-

частицы которых обладают склонностью налипать

щения мешалки до n_max = 250 об·мин^-1 (Re_ц = 214).

на его стенки [16].

Более высокие значения n вызывают обнажение ло-

При помощи метода расчета процессов перемеши-

пастей мешалки, что может привести к существен-

вания были получены параметры якорной мешалки

ному уменьшению эффективности перемешивания

для 5 л реактора:

реакционной среды и нарушить тепломассообмен в

— отношение диаметра аппарата к диаметру ме-

реакторе. Дальнейшее проведение реакции сульфати-

шалки, м (G_d < 1.33);

рования арабиногалактана сопровождается постепен-

— минимальная высота расположения мешалки

ным (в течение 4 ч) уменьшением и стабилизацией

над днищем, м (h_м = 0.01);

вязкости реакционной смеси (η = 0.065 Па·с), что

— частота вращения мешалки, об·мин^-1

приводит к возможности снижения интенсивности

(n_max = 220);

перемешивания до n = 60 об·мин^-1 (Re_ц = 217).

— глубина центральной воронки, м (h_в = 0.0134);

Таким образом, при 20-кратном масштабирова-

— мощность, необходимая для осуществления

нии процесса сульфатирования арабиногалактана в

перемешивания, Вт (N = 44);

зависимости от вязкости высококонцентрированной

— номинальная мощность двигателя привода ме-

шалки, кВт (N_п = 88).

Также были рассчитаны параметры качества пере-

* РД 26-01-90-85. Механические перемешивающие

устройства. Метод расчета.

мешивания реакционной среды.

Оптимизация реакции сульфатирования арабиногалактана при масштабировании процесса

101

Таблица 2

Перечень основных критических параметров на стадии реакции сульфатирования арабиногалактана

технологического процесса получения субстанции Агсулар®

Критический параметр

Примечание

Гранулометрический состав K₂S₂O₈:

наличие пылевидной фракции (<150 мкм)

Нормирование количества пылевидной фракции (не более 20% от

общей массы), в противном случае возможно снижение сыпучести,

приводящее к нарушению точности дозирования K₂S₂O₈

низкая сыпучесть (<3 г·с^-1)

Использование шнекового дозатора для сухих веществ, в противном

случае возможно прекращение подачи K₂S₂O₈ в реактор

Способ введения K₂S₂O₈ в реакционную смесь:

режим дозирования

Дробная (двукратная) подача равных частей нефракционированно-

го K₂S₂O₈ в реактор с интервалом не менее 30 мин, в противном

случае возможно нарушение безопасности процесса вследствие

накопления в реакционной среде непрореагировавшего K₂S₂O₈ и

избыточной тепловой энергии, вызывающей резкое повышение

T_реак > 60°С, приводящее к осмолению арабиногалактана

Система перемешивания реакционной смеси:

тип мешалки

Мешалка якорная, G_d < 1.33

вязкость реакционной смеси

Значение динамической вязкости (η) должно составлять не более

0.275 Па·с, чтобы перемешивание происходило в переходном

режиме (Re_ц > 80)

число оборотов мешалки

n = 165-220 об·мин^-1 при η = 0.275 Па·с, в противном случае уста-

навливается ламинарный режим течения процесса, приводящий к

нарушению тепломассообмена в реакторе

Система теплоотвода:

мощность охлаждающего термостата

Не менее 1.6 кВт, в противном случае возможно нарушение без-

опасности процесса вследствие накопления в системе избыточной

тепловой энергии, вызывающей резкое повышение T_реак > 60°С и

приводящее к осмолению арабиногалактана

1. Отсутствие осадка на днище аппарата — вы-

Выводы

полняется условие

Реакция сульфатирования арабиногалактана была

f (6451.70) > f_кр (7.21),

(2)

оптимизирована путем масштабирования процесса

на пилотной установке. Найдены основные пара-

где f — частота пульсаций у поверхности осадка, ско-

метры:

рость которых выше критической, обеспечивающей

1. Тепловой эффект экзотермической реакции

подъем осадка с днища аппарата; f_кр — критическая

сульфатирования арабиногалактана, определен-

частота пульсаций скорости, обеспечивающая подъем

ный методом баланса теплового потока, составляет

осадка с днища аппарата.

148.26 кДж.

2. Степень неоднородности распределения взве-

2. Безопасность реакции (интенсивность тепло-

шенных частиц по высоте аппарата (∆φ): выполняет-

выделения находится в пределах 40-65 Вт) может

ся условие 0.17 < 1.

обеспечить охлаждающий термостат мощностью не

В результате первичного масштабирования про-

менее 1.6 кВт.

цесса получения субстанции Агсулар® по способу 2

3. Двукратная подача равных частей нефракци-

были определены возможные основные критические

онированного K₂S₂O₈ обеспечивает оптимальный

параметры реакции сульфатирования арабиногалак-

технологический режим сульфатирования арабино-

тана (табл. 2).

галактана при масштабировании процесса.

102

Костыро Я. А.

4. Оптимальным перемешивающим устройством

Stankevich V. K. New approach to the synthesis of an

при масштабировании реакции сульфатирования ара-

active substance of Agsular® pharmaceutical for the

биногалактана является якорная мешалка, обеспечи-

prevention and treatment of atherosclerosis // Russ.

Chem. Bull. Int. Ed. 2015. V. 64. N 7. P. 1576-1580.

вающая качественные параметры перемешивания

http://doi.org/10.1007/s11172-015-1044-x].

реакционной среды.

[2]

Пат. РФ 2319707 (опубл. 2008). Способ получения

сульфатированных производных арабиногалактана,

Благодарности

обладающих антикоагулянтной и гиполипидемиче-

ской активностью.

Основные экспериментальные данные получены

[3]

Пат. РФ 2532915 (опубл. 2014). Способ получения

с использованием материально-технической базы

сульфатированных производных арабиногалакта-

Байкальского аналитического центра коллективного

на, обладающих антикоагулянтной и гиполипиде-

пользования СО РАН и научно-исследовательской ла-

мической активностью.

боратории катализа и органического синтеза ФГБОУ

[4]

Костыро Я. А., Смирнов В. И., Синеговская Л. М.,

ВО «Иркутский национальный исследовательский

Вакульская Т. И., Хуцишвили С. С. Изучение меха-

технический университет» (ИрНИТУ).

низма реакции сульфатирования арабиногалактана

Автор выражает благодарность А. С. Солдатенко

персульфатом калия в среде диметилсульфоксида

(Иркутский институт химии им. А. Е. Фаворского СО

// Изв. АН. Сер. хим. 2017. № 12. С. 2317-2320

РАН), В. О. Страхову (ИрНИТУ) и М. О. Мельникову

[Kostyro Ya. A., Smirnov V. I., Sinegovskaya L. M.,

(ООО «СокТрейд Ко») за помощь в выполнении дан-

Vakulґskaya T. I., Khutsishvili S. S. A Mechanistic

study of arabinigalactan sulfation with potassium

ной работы.

persulfate in dimethyl sulfoxide // Russ. Chem. Bull.

Int. Ed. 2017. V. 66. N 12. P. 2317-2320.

Финансирование работы

http://doi.org/10.1007/s11172-017-2022-2].

[5]

Ходаков Г. С. Реология суспензий. Теория фазового

Работа выполнена согласно планам НИР (го-

течения и ее экспериментальное обоснование //

сударственное задание) по программе V.48

Рос. хим. журн. (ЖРХО им. Д. И. Менделеева).

«Фундаментальные физико-химические исследова-

2003. Т. XLVII. № 2. С. 33-44.

ния механизмов физиологических процессов и со-

[6]

Ходаков Г. С. К реологии суспензий // Теорет. ос-

здание на их основе фармакологических веществ

новы хим. технологии. 2004. Т. 38. № 4. С. 456-466

и лекарственных форм для лечения и профилакти-

[Khodakov G. S. On suspension rheology // Theoret.

ки социально значимых заболеваний» (2013-2020).

Foundations Chem. Eng. 2004. V. 38. N 4. P. 430-439.

Проект V.48.1.2. Поиск новых биологически актив-

https://doi.org/10.1023/B:TFCE.0000036973.95412.

ных веществ на основе биомассы хвойных пород

a3].

Сибири и Дальнего Востока, скрининг биологической

[7]

Медведева Е. Н., Бабкин В. А., Остроухова Л. А.

активности перспективных соединений. Разработка

Арабиногалактан лиственницы — свойства и пер-

технологий получения природных субстанций и опре-

спективы использования (Обзор) // Химия раст.

сырья. 2003. № 1. С. 27-37.

деление их практической значимости.

[8]

Merce A. L. R., Landaluze J. S., Mangrich A. S.,

Szpoganicz B., Sierakowski M. R. Complexes of

Конфликт интересов

arabinogalactan of Pereskia aculeata and Co²⁺, Cu²⁺,

Mn²⁺ and Ni²⁺ // Bioresour. Technol. 2001. V. 76. N 1.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интере-

P. 29-37.

сов, требующего раскрытия в данной статье.

https://doi.org/10.1016/s0960-8524(00)00078-x

[9]

Mucalo M. R., Bullen C. R., Manley-Harris M.,

Информация об авторах

McIntire T. M. Arabinogalactan from the Western

larch tree: A New, purified and highly water-soluble

Костыро Яна Антоновна, к.фарм.н.

polysaccharide-based protecting agent for maintaining

ORCID: https://orcid.org/0000-003-2660-4796.

precious metal nanoparticles in colloidal suspensions

// J. Mater. Sci. 2002. V. 37. N 3. P. 493-504.

https://doi.org/10.1023/A:1013757221776

Список литературы

[10]

Sato T. Rheology of suspensions // J. Coat. Technol.

[1] Костыро Я. А., Станкевич В. К. Новый подход к

1995. V. 67. N 847. P. 69-79.

синтезу субстанции препарата «Агсулар®» для

[11]

Басов Н. И., Любартович В. А., Любартович С. А.

профилактики и лечения атеросклероза // Изв. АН.

Контроль качества полимерных материалов. Л.:

Сер. хим. 2015. № 7. С. 1576-1580 [Kostyro Ya. A.,

Химия, 1990. C. 29-30, 39-40.

Оптимизация реакции сульфатирования арабиногалактана при масштабировании процесса

103

[12] Меньшутина Н. В., Мишина Ю. В., Алвес С. В.

С. 94-103 [Handbuch der Temperierung mittels

Инновационные технологии и оборудование фар-

flüssiger Medien. Hüthig Verlag: Regloplas AG, 2006.

мацевтического производства. М.: БИНОМ, 2012.

243 p.].

Т. 1. C. 60.

[15] Брагинский Л. Н., Бегачев В. И., Барабаш В. М.

[13] Stoessel F. Thermal safety of chemical processes: Risk

Перемешивание в жидких средах: Физические ос-

assessment and process design. Weinheim: Wiley-

новы и инженерные методы расчета. Л.: Химия,

VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008. P. 31-80.

1984. С. 166-173.

https://doi.org/10.1002/9783527621606

[16] Барабаш В. М., Брагинский Л. Н., Козлова Е. Г.

[14] Горбач П. (ред.) Термостаты и охладители в

Применение аппаратов с перемешивающими

технологических процессах. Конструкция, вы-

устройствами для перемешивания высококонцен-

бор, применение / Пер. с нем. 7-го изд. под ред.

трированных суспензий // Теорет. основы хим.

В. Г. Дувидзона. СПб: ЦОП «Профессия», 2012.

технологии. 1990. Т. 24. № 1. С. 63-70.