Радиохимия, 2019, т. 61, N 3, c. 183-216

183

Влияние процессов, происходящих в присутствии

металлов-катализаторов, на основные характеристики получаемых

меченных изотопами водорода органических соединений

^а Институт молекулярной генетики РАН, 123182, Москва, пл. Курчатова, д. 2; * e-mail: nagaev@img.ras.ru

Получена 17.04.2018, после доработки 17.04.2018, принята к публикации 17.05.2018 УДК 546.100.02.3:547.15/17

Показаны основные источники дейтерия и трития, используемые при получении меченных изотопа-

ми водорода препаратов. Рассмотрены механизмы реакций гидрирования и изотопного обмена в орга-

нических соединениях в присутствии гетерогенных и гомогенных катализаторов при использовании

газообразного трития или дейтерия, а также при использовании тритиевой или дейтериевой воды. При-

ведены примеры участия протонов растворителя при введении дейтерия и трития в органические соеди-

нения методом дегалогенирования. Затронута проблема селективного гидрирования и дегалогенирова-

ния. Особое внимание уделено изотопному обмену с дейтерием или тритием в присутствии гомогенных

иридиевых катализаторов.

Ключевые слова: гетерогенный и гомогенный катализ, иридиевые катализаторы, источники изото-

пов водорода, эффективность введения дейтерия и трития.

DOI: 10.1134/S0033831119030018

I. Введение

модействии как катализатора с изотопами водоро-

да, так и молекул органического вещества с актив-

В исследованиях с использованием изотопноза-

ными центрами катализатора. Это связано с воз-

мещенных органических соединений наиболее час-

можностью больших изотопных эффектов при вве-

то использовались дейтерированные и тритийсо-

дении метки, как правило, приводящих к сниже-

держащие биологически активные соединения [1-

нию включения дейтерия или трития в молекулы

4]. Особенно активно используются такие соедине-

препаратов.

ния для поиска кандидатов фармацевтических пре-

паратов. Изотопный обмен в этом случае наиболее

Введение изотопов водорода в органические

предпочтителен, так как не требует большой пред-

соединения с использованием газообразного дейте-

варительной работы, связанной с синтезом предше-

рия или трития можно проводить и без катализато-

ственников. Дейтерированные препараты также

ра, например, при использовании метода Вильцба-

используются как внутренние стандарты для масс-

ха. Но, использование этого метода оказалось огра-

спектрометрии [5, 6], для кинетических исследова-

ниченным, так как молярные радиоактивности по-

ний [7, 8] и для разработки новых путей реакций в

лучаемых препаратов обычно достигают не более

химическом синтезе [9].

0.1-10 мКи/ммоль [10].

В структурных формулах главное направление

Введение метки за счет изотопного обмена с

включения дейтерия или трития обозначено звез-

дейтериевой или тритиевой водой тоже можно про-

дочкой. Звездочка в скобках обозначает незначи-

водить без катализатора. Но для этого вещество

тельное включение метки в эти положения.

должно выдерживать среды с рН более 11 или ме-

нее 2 [11]. Например, так вводили метку в кампто-

I.1. Источники дейтерия и трития

тецин, который выдерживает многодневное нагре-

вание (90°С) в виде раствора в 98%-ной серной ки-

Источниками изотопов водорода обычно являет-

слоте [11].

ся газообразный дейтерий или тритий, а также дей-

териевая или тритиевая вода. Другие реагенты, со-

При нагревании до 130°С L-гистидина и N-ме-

держащие изотопы водорода, для введения дейте-

тил-L-гистидина в растворе смеси соляной кислоты

рия или трития в органические соединения в при-

и дейтериевой или тритиевой воды метка входит в

сутствии катализаторов используются реже. Неза-

ароматический фрагмент аминокислоты

(5-по-

висимо от источника изотопов водорода необходи-

ложение имидазольного кольца). При этом при ис-

мо учитывать процессы, происходящие при взаи-

пользовании тритиевой воды молярные радиоак-

184

В. П. Шевченко и др.

тивности были невелики, порядка 0.05-0.13 мКи/

вым необходимым актом каталитического процес-

ммоль [12].

са является хемосорбция реагентов на активных

центрах катализатора. Дальнейшие превращения

Если вещество выдерживает микроволновую

соединения претерпевают в хемосорбированном

обработку, то дейтерофосфорная кислота может

состоянии. Следовательно, активность и селектив-

катализировать включение этого изотопа водорода

ность катализатора должна определяться в первую

в позиции, различающиеся по реакционной актив-

очередь структурой и свойствами его активных

ности. Например, при 120°С за 60 мин дейтерий

центров. В настоящее время разработаны методы

включался при четырех углеродных атома в моле-

прямого исследования поверхности катализаторов

куле соединения, содержащего несколько аромати-

и адсорбированных соединений на молекулярном

ческих колец [13]:

уровне. Это дифракция медленных электронов, по-

зволяющая охарактеризовать состояние поверхно-

сти чистого металла или адсорбированного слоя,

электронно-спектроскопические методы: Оже-

электронная спектроскопия, рентгеновская и УФ

фотоэлектронная спектроскопия, спектроскопия

энергетических потерь электронов и др., позволяю-

щие определить химический состав поверхности,

валентность и природу химических связей адсор-

бированных молекул, а также метод EXAFS [21].

Наиболее систематические исследования были

проведены для Pt [22, 23]. Впоследствии те же вы-

воды были сделаны для Ni, Pd, Rh, Ru и других пе-

Введение метки в соединения, где возможен

реходных металлов. Авторы изучали хемосорбцию

обмен протонов на тритий в α-положениях к кето-

более 20 соединений, а также реакции гидрирова-

группе [14], происходит в более мягких условиях

ния, дегидрирования, изомеризации, гидрогенолиза

(раствор в диметилформамиде в присутствии три-

и изотопного обмена на поверхности кристаллов Pt

этиламина, 64 ч, 80°С). Таким путем получен ряд

с различными индексами Миллера [22]. При этом

меченых стероидов, однако молярная радиоактив-

было показано, что для изотопного обмена Н-²Н

ность препаратов не превышала 1.5-3.5 мКи/ммоль

лимитирующей стадией является не собственно

[14].

хемосорбция молекулы на активном центре, проис-

ходящая с энергией, близкой к нулю, а перенос мо-

При нагревании изотопный обмен с тритиевой

лекул или атомов водорода к этому активному цен-

водой проходит и в присутствии K₂PtCl₄ при низ-

тру и между активными центрами.

ких значениях рН [15].

Кислоты Льюиса также удобны для повышения

I.3. Введение изотопов водорода в органические

эффективности изотопного обмена с тритиевой

соединения при использовании дейтериевой

водой [16, 17]. Смесь BF₃/Et₂O/³Н₂О, BF₃/³H₃PO₄

или тритиевой воды

позволяет включать в ароматические соединения

40-60% трития в пересчете на молярную радиоак-

Проводить изотопный обмен с дейтериевой или

тивность тритиевой воды [17-20].

тритиевой водой можно при использовании как

Но значительно повысить эффективность вклю-

гомогенных, так и гетерогенных катализаторов.

чения изотопов водорода в молекулы органических

Значительно повысить молярную радиоактивность

соединений можно при использовании катализато-

меченых соединений удалось, получая тритиевую

ров на основе переходных металлов.

воду in situ восстановлением оксида палладия или

платины газообразным тритием. Такая вода имела

I.2. Введение изотопов водорода в органические

максимально возможную радиоактивность, и ее

соединения при использовании газообразного

использовали в виде растворов в апротонных рас-

дейтерия или трития

творителях для предотвращения саморадиолиза

³Н₂О и сведения к минимуму разрушения искомого

Реакции, связанные с обработкой газообразным

продукта за счет радиолиза. Для работы со 100%-

водородом органических соединений, являются

ной тритиевой водой обычно применяют гетеро-

одними из наиболее изученных каталитических

генные катализаторы, которые устойчивы к радио-

реакций. В свете современных представлений пер-

лизу и тем самым не создают дополнительных

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

185

трудностей при выделении меченых препаратов из

При использовании этих производных дейтери-

реакционных смесей [24-32].

да или тритида кремния (R₃Si³H) [39] удалось вос-

станавливать спирты, превращать нитрилы в альде-

I.4. Другие источники изотопов водорода,

гиды, восстанавливать тройные связи до двойных

используемые для синтеза меченых

(схема 2).

органических соединений

При использовании газообразного трития и три-

тиевой воды получают большинство других источ-

ников изотопов водорода. Например, использова-

ние смеси гептафтормасляного ангидрида и три-

тиевой воды в органическом растворителе позволя-

ет проводить реакции изотопного обмена с гептаф-

тормасляной кислотой без разбавлении трития про-

тием. При использовании 100%-ной ³Н₂О из мечен-

ной тритием гептафтормасляной кислоты получали

высокомеченные препараты, содержащие фенолы,

амины, серу [33-35]:

Молярная радиоактивность 13-18 Ки/ммоль

Схема 2.

При использовании тритиевой воды можно

Меченный тритием этиламин можно пригото-

синтезировать меченый диазометан [36, 37], а так-

вить, исходя из N-винилфталимида [40]:

же уксусную и муравьиную кислоты [38] с моляр-

ной радиоактивностью порядка

20 Ки/ммоль,

10 Ки/ммоль и

80 мКи/ммоль соответственно

(схема 1).

При обработке R₃SiCl дейтеридом или тритидом

лития (ТГФ, 23°С, 30 мин) можно получить R₃Si²H

или R₃Si³H.

³Н₂, 10% Pd/C, 23°С, 2 ч. Отношение метки в метильной

группе к метиленовой 5 : 1.

³H₂O, Bu₄NF

ТГФ

HCl (6 моль/л), этанол-вода (1 : 1), 12 ч, при кипении.

³H₂O (90.1 мКи/ммоль), ТГФ; 180°С, 3 сут

Молярная радиоактивность 48 Ки/ммоль, ³Н₀ 17%, ³Н₁

Схема 1.

23%, ³Н₂ 26%, ³Н₃ 24%, ³Н₄ 9%.

186

В. П. Шевченко и др.

Для введения трития используются и другие

5 мин до нескольких часов. Реакцией C³H₃MgI с

реагенты

[³HCHO,

³HC³HO,

³HCON(СН₃)₂,

кетогруппой метку вводили в производные 5,7-

³HCOOCOСН₃, C³H₃NН₂, N-тритиоацетоксифтал-

прегнадиена, витамина D₃ и 9-цис-ретиноевой ки-

имид, ³HN=N³H] [41].

слоты [41].

В качестве источников изотопов водорода ис-

II. Введение изотопов водорода в органические

пользуют также [41] комплексные тритиды метал-

соединения в присутствии гетерогенных

лов и меченый иодистый метил. Обычно использу-

катализаторов

ют боротритид натрия и алюмотритид лития. Дан

ные препараты получают выдерживанием соответ-

II.1. Механизм реакций гидрирования и изотопного

ствующего борогидрида (лития, натрия, калия) в

обмена в органических соединениях в присутствии

атмосфере трития при 270-500°С в течение 4-6 ч

гетерогенных катализаторов при использовании

или реакцией бутиллития с газообразным тритием

газообразного трития или дейтерия

в присутствии N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина,

Как уже отмечалось выше, гидрирование, изо-

в результате которой образуется тритид лития, из

топный обмен и другие процессы, которые имеют

которого можно синтезировать целый набор ком-

место при обработке органических соединений га-

плексных тритидов металлов. Например, из него

зообразным тритием в присутствии переходных

получен три-н-бутилстаннат-тритид, который явля-

металлов, происходят на активных центрах катали-

ется прекрасным реагентом для дегалогенирования

затора [22]. Способность хемосорбированных мо-

[39].

лекул к дальнейшим превращениям определяется

Восстановлением соответствующих предшест-

типом и прочностью их связей с катализатором.

венников (содержащих альдегидные, кето-, карбок-

При этом одна и та же молекула на одних и тех же

сигруппы и др.) перечисленными выше тритидами

центрах адсорбции может образовывать несколько

были синтезированы:

(2E,6E)-3,7,11-триметил-

различных адсорбированных форм. Так, при ад-

2,6,10-[10-³H]додекатриен-1-ол

([10-³H]фарнезол);

сорбции этилена на поверхности платины иденти-

(2E,6E)-3,7,11-триметил-2,6,10-[10-³H]додекатри-

фицированы частицы более 10 видов [42], в том

ен-1-аль ([10-³H]фарнезаль); диэтилацеталь (2E)-4-

числе слабосвязанные p-комплексы, ковалентно-

гидрокси[4-³H]нонен-1-аля;

2-винил[1,1,3-³H]ди-

связанные частицы с линейной (одноцентровой) и

гидросфингозин-1-фосфат; гидрохлорид 3-(S)-ами-

мостиковой (двуцентровой) формами адсорбции,

но-4-гидрокси-5-[5,5,6,6-³H]тридецил-1-фосфоние-

образованные как по ассоциативному, так и по дис-

вой кислоты (фосфонатный аналог сфинганин-1-

социативному механизмам. Для бензола число та-

фосфата); а также ряд ³H-меченых стероидов, вита-

ких форм значительно больше [42, 43], появляются

минов, производных инозитов. Молярная радиоак-

и многоцентровые формы адсорбции. Различные

тивность препаратов при использовании боротри-

формы имеют разную энергию связи с катализато-

тида натрия составляла, как правило, пятую часть

ром и могут превращаться друг в друга. При этом

от молярной радиоактивности боротритида натрия.

слабосвязанные формы типа p-комплексов, перехо-

Реакцию обычно вели в этанолсодержащих раство-

дящие затем в линейные формы, всегда предшест-

рителях в течение 0.5-72 ч при 0 или 20°С. Затем

вуют более сильносвязанным. При этом не все ад-

избыток боротритида разлагали минеральной ки-

сорбированные формы участвуют в данной катали-

слотой и продукт очищали хроматографией.

тической реакции, требуется оптимальная энергия

Синтез меченого иодистого метила проводили

связи с катализатором [44] (основа так называемо-

реакцией HI с соответствующим предшественни-

го

«принципа энергетического соответствия»,

ком, который чаще всего получали восстановлени-

впервые четко сформулированного Баландиным

ем СО₂ алюмотритидом лития или дегалогенирова-

[45]).

нием газообразным тритием 4-Ph-C₆H₄COOCH₂Cl,

Очевидно, что вероятность образования той или

C₆H₅SCH₂Cl, 4-Ph-C₆H₄OCCl₃. При использовании

иной адсорбированной формы даже в близких по

меченого иодистого метила получали другие мети-

строению соединениях (например, производных

лирующие агенты (метилтозилат, метилнозилат,

бензодиоксана) будет существенно влиять на рас-

C³H₃MgI). Методики, связанные с использованием

пределение изотопа водорода в конечном меченом

С³Н₃I и его производных, хорошо известны [41].

продукте [46].

Реакции обычно проводят при 23-60°С в полярных

растворителях (метанол, ацетон, ДМФА, ДМСО и

К настоящему времени накоплен большой экс-

др.) в присутствии оснований (Et₃N, i-Pr₂NEt, Ag₂O,

периментальный и теоретический материал по ад-

K₂CO₃, NaОН, NaHCO₃ и др.) в течение времени от

сорбции водорода на различных переходных ме-

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

187

таллах

[47-50]. Так, по данным квантово-хи-

разом, принимать значения 1, 2 и 3. Различие меж-

мических расчетов, энергия связей водород-металл

ду реакционной способностью этих центров оказы-

также определяется строением активного центра

вает большое влияние на процесс гидрирования,

адсорбции и связана с различной степенью участия

дегалогенирования, селективного гидрирования и

d- и sp-состояний поверхностных атомов металла в

дегалогенирования, а также на параллельно иду-

образовании связи водород-металл [51, 52].

щие процессы изомеризации (миграция двойных

связей, цис-транс-изомеризация) и изотопного об-

Растворение молекулярного водорода в метал-

мена.

лах является многостадийным процессом, вклю-

чающим адсорбцию и диссоциацию водорода [53].

Согласно координационной модели, при взаи-

Если рассматривать процессы, которые происходят

модействии молекулы ненасыщенного соединения

при взаимодействии изотопов водорода с активны-

с активным центром катализатора происходит сме-

ми центрами катализатора, в сильно упрощенном

щение электронной плотности в системе углерод-

виде и считать, что адсорбционные центры отлича-

металл, при этом возникает возможность перехода

ются только степенью координационной ненасы-

водорода от углерода к металлу и наоборот (схе-

щенности, то активные центры катализатора мож-

мы 3-10).

но схематично представить структурами М, M' и

При адсорбции ненасыщенных соединений типа

M'' [54-57]:

этилена, на переходных металлах могут образовы-

ваться промежуточные этилиденовые комплексы

общей структуры Ni=CH-CH₂R. Результаты расче-

та позволяют предположить, что лимитирующей

стадией, по-видимому, является поворот группы

СН₂. При этом оказалось, что присутствие связан-

ного водорода снижает энергетический барьер по-

ворота этой группы с 3.16 до 0.36 эВ. Возможность

При этом максимальное число групп, которое

образования двойной связи между алкеном и ато-

активный центр может присоединить, определяется

мом металла объясняет распределение метки и воз-

его положением в решетке, является дополнением

можность включения более двух атомов трития

до шести (для октаэдрического окружения боль-

при гидрировании одной двойной связи в образо-

шинства платиновых металлов) и может, таким об-

вавшемся алкане (схема 9) (табл. 1).

Схема 3. Включение метки при диссоциативном механизме адсорбции (через π-комплекс).

Схема 4. Включение метки при диссоциативном механизме адсорбции (через σ-комплекс).

Схема 5. Включение метки при гидрировании двойных связей.

188

В. П. Шевченко и др.

Таблица 1. Введение тритиевой метки гидрированием газообразным тритием ненасыщенных соединений [59]

Исходное соединение

Условия реакции

МР,^а Ки/ммоль

5% Pd/BaSO₄, 1 ч, бензол

84.8

То же, диоксан

45.9

То же, этилацетат

41.6

То же, хлороформ

52.6

Метилундец-10-енат

То же, гептан

43.2

То же, метанол

26.2

10% Pd/C, 1 ч, бензол

69.7

5% PdO/Al₂O₃, 1 ч, бензол

65.3

Пикротоксин

10% Pd/BaSO₄, 3 ч, этилацетат

37.8

Хлорид диметилаллил-3-хлорбутиламмония

5% Pd/BaSO₄, 1 ч, этанол

13.5

2,2-Ди(трифторметил)-3,3-дицианобициклогепт[2.2.1]ен-5

5% Pd/BaSO₄, 1.5 ч, этилацетат

25.1

м,м'-Ди-трет-бутил-п-кумаровая кислота

5% Pd/BaSO₄, 2 ч, этилацетат

46.2

^а Здесь и далее: МР - молярная радиоактивность.

Схема 6. Включение метки в процессе цис-транс-изомеризации двойных связей.

Схема 7. Включение метки при миграции двойных связей.

Схема 8. Включение метки в терминальные двойные связи.

Таким образом, согласно приведенной схеме, за

соединение, содержащее три и четыре атома изото-

счет отщепления двух α-протонов образуется ком-

па. Например, при гидрировании дейтерием терми-

плекс Pd=C-С³HНR. Если отщепляется и β-протон,

нальной двойной связи в фузикокцине оказалось,

то образуется комплекс Pd=C=C³HR. При гидриро-

что образуется смесь изотопомеров, содержащая

вании этих комплексов образуется насыщенное

22% дигидрофузикокцина с тремя атомами D и

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

189

Схема 9. Включение метки при образовании кратных связей металл-углерод.

Включение метки в аллильные положения

Включение метки через π-аллильный комплекс

Схема 10. Включение метки на двуядерном активном центре.

34% с четырьмя атомами D [58].

процессы, связанные с включением изотопов водо-

рода, интерпретируются как взаимодействие орга-

Сопоставление длин связей C-C, связей Pd-Pd в

нического соединения с несколькими атомами ме-

кристалле, связей H-C, H-Pd, Pd-C также свиде-

талла-катализатора (схема 11) [62-65].

тельствует в пользу того, что гидрирование, мигра-

ция и изомеризация двойных связей, а также изо-

Как видно из приведенной схемы, кроме гидри-

топный обмен (схемы 3-8) происходят на единич-

рования возможно образование продуктов, содер-

ном активном центре, а включение метки в аллиль-

жащих одновременно и дейтерий, и двойные связи.

ные положения при образовании комплексов π-

Если образование связи C-Pd происходит за счет

аллильного типа определяется кооперативными

отщепления терминального протона, то изотопный

взаимодействиями на поверхности кристаллов ме-

обмен фиксируется при нетерминальном углерод-

таллов-катализаторов. Этими обстоятельствами

можно объяснить, почему при миграции терми-

Таблица 2. Анализ реакционных смесей, образовавших-

нальной двойной связи в метиловом эфире ундец-

ся при гидрировании двойной связи в метилундец-10-

енате на 5% Pd/BaSO₄ в присутствии этилацетата (Э),

10-еновой кислоты образуется в основном цис-

диоксана (Д), бензола (Б)

изомер (схема 7) (табл. 2), а при миграции нетер-

минальной двойной связи в молекулах метиловых

Продукты

Время,

Содержание продукта, %

эфиров ненасыщенных жирных кислот образуется

гидрирования

мин

транс-изомер (схема 10, табл. 3), при этом метка в

основном включается в аллильные положения и

Метилундеканат

при двойных связях.

100

Возможность гидрирования и изомеризация

двойных связей, а также изотопного обмена на еди-

цис-изо-Метил-ун-

ничном активном центре показана и при использо-

деценат

вании гомогенных катализаторов [60, 61]. Более

подробные сведения об этом представлены в разде-

транс-изо-Метил-

ле III данного обзора.

ундеценат

В ряде работ предлагаются схемы, в которых

190

В. П. Шевченко и др.

Таблица 3. Распределение метки ³H (%) во фрагментах молекул жирных кислот и простагландинов (введение трития

в присутствии катализатора Линдлара) [59]

Двойная

Карбоксильная

Алкильная

Циклопентановое

Малоновая

Соединение

связь

часть

кольцо

кислота

Метиларахидонат

Арахидоновая кислота

PGE₂

транс-Изомер PGE₂

транс-Изомер PGF_1α

Метилолеат

Олеиновая кислота

транс-Изомер олеиновой кислоты

Схема 11. Включение дейтерия в терминальную двойную связь.

ном атоме, а если за счет отщепления нетерминаль-

гласно схеме 3 связано с включением метки при

ного протона, то при терминальном углеродном

диссоциативном механизме адсорбции.

атоме. В последнем случае дейтерий включается в

В ряде случаев при проведении реакции в рас-

транс-положение относительно R. Таким образом,

творе при комнатной температуре (введение три-

реализация данной схемы приводит к образованию

тия в ароматические соединения или в соединения,

в основном только определенно меченого продук-

где возможна кето-енольная таутомерия), возника-

та, что соответствует процессу, описанному в схе-

ет возможность получения высокомеченных соеди-

ме 6. Включение дейтерия в цис-положения отно-

нений даже методом изотопного обмена. Напри-

сительно R не рассматривается в схеме 11, но со-

мер, этим методом получена [1-³Н]глюкоза с мо-

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

191

Таблица 4. Введение тритиевой метки гетерогенным каталитическим изотопным обменом [59, 69-74]

Соединение

Условия реакции

Выход, %

МР, Ки/ммоль

Метиловый эфир PGF_2α

³Н₂, катализатор Линдлара, диоксан, 23°С, 1.5 ч

0.05-0.07

³Н₂, 5% PdO/Al₂O₃, диоксан, 23°С, 1.5 ч, 150 гПа

1.48-1.62

PGF_2α

³Н

2, LaNi5, LaNi4Cr, LaNi3Cu2, диоксан, 23°С, 22 ч, 400 гПа

50-60

0.02-0.03

Элеутерозид В

³Н₂, 5% Cu/CaCO₃, диоксан, 23°С, 4 ч, 400 гПа

40-45

0.18-0.19

Полипренилфосфат

³Н₂, 5% Cu/CaCO₃, диоксан, 23°С, 4 ч, 400 гПа

30-35

0.005-0.008

6-Кетопальмитиновая кислота

5% Pt/C, 160°C, 15 мин

750.60

Гексадекан

5% Pt/C, 140°C, 15 мин

472.50

Трихостатин

³Н₂О, 5% Pd/BaSO₄, диоксан-Et₃N, 140°С, 30 мин

25-30

1.80

2-Амино-4-[β-гидроксиэтил-

³Н₂О, 115°С, 25 мин, ДМФА

1.80

амино]анизол

Паргилин

³Н₂О, 5% Pd/BaSO₄, диоксан-Et₃N, 23°С, 12 ч

0.54

Дегидроабиетовая кислота

³H₂O (90 мКи/ммоль), PdО

0.013

лярной радиоактивностью 24 Ки/ммоль [10], пури-

тора, с носителем и субстратом не противоречат

ны и производные имидазолов с молярной радио-

исследованиям, связанным с изучением эффектов

активностью 30-40 Ки/ммоль [66, 67]. Есть работы

туннелирования при проведении многих химиче-

[68], где описывается получение меченых аромати-

ских реакций [78, 79]. Другими словами, спилловер

ческих соединений с молярными радиоактивностя-

водорода возникает в результате спилловера элек-

ми 22-74 Ки/ммоль и алифатических альдегидов с

тронов.

молярными радиоактивностями до 20 Ки/ммоль.

Так, в работе [80] показана возможность тунне-

Однако эти сведения касаются лишь соединений,

лирования электрона через различные изоляторы.

имеющих специфическую структуру. Как правило,

Общий вывод, который был сделан, - электроны

изотопный обмен между изотопами водорода и

способны за счет туннельного эффекта преодоле-

большинством органических соединений при ком-

вать значительные для микромира расстояния при

натной температуре с использованием растворите-

миграции по неорганическим носителям. Данные

лей не дает меченые препараты с молярной радио-

этой работы показывают, что за счет туннельных

активностью, которая необходима для изучения

эффектов образуется градиент электронов в массе

рецепции, и может применяться только для получе-

изолятора. Из этих экспериментальных данных,

ния маркеров (табл. 4).

следует, что часть электронов, образовавшихся на

Препараты с высокой молярной радиоактивно-

активных центрах катализатора, попадает на носи-

стью можно получать при использовании методик,

тель и сольватируется на атомах носителя. Именно

исключающих применение растворителей, что по-

это обстоятельство делает возможным миграцию

зволяет проводить реакции при высоких темпера-

катионов водорода с металла на носитель. Когда на

турах (табл. 4).

поверхности носителя катионы водорода и элек-

троны, попадающие на поверхность носителя за

Предложены разные механизмы осуществления

счет туннельных эффектов, образуют ионные пары

подобных реакций [75]. В основном они предпола-

(Н⁺,ē), которые нейтрализуют отрицательный заряд

гают перетекание с металла-катализатора активи-

на носителе, становится возможным перемещение

рованных частиц изотопов водорода на носитель и

новой порции электронов с активных центров ката-

реакции их с молекулами вещества, адсорбирован-

лизатора на носитель.

ного на поверхности носителя. Есть работы, в кото-

рых авторы предполагают, что активированные

В результате активированные на металлах-ка-

частицы водорода могут переходить на носитель

тализаторах частицы образуют сольватированные

даже через газовую фазу [75]. При этом также су-

на поверхности носителя кластеры с разным содер-

ществует мнение, что спилловер водорода возмо-

жанием ионных пар изотопов водорода и электро-

жен только благодаря дефектам на поверхности

нов. Когда поток электронов и активированных

катализатора и наличию примесей [76, 77]. По-

частиц трития достигает вещества, нанесенного на

видимому, последний вывод не учитывает возмож-

носитель, кластеры из сольватированных катионов

ности перетекания электронов с металла-катали-

водорода и электронов начинают образовываться и

затора на носитель, например, за счет туннельных

в пуле органического соединения. Разная способ-

эффектов. Возможность взаимодействия электро-

ность сольватировать катионы водорода и электро-

нов, генерируемых активными центрами катализа-

ны даже у близких по строению соединений может

192

В. П. Шевченко и др.

Таблица 5. Введение тритиевой метки методом изотопного обмена с тритиевой водой [27,70]

МР,

Выход,

Соединение

Условия реакции

Ки/ммоль

Тиазофурин

PdO, 5% PdO/Al₂O₃, 0.5 ч, 170°C, диоксан-Et₃N (10 : 1)

8.1

Алпразолам

PdO, 5% PdO/Al₂O₃, 1 ч, 180°C, диоксан-Et₃N (10 : 1)

27.2

Залеплон

PdO, 5% PdO/Al₂O₃, 0.7 ч, 180°C, диоксан-Et₃N (9 : 1)

18.4

Метил-(E)-2-[6-(цианофенокси)пирими-

PdO, 23°C, 20 ч, диоксан-Et₃N (9 : 1)

4.6

дин-4-илокси]фенил-3-метоксиакрилат

Ципрофлоксацин

PdO, 5% PdO/Al₂O₃, 0.5 ч, 150°C, диоксан-Et₃N (9 : 1)

35.1

Схема 12. Включение метки на катализаторе, не обработанном газообразным тритием.

быть причиной существенных различий в эффек-

ционной ампуле помимо тритиевой воды, будет

тивности включения изотопов водорода в эти со-

содержаться катализатор, который в результате

единения.

спилловера водорода будет содержать активиро-

ванный тритий. После переноса в ампулу раствора

II.2. Механизм введения изотопов водорода

вещества в апротонном растворителе, в который

в органические соединения в присутствии

обычно добавляют Et₃N [14], NaOCH₃ [81], бутил-

гетерогенных катализаторов за счет изотопного

литий [82-84], DBU или 15%-ный KOH [85], ее за-

обмена при использовании тритиевой

паивают и нагревают до оптимальной для каждого

или дейтериевой воды

соединения температуры в течение необходимого

При использовании гетерогенных катализаторов

времени (табл. 5). Если вещество выдерживает эти

(схемы 3, 4) (табл. 4) эффективность изотопного

условия, то, контролируя изменение содержания

обмена органического соединения с тритиевой или

изотопа водорода от времени (например, по инте-

дейтериевой водой при использовании традицион-

гральному сигналу ЯМР), можно определить опти-

ной методики (перемешивание при комнатной тем-

мальное время реакции [86].

пературе диоксанового раствора вещества с три-

Причины повышения эффективности изотопно-

тиевой водой в присутствии катализатора и триэти-

го обмена при использовании катализаторов, со-

ламина) примерно такая же, как при использовании

держащих активированные частицы изотопов водо-

газообразных изотопов водорода (схема 12):

рода, можно объяснить появлением на поверхности

По-видимому, это связано с тем, что при ис-

катализатора кислотных центров [³H⁺(³H₂O)_n], где

пользовании гетерогенных катализаторов первая

n - число молекул воды в этом центре [87]. Кванто-

стадия процесса введения трития совпадает с пер-

во-химические расчеты систем, где участие в изо-

вой стадией включения этого изотопа водорода в

топном обмене принимают протонированные акти-

случае, когда источником метки является газооб-

вированным водородом водные кластеры, находя-

разный тритий, т.е. на первой стадии реализуется

щиеся на поверхности катализатора, были проведе-

диссоциативный механизм адсорбции вещества,

ны для водных кластеров, содержащих от одной до

при котором за счет смещения электронной плот-

трех молекул воды [87]. Расчеты показали, что при

ности в системе углерод-металл облегчается пере-

увеличении размера водного кластера энергия от-

ход протия от углерода к металлу.

рыва протона значительно увеличивается. В ре-

Эффективность изотопного обмена можно по-

зультате этого энергия комплексообразования суб-

высить, проводя реакцию при температурах 100-

страта при взаимодействии с протонированным

200°С со 100%-ной ³Н₂О, которую получают вос-

водным кластером [³H⁺(³H₂O)_n] понижается в ряду

становлением PdO в атмосфере газообразного три-

n = 1, 2, 3 и приблизительно линейно зависит от

тия при использовании катализатора, нанесенного

энергии отрыва протона от соответствующих вод-

на неорганическом носителе. В результате в реак-

ных кластеров.

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

193

Схема 13. Изотопный обмен с тритиевой водой на катализаторе, обработанном газообразным тритием.

Из приведенных расчетов следует, что в зависи-

тритиевой водой должна повыситься. Для проверки

мости от силы кислотных центров меняется и энер-

этого вывода при изотопном обмене с дейтериевой

гия комплексообразования, что сильно влияет на

водой использовали газообразный протий, участие

эффективность изотопного обмена. Таким образом,

которого в обменных реакциях могло привести

повышение концентрации тритиевой воды в рас-

только к уменьшению включения дейтерия. Полу-

творе не только приводит к увеличению образова-

ченные данные полностью подтвердили выводы,

ния продуктов разложения за счет радиолиза, но и

которые следовали из квантово-химических расче-

уменьшает эффективность изотопного обмена с

тов. Под воздействием газообразного протия уве-

молекулами органического соединения. Схемати-

личилась вероятность изотопного обмена между

чески изотопный обмен в таких условиях можно

дейтериевой водой и органическими соединения-

представить схемой 13.

ми.

Этот модифицированный метод введения метки

При использовании этой методики (изотопный

оказался пригодным для получения высоконенасы-

обмен препарата с дейтериевой водой в атмосфере

щенных соединений с необходимой для многих

газообразного протия) получен целый ряд органи-

биологических экспериментов молярной радиоак-

ческих соединений [89-93].

тивностью (табл. 6).

Например, при использовании 10% Pd/C и 5%

Известно, что молекулярный водород может

Rh/C и ²Н₂O в атмосфере протия при 110-180°C в

вытеснять хемосорбированные органические моле-

течение 12-24 ч дейтерий включался и в цикличе-

кулы, а, следовательно, и молекулы растворителя и

ские, и в линейные алканы [89], а также в аромати-

воды с активных центров катализатора с высокой

ческие гетероциклы [92]:

координационной ненасыщенностью, на которых

наиболее эффективно происходят изомеризация,

гидрогенолиз, гидрирование и изотопный обмен

[88]. Следовательно, при использовании молеку-

лярного водорода можно ожидать уменьшение n в

водном кластере [³H⁺(³H₂O)_n]. В результате эффек-

тивность изотопного обмена с дейтериевой или

194

В. П. Шевченко и др.

Таблица 6. Введение тритиевой метки методом изотопного обмена со 100%-ной ³Н₂О (растворители диоксан или

ДМСО с Et₃N, в присутствии палладиевых катализаторов)

Соединение

Условия реакции

МР, Ки/ммоль

Выход, %

Оксоретинолевая кислота^а

30 мин, 125°С, диоксан, PdO, 5% PdO/BaSO₄

1.8

Капсаицин^б

30 мин, 145°C, диоксан, PdO, 5% PdO/BaSO₄

7.0

Дельтаметрин^в

20 мин, 140°С, диоксан, PdO, 5% Pd/BaSO₄

9.3

Амфотерицин В^г

30 мин, 120°С, ДМСО, PdO, 5% PdO/BaSO₄

18.2

5-Хлоро-8-гидроксихинолин^д

35 мин, 140°С, 5% Pd/BaSO₄, ³Н₂О, диоксан

3.8

80-90

Кеналог^е

30 мин, 140°С, диоксан, PdO, 5% PdO/BaSO₄

3.5

Выходы оказались высокими. Единственный

ли 5% Ru/C, катализатор Ренея, Rh или Pd чернь,

недостаток этого подхода заключается в том, что

5% PdO/BaSO₄ и 5% Rh/Al₂O₃ (схема 14) [74, 89,

он не применим для изотопного обмена с ненасы-

94-97].

щенными соединениями. А введение изотопов во-

Как видно из приведенных данных, высокие

дорода в ненасыщенные соединения является од-

молярные радиоактивности получаются, если ис-

ним из главных оснований применения изотопного

пользуется газообразный тритий. Изотопный об-

обмена с дейтериевой или тритиевой водой. С тео-

мен с тритиевой водой эффективен, если использу-

ретической же точки зрения полученные результа-

ется около 100 Ки тритиевой воды с молярной ра-

ты являются еще одним доводом в пользу того, что

диоактивностью, близкой к максимально возмож-

эффективность изотопного обмена с дейтериевой

ной величине (58 Ки/ммоль).

или тритиевой водой зависит от вероятности обра-

зования протонированных активированным водо-

В более термоустойчивые соединения метку

родом водных кластеров. Следовательно, присутст-

можно вводить при более жестких условиях (схе-

вие активированных частиц водорода на катализа-

ма 15) [98].

торе действительно стимулирует изотопный обмен

При температурах 90-180°C дейтерий может

и приводит к образованию препаратов с большим

обмениваться с протием не только в ароматиче-

содержанием дейтерия или трития.

ских и гетероароматических фрагментах, но и при

Таким образом, при рассмотрении основных

одно-, двух- или трехзамещенных углеродных ато-

методов введения метки при использовании гетеро-

мах.

генных катализаторов необходимо учитывать, что

данный процесс происходит в сложной, многоком-

В зависимости от поставленной задачи могут

понентной системе.

меняться стадии, на которых вводится изотоп во-

дорода. Например, если реакцию проводили непо-

II.3. Примеры использования гетерогенных

средственно с SCH C, основное включение изотопа

катализаторов

проходило в пиримидиновое кольцо (тритиевая

II.3.1. Изотопный обмен. Для проведения изо-

вода, диоксан, катализатор Ренея, 110°C, 60 ч). От-

топного обмена с изотопами водорода использова- носительно молярной радиоактивности воды мо-

196

В. П. Шевченко и др.

→

Схема 15. Распределение дейтерия при изотопном обмене, когда в качестве носителя использовался углерод. Усло-

вия реакции: 10% Pd/C (5% Pt/C, 10% Rh/C, 10% Ru/C, 10% Au/C), ²H₂, ²Н₂O, 90-180°C, 24-34 ч.

Схема 16.

лярная радиоактивность препарата составляла при

При использовании второго варианта включе-

этом примерно 40-60%, или 0.4-0.6 Ки/ммоль:

ние трития увеличилось примерно в 1.7 раза. Это,

по-видимому, связано с тем, что включение трития

в первом варианте происходило при взаимодейст-

вии с активным центром катализатора только пири-

мидинового кольца (при трех углеродных атомах),

а во втором варианте изотопный обмен эффективно

происходил в имидазопиридиновом и пиридино-

вом кольцах (при семи атомах углерода). [96].

Как уже упоминалось выше, повысить эффек-

тивность изотопного обмена можно, проводя реак-

ции без использования растворителей (табл.

4).

Это можно проиллюстрировать на примере получе-

ния октарфина с молярной радиоактивностью

28 Ки/ммоль. Данное соединение после нанесения

Если для проведения биологических исследова-

его водного раствора на оксид алюминия и упари-

ний необходимо было иметь тритий только в пири-

вания взвеси на роторном испарителе механически

диновом и имидазопиридиновом кольцах, то изо-

смешивали с 5% Rh/Al₂O₃ и выдерживали приго-

топ вводили в соответствующий предшественник в

тех же условиях. И только потом проводили его

товленную смесь при 170°С в течение 20 мин в ат-

конденсацию с пиримидиновой составляющей

мосфере газообразного трития [99].

(схема 16).

II.3.2. Гидрирование. Классическим методом

198

В. П. Шевченко и др.

Таблица 7. Восстановление органических соединений без использования растворителей

Исходное соединение

Условия реакции

МР, Ки/ммоль

Выход, %

Бензиламин

5% Rh/Al₂O₃, 60°C, 3 ч

210

2-Метилпропеновая кислота

5% Pd/C, 170°С, 20 мин

152

11-Цианоундекановая кислота

5% Rh/C, 80°C, 3 ч

В качестве примера гидрирования ненасыщен-

ных углерод-гетероатом связей может служить

восстановление нитрильной группы до амина [101,

107] (схема 20).

Часто такие реакции происходят не столь ус-

пешно. Например, при восстановлении на катали-

заторе Ренея в атмосфере трития в i-PrOH (0.5 ч,

23°C), молярная радиоактивность препарата дости-

гала только 35 мКи/ммоль [107]:

Если восстановление при использовании рас-

творителя ненасыщенных углерод-гетероатом свя-

зей или ароматических колец происходит не эф-

Схема 19. Механизм образования набора продуктов при фективно или образуется соединение с недостаточ-

гидрировании ненасыщенных углерод-углеродных свя- ной молярной радиоактивностью, то можно прово-

зей (процесс происходит на атомах Pd со степенью коор-

дить этот процесс без растворителя при нагрева-

динационной ненасыщенности 3).

нии. Так были получены насыщенные амины и ки-

слоты (табл. 7).

[106]. Такой результат авторы связывают с мигра-

цией двойных связей во время гидрирования (в

Так, при гидрировании 2-метилпропеновой ки-

обобщенном виде этот процесс представлен на схе-

слоты, которую обрабатывали газообразным трити-

ме 19). Данный подход к объяснению процессов,

ем при 170°С на 5% Pd/C, получена меченая кисло-

связанных с гидрированием ненасыщенных угле- та с молярной радиоактивностью примерно в три

род-углеродных связей, аналогичен представленно- раза выше, чем можно было ожидать при восста-

му в схемах 7, 10.

новлении двойной связи [108]. При восстановле-

нии бензиламина без использования растворителя

Новым здесь можно считать данные о том, что

подвижность двойных связей в полиеновых кисло-

молярная радиоактивность оказалась почти в пять

тах выше, чем в моноеновых. Поэтому при гидри-

раз выше, чем при использовании смеси метанол-

ровании полиеновых кислот тритий оказывается

0.5 моль/л. HCl (20 : 1) в качестве растворителя

связанным с бóльшим числом углеродных атомов.

[109].

P₂O₅, ксилол

(1)

(2)

[³H]Гармалин, 37 Ки/ммоль

Схема 20.

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

199

Схема 21. Дегалогенирование бромсодержащего соединения дейтерием (давление ²H₂ 930 гПа, 20 мин) [124].

II.3.3. Дегалогенирование. Реакция каталити-

ческого обмена водород-галоген (или реакция де-

галогенирования) известна давно [110], однако для

получения меченных тритием соединений ее стали

применять намного позже [111, 112]. Для каталити-

ческого дегалогенирования в атмосфере газообраз-

ного трития используют как полярные, так и непо-

лярные растворители. Образующийся в ходе реак-

Имеющиеся в литературе данные указывают на

ции галогенид трития необходимо нейтрализовать,

то, что при дегалогенировании включение дейте-

так как он отравляет катализатор, что ведет к сни-

рия или трития оказывается в полтора, два раза

жению скорости реакции [10]. Если в молекуле ве-

меньше, чем удаляется атомов галогена. Так, при

щества содержится несколько разных галогенов, то

дебромировании соединения, содержащего два ато-

возможно удалить более сильный нуклеофил, не

ма брома, образовывались полностью дебромиро-

затронув другой. Так, при наличии пары хлор-иод

ванные продукты, содержащие как один, так и два

удаляется иод, а пары хлор-бром - бром.

атома дейтерия (схема 21). При этом соотношение

Реакцию дегалогенирования обычно проводят в

этих продуктов зависело от условий проведения

присутствии катализаторов гидрирования. В основ-

реакции (табл. 9).

ном это Pd на носителе. Наиболее часто для этого

При использовании метанола процентное соот-

используется Pd на угле. При использовании этого

ношение продукта с двумя и одним атомом дейте-

катализатора получены меченые 28-гомокастасте-рон

рия было 70 : 30. По-видимому, это связано с тем,

(5.8 Ки/ммоль)

[113,

114], (S)-4'-(2-(4-амииноте-

что часть газообразного дейтерия успевает при

трагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)-2-цианоэтил)-

взаимодействии с подвижными протонами метано-

3-бифенил-4-илметансульфонат

(12.4 Ки/ммоль)

ла образовать СН₃О²Н и ²НН. Когда в процессе де-

[115], AZD5069 (25.1 Ки/ммоль) [116], TAK875

галогенирования участвует ²НН, образуется соеди-

(16.2 Ки/ммоль) [117], вератридин (4.48 Ки/ммоль)

нение, содержащее один атом дейтерия. Действи-

и апоморфин (33 Ки/ммоль) [101]. Есть примеры

тельно, при использовании апротонного раствори-

использования и других катализаторов (табл. 8)

теля соединение, содержащее один атом дейтерия,

[101, 118-123].

не образовывалось, но выход искомого соединения

Интересно отметить, что при дегалогенирова-

был около 5%. Задачу получения соединения, со-

нии этил-4,5-дибром-3-(пиридин-2-ил-метиламин)-

держащего два атом дейтерия, с высоким выходом

1Н-пиррол-2-карбоксилата метка включалась не

удалось решить при использовании в качестве рас-

только при углеродах, где находились атомы бро-

творителя С²Н₃О²Н (табл. 9).

ма, но и за счет реакции изотопного обмена в дру-

При использовании газообразного трития и

гие фрагменты данной молекулы:

обычного метанола удалось получить [³H]DPA-714

200

В. П. Шевченко и др.

Таблица 8. Условия дегалогенирования органических соединений

МР,

Соединение

Условия реакции

Ки/ммоль

Троглитазон^а (R = I, [³H]) [118]

10% Pd/CaCO₃, ³Н₂, ДМФА, 320 гПа, 0°C, 2 ч

10% Pd/C, ³Н₂, ДМФА-Н₂О (80 : 20), (iPr)₂EtN, 170-270 гПа,

RNAs^б [119]

1.9

23°C, 6 ч

^в, R = Br, затем ³H [120]

Катализатор Линдлара, ³Н₂, этанол, 23°C, 4 сут

Этил-4,5-дибром-3-(пиридин-2-илметил-

PdО, ³Н₂, ДМФА, Et₃N, 807 гПа, 23°C, 12 ч

43.2

амин)-1Н-пиррол-2-карбоксилат^г [121]

(S)-(3,5-Дихлорфенил)-2-пропилазид^д [109]

10%Pd/C, Et₃N, ТГФ-метанол (5 : 4), 5-12 ч

30.1

(S)-2,6-Дихлорметамфетамин^е [122]

20% Pd(OH)₂/C, Et₃N, ТГФ-метанол (5 : 4), 5-12 ч

38.3

Иодострихнин^ж → [³H]стрихнин^з [101]

³Н₂, 10% Pd/Al₂O₃, бензол, 23°С, 2 ч

25.0

^и → ^к [123]

Pd/C Et₃N, ²Н₂

²H

Таблица 9. Выход N,N-диэтил-2-(2-(4-(2-фтороэтокси)

с молярной радиоактивностью 57 Ки/ммоль, т.е.

фенил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)

трития включалось больше, чем можно было ожи-

ацетамида (DPA-714), содержащего один и два атома

дать, если соотношение продукта с двумя атомами

дейтерия, при использовании разных растворителей

трития и продукта с одним атомом трития остава-

лась 70 : 30.

Растворитель

Время реакции

²Н (2 атома)

²Н (1 атом)

СН₃ОН

1 ч

~70%

~30%

Распределение трития в молекуле [³H]DPA-714

С²Н₃О²Н

30 мин

~95%

~5%

(25.3% 1³Н, 23.6% 2³Н, 15.9% 3³Н, 14.0% 4³Н, 4.3%

5³Н; условия реакции: ³H₂, 10% Pd/C, 23°С, мета-

Толуол

4 сут

~5%

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

201

3,3-Этилендиокси-16α,17α-

16α,17α-[3',4'-3H]Циклопентано-

3,3-Этилендиокси-16α,17α-циклопент-

[3',4'-3H]циклопен-

прогестерон

3'-енопрегн-5-ен-20-он

танопрегн-5-ен-20-он

Схема 22. Синтез 16α,17α-[3',4'-3H]циклопентанопрогестерона.

катализатора, на активных центрах которого ад-

нол, 20 мин) [124] позволило объяснить получен-

сорбция исходного соединения и продуктов реак-

ный результат.

ции заметно отличаются. В результате после селек-

тивного гидрирования продукт реакции оказывает-

ся вне зоны реакции и может быть выделен в пре-

паративных количествах. Например, при гидриро-

вании Ph-C≡C-C≡C-Ph в присутствии Pd на угле

происходит образование Ph(C³Н₂)₄Ph, в то время

как при использовании Pd на BaSO₄ образуется

PhC³Н₂C³Н=C³НC³Н₂Ph с молярной радиоактивно-

стью 232.5 Ки/ммоль [125].

При селективном гидрировании одной из не-

скольких двойных связей возможны два случая.

Первый - когда скорости их гидрирования сущест-

венно различаются и можно, например, прогидри-

Полученные данные показали, что соотношение

ровать тритием двойную связь олеинового фраг-

продуктов с двумя и одним атомом изотопа водо-

мента в холестерилолеате, не затронув двойную

рода примерно совпадают с данными, полученны-

связь в холестериновом фрагменте, т.е. достаточно

ми при обработке исходного соединения дейтери-

подобрать условия, при которых эти различия в

ем. Оба атома брома замещались на тритий в 75%

скоростях гидрирования будут максимальны [66,

случаев, а один атом брома на тритий, другой - на

126, 127]. Однако в этом случае молярная радиоак-

протий в 25% случаев. Остальная часть трития

тивность препарата может оказаться невысокой,

включалась за счет изотопного обмена в метиль-

например, как при селективном гидрировании (E)-

ные группы. Таким образом, суммарное среднее

3-[4-[(1R,3R)-3-метил-2-(2-метилаллил)-1,3,4,9-

количество трития, включившееся в DPA-714, со-

тетрагидропиридо[3,4-b]индол-1-ил]фенил]проп-2-

ставило около двух атомов. При отсутствии изо-

еновой кислоты [128] (см. ниже).

топного обмена суммарное среднее количество

трития оказалось бы не более 1.8 атома на молеку-

Второй случай - когда необходимо введение

лу DPA-714.

соответствующих защитных групп для создания

требуемой селективности гидрирования (схема 22)

II.3.4. Селективное гидрирование и дегалоге-

[108].

нирование. Оптимизация условий при реализации

селективного гидрирования заключается в подборе

Известно, что реакции селективного гидрирова-

ТГФ, 23°С, 30 мин

0.513 Ки/ммоль

202

В. П. Шевченко и др.

ния одного ароматического фрагмента при наличии

нескольких других (например, пиридиновой и бен-

зильной групп) идут в растворе только при очень

низких значениях рН [109, 129]. В таких условиях

идет очень сильное изотопное разбавление, что

приводит к заметному понижению молярной ра-

диоактивности меченого препарата, что отмечено,

например, при получении (циклогексилметил)-

амина из бензиламина. При использовании твердо-

Схема 23.

фазного метода можно ожидать гораздо меньших

изотопных эффектов.

Например, оказалось возможным прогидриро-

вать пиридиновое кольцо без затрагивания бен-

зильного. Активированные частицы трития (ка-

тионы) более эффективно протонируют пиридино-

вый фрагмент, чем бензольный. Ароматическая

MeOH, выход 49%

структура пиридинового фрагмента при этом нару-

шается и его гидрирование облегчается. Так, при

селективном гидрировании соединения подобного

строения меченый препарат содержал более пяти

атомов трития (174 Ки/ммоль). Содержание иско-

Схема 24.

мого продукта в реакционной смеси было в семь

раз больше всех остальных, т.е. селективность про-

цесса оказалась высокой [130] (схема 23).

Селективное гидрирование галогенсодержащих

соединений и селективное дегалогенирование не-

Ки/ммоль)

насыщенных соединений также сильно зависят от

условий проведения реакции. В присутствии три-

ДМФА, 85°С, Pd(PPh₃)₄

2.5 Ки/ммоль

этиламина или хинолина преимущественно проис-

ходит дегалогенирование, в отсутствие этих доба-

вок в основном осуществляется гидрирование.

Схема 25.

Действительно, при использовании 5% Pd/BaSO₄ и

этилацетата в работе [27] удалось селективно про-

соединения можно, используя гомогенные катали-

гидрировать

(1R,2R)-N-[2-(4'-метилпиперидилме-

заторы. Кроме того, использование гомогенных

тил)циклогекс-4-енил]-4-амино-5-хлоро-2-цикло-

катализаторов позволяет в ряде случаев эффектив-

пропилметоксибензамид, а при использовании 10%

но проводить изотопный обмен в более мягких ус-

Pd/BaSO₄ и смеси метанола с триэтиламином

ловиях реакции.

[131] - селективно дегалогенировать бромпроиз-

водное циклоспорина.

III. Введение изотопов водорода в органические

Существуют и более экзотические приемы для

соединения в присутствии гомогенных

повышения селективности реакций с ненасыщен-

катализаторов

ными соединениями, содержащими галоген. На-

пример, при обработке NiCl₂боротритидом натрия

III.1. Механизм введения изотопов водорода

образуется смесь продуктов (³Н₂, Н₃ВО₃, ³НН₂ВО₃,

гидрированием органических соединений при

NaCl, Ni₂B, ³H₂HBO₃, ³H₃BO₃), которая селективно

использовании газообразного дейтерия или трития

гидрирует двойные углерод-углеродные связи без

в присутствии гомогенных катализаторов

дегалогенирования органического соединения

[132] (схема 24).

Знания в этой области связаны с развитием хи-

А при использовании Pd(PPh₃)₄ и [³H]NaBH₄

мии комплексных соединений переходных метал-

удалось дегалогенировать ненасыщенное соедине-

лов, которые проявляют свое действие в гомоген-

ние [133] (схема 25).

ной системе. Некоторые дигидридные и моногид-

Увеличить селективность процессов включения

ридные комплексы, а также ряд аддуктов, образую-

дейтерия или трития в молекулы органического

щихся в процессе реакции, были выделены и оха-

204

В. П. Шевченко и др.

Таблица 10. Получение меченых препаратов методом тритиирования соответствующих ненасыщенных предшест-

венников в присутствии (Ph₃P)₃RhCl

Исходное соединение

Выход, %

МР, Ки/ммоль

Буметанид

15.9

2-[N-(2,6-Диметоксифеноксиэтил)аминометил]-1,4-бензодиоксин

59.9

Яичный фосфатидилхолин

14.6

Дрожжевой фосфатидилинозит

0.8

Ганглиозид G₁

4.3

Ганглиозид G₂

3.0

1,11,15-Три-BDMS-PGE₂

51.3

1,11-Ди-BDMS 15-фтор-15-дезокси-PGE₂

27.0

1,15-Ди-BDMS-PGA₂

70.2

2,6-Диметил-3,5-ди(аллилоксикарбонил-4-(2'-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин

109.4

–

Схема 29.

приведены в табл. 10 [70].

Существует также метод введения метки [134]

за счет образования комплекса молекулы субстрата

с двумя свободными координационными связями

атома Ir при использовании соответствующих го-

могенных катализаторов (схема 29, S - бензофе-

нон).

Очевидно, что после гидрогенолиза связи Ir-C

активированным тритием образуется препарат с

меткой в о-положении.

III.2. Механизм изотопного обмена с дейтерием

Схема 30. Иридиевые катализаторы. PPh₃ - трифенил-

или тритием в присутствии гомогенных

фосфин, PBn₃ - трибензилфосфин, BArF - тетракис(бис-

иридиевых катализаторов

3,5-трифторметилфенил)борат. а: L = PPh₃, Y = PF₆;

, Y = BArF.

b: L = PBn₃, Y = PF₆; c: L = PPh₃

В плане детализации процессов, которые проис-

ходят при введении метки за счет образования ком-

использовали иридиевые катализаторы а-с (схе-

плекса молекулы субстрата с атомом иридия, пред-

ма 30).

ставляет интерес работа, посвященная изучению

влияния на изотопный обмен температуры и замес-

При повышении температуры с 25 до 40°С

тителей в бензойной кислоте или ацетофеноне, а

включение дейтерия в этиловые (соединения 1-3)

также заместителей в иридиевых катализаторах

и метиловые (соединения 4-6) эфиры бензойной

[135-137].

кислоты растет (табл. 11). В экспериментах ис-

пользовали производные бензойной кислоты, со-

При использовании как модельных соединений

держащие в п-положении фенильного кольца про-

производных бензойной кислоты и ацетофенона

тий (Н) (соединения 1, 4), метил (соединения 2, 5),

оказалось возможным показать, как влияют стери-

трифторметил (соединения 3, 6). Реакцию вели в

ческие факторы и заместители первого и второго

дихлорметане 1 ч в присутствии катализатора а

рода на эффективность изотопного обмена и, сле-

(давление дейтерия 1 атм).

довательно, получить дополнительные сведения о

механизме изотопного обмена в присутствии ири-

Из приведенных данных следует (табл. 11), что

диевых катализаторов. В качестве катализатора

при более высокой температуре включение дейте-

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

205

Таблица 11. Влияние температуры на изотопный обмен

(давление дейтерия 1 атм).

(²Н, %)

В экспериментах использовали кроме соедине-

Температура, °С

ний

1-3 n-ClC₆H₄COOC₂H₅

(7) и n-CH₃OC₆H₄·

Соединение

COOC₂H₅ (8).

C₆H₅COOC₂H₅

(1)

При этом оказалось, что не только спиртовой

п-CH₃C₆H₄COOC₂H₅

(2)

фрагмент, образующий сложный эфир, но и изме-

п-CF₃C₆H₅COOC₂H₅ (3)

нения Y и L заметно влияют на эффективность

C₆H₅COOCH₃ (4)

изотопного обмена (табл. 12, 13). Очевидно, что

иридиевый катализатор, который содержит более

п-CH₃C₆H₄COOCH₃ (5)

липофильный противоион (PBn₃), легче диссоции-

п-CF₃C₆H₅COOCH₃ (6)

рует в дихлорметане, что облегчает взаимодейст-

вие соединений с атомом Ir (табл. 12). Когда же в

иридиевом катализаторе содержится более объем-

Таблица 12. Влияние спиртового фрагмента в молекуле

сложного эфира и противоиона Y в иридиевом катализа-

ный заместитель, то вероятность образования ком-

торе на изотопный обмен (²Н, %)

плекса с веществом уменьшается (табл. 13).

Катализатор

При повышении температуры различия в эф-

фективности включения дейтерия в соединения с

n-Pr

i-Pr

разными эфирными компонентами, содержащие в

CH₂CF₃

Bzl

бензойной кислоте разные заместители, становятся

t-Bu

менее заметными. Это также указывает на то, что

главное влияние на изотопный обмен оказывает

фрагмент вещества, который определяет эффектив-

Таблица 13. Влияние фрагмента L = PPh₃ и PBn₃ в

иридиевом катализаторе на эффективность изотопного

ность взаимодействия с атомом Ir (табл. 11). Дейст-

обмена (²Н, %)

вительно, при более высокой температуре влияние

природы противоионов на степень диссоциации

Катализатор

Соединение

иридиевых катализаторов становится менее замет-

ной, как и различия в строении используемых суб-

стратов.

Если в молекуле соединения имеются две груп-

пы, которые могут ассоциироваться с атомом Ir, то

п-ClC₆H₄COOC₂H₅ (7)

возникает конкуренция между ними, что и опреде-

п-CH₃OC₆H₄COOC₂H₅ (8)

ляет распределение дейтерия в меченом препарате.

Это подтверждают данные по изотопному обмену

рия увеличивается. Влияние заместителя на изо-

дейтерия с этиловым эфиром п-нитробензойной

топный обмен между газообразным дейтерием и

кислоты, п-нитроацетофенона, диэтиламида п-ни-

этиловыми эфирами бензойной кислоты при пере-

тробензойной кислоты (катализатор а, 25°С, ди-

ходе от соединения 1 к соединению 3 при 25°С рас-

хлорметан, 1 ч, давление дейтерия 1 атм). Показа-

тет, а для соответствующих метиловых эфиров -

но, что вероятность присоединения дейтерия в

падает. По-видимому, определяющую роль при

о-положения относительно нитрогруппы в п-ни-

образовании комплекса соединения с иридиевым

тробензойной кислоте в 1.4 раза выше, чем в о-по-

катализатором играет не только распределение

ложения к карбонильной группе. Для п-нитро-

электронной плотности в бензольном кольце, но и

ацетофенона присоединение дейтерия в о-поло-

стерические эффекты, связанные с взаимодействи-

жения относительно нитрогруппы в 3 раза ниже,

ем полярной группы вещества с атомом иридия.

чем в о-положения к кетогруппе. Для диэтиламида

п-нитробензойной кислоты распределение дейте-

Естественно, это взаимодействие зависит не

рия в о-положениях, ориентируемых группами,

только от природы соединения, но и от строения

которые могут ассоциироваться с атомом Ir, при-

иридиевого катализатора (табл. 12, 13). В данном

мерно 50%. Это также указывает на то, что главное

случае использовали иридиевые катализаторы,

влияние на эффективность изотопного обмена оп-

отличающиеся фрагментами L

= PPh₃ и PBn₃

ределяется фрагментом вещества, который лучше

(катализаторы а и b), а также противоионами

взаимодействует с атомом Ir (схема 31).

Y = PF₆ и BArF (катализаторы а и c). В ка-

честве субстрата использовали СН₃ОС₆Н₄СООR.

После взаимодействия полярного фрагмента с

Реакцию вели при

25°С в дихлорметане

1 ч

атомом Ir (I), протий из о-положения ароматиче-

206

В. П. Шевченко и др.

III

Схема 31. Взаимодействие ароматического соединения с катализатором а (DG -направляющая группа) [136].

или

+ Solv

Схема 32. Механизм включения изотопов водорода в молекулы органического соединения в присутствии иридиево-

го катализатора при использовании дейтериевой или тритиевой воды. Solv - растворитель; cod - циклооктадиен; * -

изотоп водорода ²H или ³H.

ского соединения также связывается с атомом

тот же катализатор. Естественно, в основном дей-

Ir (II). Связь протия из о-положения ароматическо-

терий обменялся на протий из о-положения относи-

го соединения с фенильным кольцом ослабевает и

тельно кетогруппы. В результате в о-положении

возникает связь C-Ir (III). Когда происходит раз-

относительно нитрогруппы оказывается в 8 раз

рыв связи C-Ir, дейтерий включается в ароматиче-

больше дейтерия, чем о-положениях относительно

ское соединение, а протий остается связанным с

кетогруппы в 4-нитроацетофеноне.

атомом Ir.

Механизм включения изотопов водорода в мо-

Использование выявленных закономерностей

лекулы органического соединения при использова-

позволяет кардинально менять распределение дей-

нии дейтериевой или тритиевой воды также состо-

терия в меченом препарате. Например, зная, что

ит из нескольких этапов (схема 32). Молекулы рас-

при введении дейтерия в 4-нитроацетофенон при

творителя и воды вытесняют из иридиевого ком-

25°С в о-положение относительно кетогруппы,

плекса 1,5-циклооктадиеновый фрагмент. Затем в

включалось в три раза больше дейтерия, чем в

этот комплекс включается молекула органического

о-положение относительно нитрогруппы, сначала

соединения. При этом меняется валентность метал-

проводили реакцию при 40°С, когда обмениваются

ла-катализатора. В результате этих превращений

все четыре атома протия на дейтерий за счет изо-

происходит изотопный обмен между протонами

топного обмена. Затем обрабатывали меченый пре-

вещества и изотопами водорода из дейтериевой

парат при 25°С газообразным протием, используя

или тритиевой воды [138].

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

207

Схема 33. Структуры иридиевых катализаторов, используемых для активации изотопного обмена.

III.3. Использование гомогенных иридиевых

На примерах использования иридиевых катали-

катализаторов для получения меченых соединений

заторов можно показать и детализировать специ-

фику работы при введении изотопов водорода в

органические соединения.

Примерная методика таких реакций выглядит

следующим образом. Смесь вещества, например

При получении меченого дейтерием HOCPCA

4-фенилбензойной кислоты (100 мг), с иридиевым

(аналог GHB), который содержал связь С=С [144],

катализатором, например циклооктадиенилири-

необходимо было подобрать условия, при которых

дий(I)пентан-1,3-дионатом (1.2 мг), растворяли в

двойная связь сохранится:

ДМФА (6.6 мл), содержащем дейтериевую воду

(3.3 мл), и выдерживали при 90°C 2 ч. Выход

4-фенил[2,6-²H₂]бензойной кислоты 74%. В моле-

кулу

4-фенилбензойной кислоты включилось в

GHB

среднем 2 атома дейтерия [125]. При использова-

нии газообразного трития реакцию обычно прово-

дят в хлористом метилене. При этом, как и в ранее

рассмотренных случаях, использование в качестве

источника трития газообразного трития позволяет

получать препараты с более высокой молярной ра-

диоактивностью, чем при использовании тритие-

вой воды.

Аналог GHB (HOCPCA)

Для получения препаратов использовались са-

Известно, что при использовании газообразного

мые разные иридиевые катализаторы (схема 33)

водорода и иридиевых комплексов параллельно с

[139-142].

изотопным обменом происходит гидрирование

В настоящее время используются как коммерче-

двойной связи. Поэтому, во-первых, дейтерий вво-

ские катализаторы, так и катализаторы, которые

дили не в HOCPCA, а в пропил-3-оксоциклопент-1-

готовят непосредственно перед проведением изо-

ен-карбоксилат, во-вторых, применяли разные ка-

топного обмена [143]. Приготовленные таким обра-

тализаторы и растворители. В качестве катализато-

зом катализаторы Ir(1,5-циклооктадиен)(Ph₃PO)₂·

ров использовали катализаторы: гексафторфосфат

BF₄, Ir(1,5- циклооктадиен)(Bu₃PO)₂BF₄ и Ir(1,5-

(1,5-циклооктадиен)(пиридин)(трициклогексил-

циклооктадиен) (i-PrPh₂PO)₂BF₄ использовались

фосфин)иридия(I), а, d, e; растворители: CH₂Cl₂,

для введения дейтерия в PhSO₂NH₂ и метилфенил-

ТГФ, ДМФА, метанол, ацетон, ацетонитрил, нит-

сульфоксид.

рометан, хлороформ, CCl₄, этилацетат, ДМСО; вре-

208

В. П. Шевченко и др.

Таблица 14. Зависимость эффективности изотопного обмена (% дейтерия, первое число) и выхода (второе число) от

гетероциклического заместителя в соединении R-[2,6-²H]C₆H₅ в присутствии иридиевого катализатора. Условия:

0.086 моль вещества, 0.0043 моль [Ir], 1 мл CH₂Cl₂, 1 атм H₂, 25°C, 1 ч

Гетероциклический заместитель R

Катализатор

93; 96

89; 94

83; 99

92; 80

82; 89

86; 93

84; 88

90; 94

94; 99

42; 93

73; 91

75; 94

79; 79

44; 80

95;100

83; 89

82; 96

60; 93

14; 96

70; 95

80; 94

91; 70

72; 98

89; 95

72; 82

80; 95

31; 95

мя реакции варьировали от 10 мин до 72 ч (схе-

3%, через 20 мин - 10%, а через 60 мин - 39%. При

ма 34).

использовании катализатора a в соответствующие

промежутки времени количество гидрированного

При использовании катализатора d через 10 мин

продукта составляло 0, 3, 7%. HOCPCA получали

количество гидрированного продукта составляло

восстанавлением кетона борогидридом натрия и

щелочным гидролизом.

Влияние строения иридиевого катализатора на

выход и эффективность изотопного обмена показа-

но в работе, в которой вводили изотопы водорода с

использованием катализаторов а, b, d не только в

ароматические фармацевтические препараты

(схема 35), но и в фармацевтические препараты, в

состав которых входят гетероциклы (табл.

14)

[145].

Как видно из приведенных данных (табл. 14), на

одном и том же катализаторе выход и эффектив-

ность изотопного обмена изменяются у разных ор-

ганических соединений в пределах 10%, в то время

как на разных катализаторах эффективность изо-

топного обмена в одном и том же соединении мо-

жет меняться на 60-80%.

Интересно, что при введении изотопов водорода

в соединения при использовании катализатора а

Схема 35. Предполагаемый механизм включения изото-

Схема 34. Структуры иридиевых катализаторов d и e.

па водорода в ароматические соединения.

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

209

Таблица 15. Изотопный обмен на иридиевых катализаторах

Соединение

Условия реакции

^а, 1.9 Ки/ммоль

ДМФА, ³Н₂О, 70°C, 20 ч [2]

^б, 77.7 Ки/ммоль

³H₂, CH₂Cl₂, 16 ч [97]

^в, 79.4 Ки/ммоль

CH₂Cl₂, ³H₂, 23°C, 18 ч [2]

г-е

Газообразный тритий или дейтерий, 23°C, 1-2 ч, CH₂Cl₂ [139]

(1 атм ²Н₂, 25°C, 1 ч) в дихлорметане и метаноле

ния подобных реакций (схема 38), то при более

эффективность изотопного обмена сильно не изме-

продолжительном выдерживании включение изо-

няется (схема 36). Это указывает на то, что под-

топов водорода может существенно возрасти [147].

вижные протоны растворителя в данных условиях

При увеличении времени реакции с 1 до 6 сут

проведения реакции практически не участвуют в

включение дейтерия возросло примерно в два раза.

процессе включения метки.

При введении трития в SCH Q реакцию прово-

Влияние стерических факторов при использова-

нии гомогенных иридиевых катализаторов можно

проследить в работе, связанной с введением трития

в ароматические альдегиды (схема 37) [146]. Реак-

цию вели в дихлорметане при перемешивании в

атмосфере газообразного трития при комнатной

температуре в течение 16 ч, используя в качестве

катализатора гексафторфосфат

(1,5-циклооктади-

CH₂Cl₂, 83, 95; МеОН, 80, 94

ен)(пиридин)(трициклогексилфосфин)иридия(I). В

этих условиях из 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-

бензальдегида получен меченый препарат с моляр-

ной радиоактивностью 24 Ки/ммоль.

Как видно из схемы 37, на включение трития в

ароматическое кольцо большое влияние оказывают

стерические факторы. Если о- и п-положения в аро-

матическом кольце заняты, то метка включается

только в формильную группу. Метильные группы

уменьшили включение трития в ароматическое

CH₂Cl₂, 82, 90; МеОН, 85, 90

кольцо на 19%, а трет-бутильные заместители в

ароматическом кольце привели к полному отсутст-

Схема 36. Эффективность изотопного обмена (первое

вию метки в нем.

число, %) и выход (второе число, %) при использовании

Если вещество устойчиво в условиях проведе- протонных и апротонных растворителей.

210

В. П. Шевченко и др.

74 (23)

22 (70)

8 (100)

68 (33)

13 (100)

24 (100)

50 (40)

52 (44)

Схема 37. Влияние стерических факторов на распределение трития в молекулах ароматических альдегидов (первая

цифра общая молярная радиоактивность, в скобках -часть метки в процентах, находящаяся в формильной группе).

Схема 38. Включение дейтерия в THK-523 в зависимости от времени реакции (1 сут - 50%, 6 сут - >95%).

Схема 39. Строение SCH Q.

дили с метиловым эфиром SCH Q (3.7 мг) и эквива-

нения, которые имеют одну и ту же группу, опре-

лентным количеством гексафторфосфата (1,5-цик-

деляющую места введения метки. Например, для

лооктадиен)(пиридин)(трициклогексилфосфин)ири-

более детального изучения метаболизма и фарма-

дия(I) (3.7 мг) в атмосфере 850 мКи газообразного

кокинетических свойств AZD6642 и его производ-

трития при перемешивании в течение 16 ч. После

ных, которые имеет хорошие перспективы в каче-

омыления [³H]SCH Q (схема 39) имел молярную

стве лекарственных препаратов, необходимо было

радиоактивность 20.5 Ки/ммоль [96].

получить их меченные тритием аналоги

[148]

(схема 41). Так как в этих препаратах группа, опре-

При использовании (COD)IrPMe₂Ph(IMes)PF₆

деляющая распределение метки, была идентична,

удалось получить трет-бутил-N-[4-[[(1S)-2-амино-

тритий включался при тех же углеродных атомов,

1-[[4-(4-карбамоил[3(5)-³H]фенил)фенил]метил]-2-

что позволяло применять унифицированную мето-

оксоэтил]карбамоил]тетрагидропиран-4-ил]кар-

бамат (схема 40) с выходом 40% и молярной ра-

дику при их использовании в биологических экспе-

диоактивностью 13.3 Ки/ммоль [115].

риментах.

Этим методом удобно вводить тритий в соеди-

Некоторые другие примеры введения изотопов

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

211

³H₂, (COD)IrPMe₂(IMes)PF₆

CH₂Cl₂, 23°C, 19 ч

Схема 40. Условия реакции при введении трития в производное карбамоилдифенила.

³Н₂, катализатор d, AZD6642, CH₂Cl₂, 23°С, 2 ч (выход 34%, 28.4 Ки/ммоль)

³Н₂, катализатор d, производное AZD6642, CH₂Cl₂, 23°С, 3 ч (выход 51%, 32.4 Ки/ммоль)

Схема 41. Зависимость выхода и молярной радиоактивности AZD6642 от условий проведения реакции.

водорода с использованием иридиевых катализато-

SCH 417690 (схема 43), который является мощным

ров приведены в табл. 15.

и селективным антагонистом рецептора CCR5 и

считается перспективным для лечения ВИЧ-ин-

фекций.

III.4. Использование гомогенных рутениевых ката-

лизаторов для получения меченых соединений

В случае использования асимметрических ли-

гандов при конструировании рутениевых катализа-

Для осуществления изотопного обмена можно

торов становится возможным образование в вос-

использовать трифенилфосфиновые комплексы

рутения [89] (схема 42).

В литературе приводятся различные методики

синтеза гомогенных рутениевых катализаторов для

восстановления кетонов и иминов [149, 150]. Мож-

³HHO, диоксан,

но получить такой катализатор, например, RuPVP

140°С, 3 ч

при реакции поливинилпирролидона с хлоридом

рутения.

При использовании Ru(Ph₃P)₃Cl₂ метку ввели в

Схема 42.

212

В. П. Шевченко и др.

Ru(PPh₃)₃Cl₂, ³H₂O

диоксан, 120°С, 3 ч

DMFA, iPr₂EtN, EDC, HOBt

23°С, 12 ч

Схема 43. Синтез [³H]SCH 417690 с молярной радиоактивностью 16.4 Ки/ммоль. EDC - 1-этил-3-(3-диметилами-

нопропил)карбодиимид; HOBt - 1-гидроксибензотриазол.

RuCl[(S,S)-Tsdpen](η⁶-arene)

Ts = SO₂C₆H₄-p-CH₃; R = 1-CH₃, 4-

Ru[(S,S)-Tsdpen](η⁶-arene)

CH(CH₃)₂,

1,3,5-(CH₃)₃ (мезити-

RuCl[(S,S)-Msdpen](η⁶-arene)

R = 4-CH(CH₃)₂ или 1,3,5-(CH₃)₃

лен) или 1,2,3,4,5,6-(CH₃)₆

Ms = SO₂CH₃, R = 4-CH(CH₃)₂

(мезитилен)

Схема 44. Рутениевые комплексы, используемые для асимметрического восстановления кетонов и иминов.

2 сут

Схема 45. Синтез оптически активного аналога простагландина (выход 35%, 14.7 мКи/ммоль).

становленных соединениях оптически активных

ходит восстановление кетонов и иминов, может

центров. Например, для этого использовали

служить не только ³Н₂О, но и муравьиная кислота

(1R,2R)-(+)-1,2-дифенил-1,2-этандиамин и (1S,2S)-

(схема 45) [38].

(-)-1,2-дифенил-1,2-этандиамин, в которых одна из

IV. Заключение

аминогрупп связана с SO₂C₆H₄-p-CH₃ или SO₂CH₃.

В рутениевый комплекс также входил алкилзаме-

В обзоре приведены описанные в литературе

щенный бензол (схема 44). При использовании

механизмы включения изотопов водорода за счет

данных катализаторов оказалось возможным полу-

изотопного обмена, гидрирования и дегалогениро-

чать оптически активные спирты [151-160] и ами-

вания при использовании гетерогенных и гомоген-

ны [161-164] восстановлением соответствующих

ных катализаторов, а также различных источников

кетонов и иминов.

трития или дейтерия. Приведены современные

Источником водорода, за счет которого проис- представления о процессах, которые влияют на

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

213

эффективность введения изотопов водорода в орга-

Изотопный обмен с тритиевой водой эффекти-

нические соединения в присутствии гетерогенных

вен, если используется около 100 Ки тритиевой

и гомогенных катализаторов.

воды с молярной радиоактивностью, близкой к

максимально возможной величине (58 Ки/ммоль).

Показано, что источниками дейтерия и трития

Обычно даже при температурах выше 100°C и про-

могут быть не только газообразные изотопы водо-

ведении реакции в течение нескольких суток ока-

рода и ²Н₂О, ³Н₂О, но и меченый диазометан, ук-

зывается возможным получение препарата пример-

сусная и муравьиная кислоты, R₃Si²H или R₃Si³H,

но с молярной радиоактивностью 40-60% относи-

³HCHO,

³HC³HO,

³HCON(СН₃)₂,

³HCOOCOСН₃,

тельно молярной радиоактивности тритиевой во-

C³H₃NН₂, СН₂₃H CН³HNН₂, ³HN=N³H, N-тритио-

ды.

ацетоксифталимид, препараты на основе тритидов

металлов (алюмотритид лития, боротритид натрия

Отмечены достижения последних лет при вве-

и т.д.), а также иодистый метил и его производные

дении метки селективным гидрированием и дега-

[41].

логенированием.

Отмечено, что, как правило, при комнатной тем-

Наконец, сделана попытка привлечь особое вни-

пературе и использовании растворителей изотоп-

мание к использованию гомогенных катализато-

ный обмен между изотопами водорода и большин-

ров, применение которых позволяет получать изо-

ством насыщенных органических соединений не

топным обменом в очень мягких условиях меченые

приводит к получению меченых препаратов с мо-

препараты с высоким содержанием изотопов водо-

лекулярными радиоактивностями, которые необхо-

рода, а также использовать эти катализаторы для

димы для изучения рецепции, и данные препараты

получения оптически активных соединений.

могут применяться только в качестве маркеров.

Работа выполнена при поддержке Программы

Если введение изотопов водорода реакциями, про-

фундаментальных исследований Президиума РАН

водимыми в системе источник изотопа водорода-

«Молекулярная и клеточная биология и постгеном-

катализатор-раствор вещества, неэффективно, то

ные технологии» и Программы фундаментальных

задачу получения препаратов с высокой молярной

исследований Президиума РАН «Фундаменталь-

радиоактивностью можно решить при использова-

ные исследования для разработки биомедицинских

нии методик, исключающих применение раствори-

технологий».

телей.

К ранее предложенным механизмам [75] и моде-

Список литературы

лям [165], за счет которых осуществлялись твердо-

[1] Isin E. M., Elmore C. S., Nilsson G. N. et al. // Chem. Res.

фазные реакции, добавлен тезис о том, что спилло-

Toxicol. 2012. Vol. 25, N 3. P. 532-542.

веру водорода предшествует спилловер электро-

[2] Allen P. H., Hickey M. J., Kingston L. P., Wilkinson D. J. //

нов, которые, как известно, способны в результате

J. Label. Compd. Radiopharm. 2010. Vol. 53, N 11-12.

туннелирования перемещаться даже через слой

P. 731-738.

изолятора [80]. В результате облегчается перенос

[3] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Пронина Т. С. и др. //

Докл. АН. 2018. Т. 480, N 5. C. 551-554.

катионов водорода с металла-катализатора на носи-

[4] Lockley W. J. S., McEwen A., Cooke R. // J. Label. Compd.

тель.

Radiopharm. 2012. Vol. 55, N 7. P. 235-257.

Когда поток электронов и активированных час-

[5] Lin D.-L., Chang W.-T., Kuo T. L., Liu R. H. // J. Anal.

Toxicol. 2000. Vol. 24, N 4. P. 275-280.

тиц изотопов водорода достигает вещества, нане-

[6] Atzrodt J., Derdau V. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2010.

сенного на носитель, кластеры из сольватирован-

Vol. 53, N 11-12. P. 674-685.

ных катионов водорода и электронов начинают

[7] Parkin G. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2007. Vol. 50,

образовываться и в пуле органического соедине-

N 11-12. P. 1088-1114.

[8] Heinekey D. M. // J. Label. Compd. Radiopharm.

2007.

ния. Разная способность сольватировать катионы

Vol. 50, N 11-12. P. 1063-1071.

водорода и электроны даже у близких по строению

[9] Quasdorf K. W., Huters A. D., Lodewyk M. W. et al. // J. Am.

соединений является обоснованным объяснением

Chem. Soc. 2012. Vol. 134, N 3. P. 1396-1399.

существенных различий в эффективности включе-

[10] Evans E. A. Tritium and Its Compounds. London: Butter-

worths. 1974. 822 p.

ния изотопов водорода в эти соединения.

[11] Hinz H. R., Harris N. J., Giovanella B. C. et al. // J. Label.

Приведены примеры получения меченых соеди-

Compd. Radiopharm. 1996. Vol. 38. N 8. P. 733-742.

нений изотопным обменом, гидрированием и дега-

[12] Samonina-Kosicka J., Kanska M. // J. Label. Compd. Radio-

pharm. 2013. Vol. 56, N 6. P. 317-320.

логенированием без и с использованием раствори-

[13] Jian Z., Ray T., Wu A., Jones L. // J. Label. Compd. Radio-

телей. Более высокие молярные радиоактивности

pharm. 2012. Vol. 55, N 2. P. 84-87.

получаются, если используется газообразный три-

[14] Kolbe A., Schneider B., Voigt B., Adam G. // J. Label. Compd.

тий.

Radiopharm. 1998. Vol. 41, N 2. P. 131-137.

214

В. П. Шевченко и др.

[15] Kanska M. // J. Radioanal. Nucl. Chem. 1988. Vol. 125, N 1.

[45] Баландин А. А. Современное состояние теории гетероген-

P. 183-188.

ного катализа. М.: Наука, 1968. 202 c.

[16] McGeady P., Croteau R. // J. Chem. Soc., Chem.Commun.

[46] Pichat L. // The Synthesis and Applications of Isotopically

1993. N 9. P. 774-776.

Labeled Compounds: Proc. Second Int. Symp. / Ed. R. R. Muc-

[17] Yavorsky P. M., Gorin E. // J. Am. Chem. Soc. 1962. Vol. 84,

cino. Kansas City, MO, 1985. P. 133-138.

N 6. P. 1071-1072.

[47] Сокольский Д. В. Оптимальные катализаторы гидрирова-

[18] Werner T. F., Olsson L.-I. // J. Label. Compd. Radiopharm.

ния в растворах. Алма-Ата: Наука КазССР. 1970. 289 c.

1987. Vol. 24, N 1. P. 29-39.

[48] Сокольский Д. В. Гидрирование в растворах. Алма-Ата:

[19] Tanga M. J., Bupp J. E., Bradford W. W. // J. Label. Compd.

Наука, 1979. 364 c.

Radiopharm. 2001. Vol. 44, N 6. P. 405-411.

[49] Шопов Д., Андреев А. Химическая связь при адсорбции

[20] Leppala E., Wahala K. // J. Label. Compd. Radiopharm.

и катализе. I. Металлы. София: Изд-во Болг. АН, 1975.

2004. Vol. 47, N 1. P. 25-30.

365 с.

[21] Томас Дж., Лемберт Р. Методы исследования ката-

[50] Попова Н. М., Бабенкова Л. В., Савельева Г. А. Адсорбция

лизаторов. М.: Мир, 1983. 304 c.

и взаимосвязь простейших газов с металлами VIII груп-

[22] Somorjai G. A. // Adv. Catal. Res. 1977. Vol. 26, N 1. P. 1-

пы. Алма-Ата: Наука, 1979. 352 c.

68.

[51] Charlot M.-F., Kahn O. // Surf. Sci. 1979. Vol. 81, N 1.

[23] Saito K., Nakamura A., Takey H., Wang B. // J. Am. Chem.

P. 90-108.

Soc. 1980. Vol. 112, N 1. P. 58-63.

[52] Lauher J. W. // J. Am. Chem. Soc. 1979. Vol. 101, N 10.

[24] Myasoedov N. F., Sidorov G. V., Kramerov V. N., Mi-

P. 2604-2607.

shin V. I. // J. Label. Compd. Radiopharm. 1999. Vol. 42, N 9.

[53] Гельд П. В., Рябов Р. А. Водород в металлах. М.: Метал-

P. 859-866.

лургия, 1974. 384 c.

[25] Myasoedov N. F. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2007.

[54] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. // Хим.-

Vol. 50, N 9-10. P. 831-847.

фарм. журн. 1999. Т. 33, N 6. C. 14-27.

[26] Крамеров В. Н. Каталитические методы введения три-

[55] Shevchenko V. P., Myasoedov N. F. // Isotopes in the Physical

тиевой метки в стероидные гормоны: Дис

к.х.н. Л.:

and Biochemical Sciences. Vol. 1: Labelled Compounds.

ГИПХ, 1987. 204 c.

Part A / Eds E. Buncel, J. R. Jones. New York: Elsevier,

[27] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. // Радио-

1987. P. 237-287.

химия. 1998. Т. 40, N 1. С. 79-83.

[56] Shevchenko V. P., Myasoedov N. F. // Isotopes in the Physical

[28] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Потапова А. В., Мясо-

and Biochemical Sciences. Vol. 1: Labelled Compounds. Part

едов Н. Ф. // Радиохимия. 1998. T. 40, N 1. C. 70-74.

B / Eds E. Buncel, J. R. Jones. New York: Elsevier, 1991.

[29]Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. // Радиохи-

P. 179-231.

мия. 1999. Т. 41, N 6. C. 531-532.

[57] Шевченко В. П., Мясоедов Н. Ф., Безуглов В. В., Бергель-

[30] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. // Радиохи-

сон Л. Д. // Химия природ. соединений. 1980. N 2. С. 148-

мия. 1999. Т. 41, N 1. С. 82-85.

157.

[31] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. // Радиохи-

[58] Садовская В. Л., Ракитин Л. Ю., Гришина И. И. и др. //

мия. 2012. Т. 54, N 1. С. 75-81.

Биоорган. химия. 1990. Т. 16, N 10. С. 1407-1412.

[32] Shevchenko V. P., Nagaev I. Yu., Myasoedov N. F., Susan A.

[59] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. // Успехи

Sixth Int. Symp. «The Synthesis and Applications of Isotopes

химии. 1999. Т. 68, N 10. C. 944-966.

and Isotopically Labeled Compounds (ISSAIILC6)»: Ab-

[60] Макквиллин Ф. Дж. Гомогенное гидрирование в органи-

stracts. Philadelphia, Pennsylvania, 1997. P. 73.

ческой химии. М: Химия, 1980. 161 c.

[33] Hanzlik R. P., Wiley R. A., Gillesse T. J. // J. Label. Compd.

[61] Калинин В. Н., Мельник О. А., Сахарова А. А. и др. // Изв.

Radiopharm. 1979. Vol. 16, N 4. P. 523-529.

АН СССР. Сер. хим. 1985. N 11. С. 2442-2447.

[34] Magatti C. V., Hesk D., Lauzon M. J. et al. // J. Label.

[62] Lockley W. J. S. // J. Label. Compd. Radiopharm.

2010.

Compd. Radiopharm. 1998. Vol. 41, N 8. P. 731-739.

Vol. 53, N 5-6. P. 227-230.

[35] Kingston L. P., Lockley W. J. S., Mather A. N., Wilkin-

[63] Zaera F. // Catal. Lett. 2003. Vol. 91, N 1-2. P. 1-10.

son D. J. // Synthesis and Applications of Isotopically La-

[64] Brandt B., Fischer J.-H., Ludwig W. et al. // J. Phys. Chem. C.

beled Compounds / Eds U. Pleiss, R. Voges. Chichester:

2008. Vol. 112, N 30. P. 11408-11420.

Wiley, 2001. Vol. 7. P. 105-108.

[65] Doyle A. M., Shaikhutdinov Sh. K., Freund H.-J. // J. Catal.

[36] Kessar S. V. // Pure Appl. Chem. 1990. Vol. 62, N 7. P. 1397-

2004. Vol. 223. P. 444-453.

1400.

[66] Brundish D. E., Combe M. G., Wade R. // J. Label. Compd.

[37] Brook A. G. // Acc. Chem. Res. 1974. Vol. 7, N 3. P. 77-84.

Radiopharm. 1983. Vol. 20, N 7. P. 869-886.

[38] Arns S., Moreau A., Young R. N. // J. Label. Compd. Radio-

[67] Long M. A., Morimoto H., Williams P. G. // J. Label. Compd.

pharm. 2010. Vol. 53, N 4. P. 205-207.

Radiopharm. 1995. Vol. 36, N 11. P. 1037-1049.

[39] Andres H. // Seventh Int. Symp. «The Synthesis and Applica-

[68] Chappelle M. R., Morgan A. D. // J. Label. Compd. Radio-

tions of Isotopes and Isotopically Labelled Compounds»:

pharm. 2004. Vol. 47, N 5. P. 317.

Abstracts. Dresden (Germany), 2000. P. 29.

[69] Petros R. A., Shah J. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2014.

[40] Hong Y., Bonacorsi S. J. jr., Tian Y. et al. // J. Label. Compd.

Vol. 57, N 1. P. 53-56.

Radiopharm. 2008. Vol. 51, N 2. P. 113-117.

[70] Нагаев И. Ю., Шевченко В. П., Мясоедов Н. Ф. // Радио-

[41] Voges R., Heys J. R., Moenius T. Preparation of Compounds

химия. 1999. Т. 41, N 4. C. 289-299.

Labeled with Tritium and Carbon-14. Wiley, 2009. 682 p.

[71] Шевченко В. П. Синтез и исследование изотопномодифи-

[42] Bartok M., Czombos J. Stereochemistry of Heterogeneous

цированных липидов и их аналогов: Автореф. дис

Metal Catalysis. Chichester: Wiley, 1985. 632 p.

д.х.н. M.: ИМГ РАН, 1992. 49 с.

[43] Sedlacek J., Wells P. B. // Adv. Catal. 1973. Vol. 23, N 1. P.

[72] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. // Радио-

123-155.

химия. 1993. Т. 35, N 4. C. 106-109.

[44] Иоффе И. И., Решетов В. А., Добротворский А. М. Гете-

[73] Шевченко В. П., Фараджева С. В., Нагаев И. Ю., Мясо-

рогенный катализ. Л.: Химия, 1985. 224 c.

едов Н. Ф. // Радиохимия. 1998. T. 40, N 1. C. 84-88.

Влияние процессов, происходящих в присутствии металлов-катализаторов

215

[74] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Потапова А. В., Мясо-

[106] Huda A. P. J. Tritium Labelling of Phospholipids Applied in

едов Н. Ф. // Радиохимия. 1995. Т. 37, N 3. С. 265-269.

Lecithin Aggregates. Univ. of Copenhagen, Faculty of Life

[75] Розанов В. В., Крылов О. В. // Успехи химии. 1997. T. 66,

Sciences, 2009.

N 2. C. 117-130.

[107] Ho J. Z., Zhang A. S., Tang Y. S. et al. // J. Label. Compd.

[76] Prins R. // Chem. Rev. 2012. Vol. 112, N 5. P. 2714-2738.

Radiopharm. 2010. Vol. 53, N 5-6. P. 433-435.

[77] Prins R., Palfi V. K., Reiher M. // J. Phys. Chem. C. 2012.

[108] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. и др. //

Vol. 116, N 27. P. 14274-14283.

Радиохимия. 2000. Т. 42, N 2. C. 176-179.

[78] Bell R. P. The Tunnel Effect in Chemistry. London; New

[109] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Потапова А. В., Мясо-

York: Chapman and Hall, 1980. 222 p.

едов Н. Ф. // Радиохимия. 1994. Т. 36, N 5. С. 445-449.

[79] Compton R. G. Electron Tunneling in Chemistry: Vol. 30 of

[110] Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органиче-

Comprehensive Chemical Kinetics. New York: Elsevier,

ской химии. М.: Химия. 1968. 944 c.

1989. 374 p.

[111] Andre T., Ullberg S. // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79,

[80] Prasittichai C., Avila J. R., Farha O. K., Hupp J. T. // J. Am.

N 2. P. 494-495.

Chem. Soc. 2013. Vol. 135, N 44. P. 16328-16331.

[112] Gut M., Uskovic M. // J. Org. Chem. 1962. Vol. 25, N 5.

[81] De Keczer S. A., Lane T. S., Voronin T., Masjedizadeh M.

P. 792-796.

R. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2005. Vol. 48, N 14.

[113] Elbert T., Patil M. R., Marek A. // J. Label. Compd. Radio-

P. 1013-1023.

pharm. 2017. Vol. 60, N 3. P. 176-182.

[82] Archer W. J., Cook R., Taylor R. // J. Chem. Soc., Perkin

[114] Marek A., Klepetarova B., Elbert T. // Tetrahedron. 2015.

Trans. 2. 1983. N 6. P. 813-819.

Vol. 71, N 29. P. 4874-4882.

[83] Ciszewska G., Pfefferkorn H., Tang Y. S. et al. // J. Label.

[115] Allen P., Bragg R. A., Caffrey M. et al. // J. Label. Compd.

Compd. Radiopharm. 1997. Vol. 39, N 8. P. 651-668.

Radiopharm. 2017. Vol. 60, N 2. P. 124-129.

[84] Henot F., Thellend A., Pillon F. et al. // J. Label. Compd.

[116] Hickey M. J., Allen P. H., Caffrey M. et al. // J. Label.

Radiopharm. 1996. Vol. 38, N 6. P. 579-583.

Compd. Radiopharm. 2016. Vol. 59, N 11. P. 432-438.

[85] Scheigetz J., Berthelette C., Li C., Zamboni R. J. // J. Label.

[117] Bertrand R., Hamp I., Bronstrup M. et al. // J. Label.

Compd. Radiopharm. 2004. Vol. 47, N 12. P. 881-889.

Compd. Radiopharm. 2016. Vol. 59, N 14. P. 604-610.

[86] Pajak M., Kanska M. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2006.

[118] Tang Y. S., Liu W., Braun M. P., Ho J. Z. // J. Label. Compd.

Vol. 49, N 12. P. 1061-1067.

Radiopharm. 2010. Vol. 53, N 5-6. P. 441-442.

[87] Борисов Ю. А., Золотарев Ю. А. // ЖФХ. 2002. Т. 76.

[119] Christensen J., Natt F., Hunziker J. et al. // J. Label. Compd.

С. 734-738.

Radiopharm. 2012. Vol. 55, N 6. P. 189-196.

[88] Somorjai G. A. Chemistry in Two Dimensions. Surfaces.

[120] Rauh J. J., Lahm G. P., Pahutski T. F. et al. // J. Label.

Ithaca: Cornell Univ. Press, 1981. 575 p.

Compd. Radiopharm. 2010. Vol. 53, N 1. P. 51-52.

[89] Lockley W. J. S., Hesk D. // J. Label. Compd. Radiopharm.

[121] Malmquist J., Bernlind A., Johansson M. et al. // J. Label.

2010. Vol. 53, N 11-12. P. 704-715.

Compd. Radiopharm. 2012. Vol. 55, N 10. P. 393-399.

[90] Sajiki H., Hattori K., Aoki F. et al. // Synlett.

2002.

[122] Lamb P. B., McElhinny C. J., Sninski T. et al. // J. Label.

Vol. 2002, N 7. P. 1149-1151.

Compd. Radiopharm. 2009. Vol. 52, N 11. P. 457-462.

[91] Sajiki H., Aoki F., Esaki H. et al. // Org. Lett. 2004. Vol. 6,

[123] Allen P., Coissard V., Wilkinson D. J. et al. // J. Label.

N 9. P. 1485-1487.

Compd. Radiopharm. 2009. Vol. 52, N 6. P. 214-215.

[92] Esaki H., Ito N., Sakai Sh. et al. // Tetrahedron.

2006.

[124] Damont A., Garcia-Argote S., Buisson D.-A. et al. // J. La-

Vol. 62, N 47. P. 10954-10961.

bel. Compd. Radiopharm. 2015. Vol. 58, N 1. P. 1-6.

[93] Maegawa T., Fujiwara Y., Inagaki Y. et al. // Angew. Chem.

[125] Postolache C., Matei L. // J. Label. Compd. Radiopharm.

Int. Ed. 2008. Vol. 47, N 29. P. 5394-5397.

2010. Vol. 53, N 5-6. P. 459-461.

[94] Heys J. R. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2010. Vol. 53,

[126] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. // Радио-

N 11-12. P. 716-721.

химия. 2002. T. 44, N 4. С. 346-348.

[95] Hesk D., Borges S., Dumpit R. et al. // J. Label. Compd.

[127] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. и др. //

Radiopharm. 2015. Vol. 58, N 2. P. 36-41.

Биоорган. химия. 2002. Т. 28, N 3. С. 258-260.

[96] Hesk D., Lavey C. F., McNamara P. // J. Label. Compd.

[128] Bragg R. A., Bushby N., Ericsson C. et al. // J. Label.

Radiopharm. 2010. Vol. 53, N 11-12. P. 722-730.

Compd. Radiopharm. 2016. Vol. 59, N 11. P. 454-461.

[97] Filer C. N. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2010. Vol. 53,

[129] Boykin D. W. jr., Patel A. R., Lutz R. E. // J. Med. Chem.

N 11-12. P. 739-744.

1968. Vol. 11, N 2. P. 273-277.

[98] Modutlwa N., Maegawa T., Monguchi Y., Sajiki H. // J. La-

[130] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. // Радио-

bel. Compd. Radiopharm. 2010. Vol. 53, N 11-12. P. 686-

химия. 2002. T. 44, N 1. C. 72-77.

692.

[131] Cerny B., Jegorov A., Polivkova J. et al. // J. Label. Compd.

[99] Некрасова Ю. Н., Золотарев Ю. А., Наволоцкая Е. В. //

Radiopharm. 1998. Vol. 41, N 4. P. 267-272.

Биохимия. 2011. Т. 76, N 12. С. 1659-1664.

[132] Tang Y. S., Ho J. Z. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2010.

[100] Rhee S.-W., Ryan K. J., Tanga M. J. // J. Label. Compd.

Vol. 53, N 5-6. P. 437-440.

Radiopharm. 2011. Vol. 54, N 7. P. 367-370.

[133] Lavey C. F., Hesk D., Borges S. et al. // J. Label. Compd.

[101] Filer C. N. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2017. Vol. 60,

Radiopharm. 2010. Vol. 53, N 5-6. P. 368-371.

N 2. P. 96-109.

[134] Shu A. Y. L., Heys J. R. // Proc. Sixth Int. Symp. «The Syn-

[102] Myasoedov N. F. // J. Label. Compd. Radiopharm. 1993.

thesis and Applications of Isotopes and Isotopically Labeled

Vol. 33, N 5. P. 391-401.

Compounds (ISSAIILC6)» / Eds J. R. Heys, D. G. Melillo.

[103] Shevchenko V. P., Myasoedov N. F. // J. Label. Compd. Ra-

Philadelphia, Pennsylvania, 1997. P. 223-226.

diopharm. 1982. Vol. 19, N 1. P. 95-109.

[135] Devlin J., Kerr W. J., Lindsay D. M. et al. // Molecules.

[104] Шевченко В. П., Мясоедов Н. Ф., Бергельсон Л. Д. // Био-

2015. Vol. 20, N 7. P. 11676-11698.

орган. химия. 1979. Т. 5, N 5. C. 730-734.

[136] Kerr W. J., Reid M., Tuttle T. // ACS Catal. 2015. Vol. 5,

[105] Shevchenko V. P., Nagayev I. Yu., Myasoedov N. F. //

N 1. P. 402-410.

J. Label. Compd. Radiopharm.

1989. Vol.

27, N

10.

[137] Kerr W. J., Mudd R. J., Owens P. K. et al. // J. Label.

P. 1195-1214.

Compd. Radiopharm. 2016. Vol. 59, N 14. P. 601-603.

216

В. П. Шевченко и др.

[138] Lockley W. J. S. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2010.

Int. Ed. Engl. 1997. Vol. 36. Р. 285-288.

Vol. 53, N 11-12. P. 668-673.

[152] Yamakawa M., Ito H., Noyori R. // J. Am. Chem. Soc. 2000.

[139] Nilsson G. N., Kerr W. J. // J. Label. Compd. Radiopharm.

Vol. 122, N 7. P. 1466-1478.

2010. Vol. 53, N 11-12. P. 662-667.

[153] Murata K., Okano K., Miyagi M. et al. // Org. Lett. 1999.

[140] Simonsson R., Stenhagen G., Ericsson C., Elmore C. S. //

Vol. 1, N 7. P. 1119-1121.

J. Label. Compd. Radiopharm. 2013. Vol. 56, N 6. P. 334-

[154] Hashiguchi S., Fujii A., Haack K.-J. et al. // Angew. Chem.

337.

Int. Ed. Engl. 1997. Vol. 36. Р. 288-290.

[141] Brown J. A., Cochrane A. R., Irvine S. et al. // Adv. Synth.

[155] Kanada R. M., Ogasawara K. // Chem. Commun. 1998.

Catal. 2014. Vol. 356, N 17. P. 3551-3562.

N 16. P. 1755-1756.

[142] Parmentier M., Hartung T., Pfaltz A., Muri D. // Chem. Eur.

[156] Hashiguchi S., Fujii A., Takehara J. et al. // J. Am. Chem.

J. 2014. Vol. 20, N 36. P. 11496-11504.

Soc. 1995. Vol. 117, N 28. P. 7562-7563.

[143] Herbert J. M. // J. Label. Compd. Radiopharm.

2010.

[157] Fujii A., Hashiguchi S., Uematsu N. et al. // J. Am. Chem.

Vol. 53, N 11-12. P. 658-661.

Soc. 1996. Vol. 118, N 10. P. 2521-2522.

[144] Marek A., Pedersen M. H. F., Vogensen S. B. et al. // J. La-

[158] Matsumura K., Hashiguchi S., Ikariya T., Noyori R. // J. Am.

bel. Compd. Radiopharm. 2016. Vol. 59, N 12. P. 476-483.

Chem. Soc. 1997. Vol. 119, N 37. P. 8738-8739.

[145] Atzrodt J., Derdau V., Kerr W. J. et al. //Tetrahedron. 2015.

[159] Okano K., Murata K., Ikariya T. // Tetrahedron Lett. 2000.

Vol. 71, N 13. P. 1924-1929.

Vol. 41, N 48. P. 9277-9280.

[146] Chappelle M. R., Hawes C. R. // J. Label. Compd. Radio-

[160] Koike T., Murata K., Ikariya T. // Org. Lett. 2000. Vol. 2,

pharm. 2010. Vol. 53, N 11-12. P. 745-751.

N 24. P. 3833-3836.

[147] Neumann K. T., Lindhardt A. T., Bang-Andersen B.,

[161] Noyori R., Hashiguchi S. // Acc. Chem. Res. 1997. Vol. 30,

Skrydstrup T.

// J. Label. Compd. Radiopharm.

2017.

N 2. P. 97-102.

Vol. 60, N 1. P. 30-35.

[162] Palmer M. J., Wills M. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999.

[148] Lindelof A., Ericsson C., Simonsson R. et al. // J. Label.

Vol. 10, N 11. P. 2045-2061.

Compd. Radiopharm. 2016. Vol. 59, N 9. P. 340-345.

[163] Uematsu N., Fujii A., Hashiguchi S. et al. // J. Am. Chem.

[149] Pieters G., Taglang C., Bonnefille E. et al. // Angew. Chem.

Soc. 1996. Vol. 118, N 20. P. 4916-4917.

2014. Bd 126, Hf. 1. S. 234-238.

[164] Soni R., Cheung F. K., Clarkson G. C. et al. // Org. Biomol.

[150] Nath B. K., Ganguli J. N. // Asian J. Sci. Technol. 2014.

Chem. 2011. N 9. P. 3290-3294.

Vol. 5, N 3. Р. 238-240.

[165] Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. // Успехи

[151] Haack K.-J., Hashiguchi S., Fujii A. et al. // Angew. Chem.

химии. 2003. Т. 72, N 5. С. 471-497.