244

Радиохимия, 2019, т. 61, N 3, c. 244-250

Динамика сорбции-десорбции терапевтического α-эмиттера ²²³Ra

на гранулированном гидроксиапатите

^а Химический факультет Московского государственного университет им. М. В. Ломоносова, 119991, Москва,

Ленинские горы, д. 1, стр. 3; * e-mail: severin@radio.chem.msu.ru

^б Институт ядерных исследований РАН, 108840, Москва, Троицк, ул. Физическая, вл. 27

Получена 06.06.2018, после доработки 26.11.2018, принята к публикации 27.11.2018

УДК 539.163; 544.034.54

Методом α-трековой радиографии исследована динамика распределения ²²³Ra в объеме сферических

частиц гидроксиапатита (ГАП) в процессе его сорбции на частицы сорбента из водных растворов и де-

сорбции. Подобрано оптимальное время контакта препарата с детектором (экспозиция) и предложена

методика приготовления экспериментальных образцов. С учетом плотности материала пористого сор-

бента оценены пробеги испускаемых ²²³Ra и его дочерними продуктами α-частиц и ядер отдачи. Усред-

ненный эффективный пробег α-частицы в материале ГАП составил ~35 мкм. На основании полученных

параметров разработана математическая модель диффузии Ra в глубь пористого сорбента с учетом его

сорбции. Оценен эффективный коэффициент диффузии, равный ~3·10^-5 см²/с. Показана связь между

размерами частиц сорбента, временем сорбции на него радионуклида и создаваемой этой частицей по-

глощенной дозой в биологической ткани.

Ключевые слова: ядерная медицина, радий, гидроксиапатит, α-трековая радиография.

DOI: 10.1134/S0033831119030079

Развитие ядерной медицины связано как с созда-

Ca и Ra, а область применения ограничивается кост-

нием новых радиофармацевтических лекарственных

ными метастазами различных типов рака.

препаратов (РФЛП) на основе перспективных диагно-

Проводится направленный поиск альтернативного

стических и терапевтических радионуклидов, так и с

способа доставки и удерживания радионуклида в мес-

совершенствованием методов доставки и функциони-

те проведения терапии: инкорпорирование радия в

рования РФЛП в живом организме. Для разработки

липосомы [8, 9], нано- и микрочастицы наноцеолитов

РФЛП необходимы подходящие с точки зрения ядер-

[10, 11], фосфата лантана [12], карбоната кальция [13].

но-физических и химических характеристик α- и

Идея совмещения Ra и гидроксиапатита не являет-

β-эмиттеры, а также их носители. Все чаще в качестве

ся оригинальной [14-16]. Авторами работы [15] и в

носителей предлагаются неорганические нано- и мик-

нашей работе [16] исследованы закономерности сорб-

рочастицы [1]. Среди таких частиц гидроксиапатит

ции Ra на ГАП, в том числе сделаны попытки ввести

(ГАП, неорганический матрикс костной ткани) пред-

²²³Ra во время синтеза самого ГАП. В работе [16] на-

ставляется одним из наиболее многообещающих, по-

ми были определены оптимальные условия для про-

скольку является биосовместимым, биорезобируе-

ведения мечения с выходом 98%: соотношение жид-

мым и часто биоактивным препаратом, давно и ус-

кой и твердой фаз, время контакта, pH раствора. Ус-

пешно применяемым в медицинской практике [2], в

тановлено, что в результате отжига меченых частиц

том числе он предлагается и как носитель радионук-

ГАП вымывание ²²³Ra in vitro не превышает 5%. При

лидов для ядерной медицины [3-5]. ГАП часто ис-

создании РФЛП важно не только знать интегральные

пользуют в качестве модельной системы при иссле-

значения сорбции-десорбции радионуклида с носите-

довании РФЛП для диагностики или лечения заболе-

ля, но и детально изучить динамику распределения

ваний скелета, а также в радиосиновэктомии - методе

Ra в объеме пористого сорбента при сорбции и де-

лечения хронических воспалительных заболеваний

сорбции. Это необходимо для расчета получаемой

суставов, когда радиоактивные золи и суспензии вво-

организмом поглощенной дозы и соответственно не-

дятся непосредственно в сустав. В качестве терапев-

обходимой активности радионуклида, вводимого для

тического α-эмиттера перспективным является ис-

терапевтических целей. Одним из наиболее информа-

пользование ²²³Ra, препарат Xofigo^® (Bayer) на осно-

тивных методов, который может помочь решить дан-

ве которого уже используется для терапии онкологи-

ную задачу, является метод α-трековой радиографии.

ческих заболеваний [6, 7]. Это первый и на данный

момент единственный РФЛП на основе α-эмиттера,

α-Трековая радиография основана на способности

одобренный Управлением по санитарному надзору за

диэлектриков регистрировать следы заряженных час-

качеством пищевых продуктов и медикаментов США

тиц, включая α-частицы, с пространственным разре-

(US Food and Drug Administration, USFDA). Xofigo

шением [17]. α-Трековая радиография позволяет уста-

представляет собой раствор RaCl₂, его действие осно-

новить число α-частиц, испущенных исследуемым

вано на подобии биохимического поведения ионов

источником в плоскость трекового детектора, просле-

Динамика сорбции-десорбции терапевтического α-эмиттера ²²³Ra

245

дить направление трека α-частицы и оценить ее энер-

Оптимальные условия проведения сорбционных

гию [18]. Для получения наиболее информативного

экспериментов (рН, соотношение массы сорбента и

изображения треков α-частиц используется поликар-

объема раствора) были предварительно определены

бонатный α-трековый детектор типа CR-39, обладаю-

в предыдущей работе [16]. Образцы сорбента полу-

щий лучшими характеристиками по пространствен-

чали путем предварительного отбора сферических

ному разрешению и по разрешению по энергии [19.

гранул ГАП одинакового размера (диаметр сфер

20]. Принципиальная возможность использования

900-1000 мкм). Навеску сорбента (~10 мг, или

данного метода для препаратов ГАП-²²³Ra была так-

19 сферических гранул) помещали в пластиковую

же продемонстрирована нами ранее [16].

пробирку Эппендорфа объемом 1.5 мл, после этого

Таким образом, целью данного исследования яв-

смачивали сорбент дистиллированной водой и пере-

лялась визуализация динамики проникновения ра-

мешивали в течение 1 сут для удаления воздуха из

дионуклида ²²³Ra в глубь пористых гранул ГАП и его

внутреннего свободного объема пор. После этого

перераспределения в процессах сорбции-десорбции,

вносили в пробирки по 1 мл активного раствора Ra

а также оценка эффективного коэффициента диффу-

(100 мкл раствора ²²³RaCl₂ и 900 мкл H₂O) с удель-

зии ²²³Ra и продуктов его распада, пробега α-частиц,

ной радиоактивностью около 10 кБк/мл. Пробирки

образующихся в цепочке распада ²²³Ra в различных

встряхивали в течение необходимого времени на

материалах, для дальнейшего расчета мощности по-

вортексе REAXtop (Heidolf, Германия). Время сорб-

глощенной дозы, создаваемой вблизи микрочастицы

ции составляло 1, 5, 15, 30, 60, 180 и 1440 мин. Затем

ГАП.

фазы разделяли центрифугированием (центрифуга

Allegra 64R, Beckman Coulter, США) и порцию рас-

Экспериментальная часть

твора (0.75 мл) измеряли на γ-спектрометре. По раз-

нице удельных активностей рассчитывали долю ра-

Радионуклид 223Ra получали путем облучения

дионуклида, ушедшего в твердую фазу, и строили

мишени из природного Th протонами средних энер-

кинетическую кривую сорбции. Оставшиеся грану-

гий (120-90 МэВ) в Институте ядерных исследова-

лы отделяли от раствора сорбата, промывали 2 раза

ний РАН (г. Троицк), выделяли и очищали в виде

этанолом и высушивали в пробирке Эппендорфа или

солянокислого раствора по известной методике [21].

на фильтровальной бумаге на воздухе. После этого

Непосредственно перед экспериментом по сорбции

разрезали гранулы (по 10 сферических частиц на

раствор нейтрализовали раствором 0.1 моль/л NaOH

1 точку по времени) пополам с помощью специаль-

до рН ~ 5-7.

ного микротома и половинки помещали на плоскую

Активность проб раствора определяли на γ-спек-

подложку на двусторонний скотч сколом или округ-

трометре с полупроводниковым γ-детектором из

лой поверхностью гранулы вверх.

сверхчистого германия GR3818 (Canberra, США).

Трековую радиографию проводили на детекторе,

γ-Спектры обрабатывали с помощью программного

представляющем собой специальную полимерную

обеспечения Genie 2000 (Canberra). Активность ²²³Ra

подложку из полиаллилдигликолькарбоната CR-39

рассчитывали по пику с энергией 154 кэВ [22].

(TASTRAK^®, Великобритания). Детектор помещали

Наночастицы ГАП получали в соответствии с

сверху на образцы и выдерживали в течение време-

методикой, описанной ранее в нашей работе [23]. В

ни экспонирования, которое подбирали опытным

типичном эксперименте раствор 3.1 моль/л H₃PO₄

путем. Затем детектор промывали дистиллирован-

вводили с контролируемой скоростью в термостати-

ной водой и протравливали в растворе 6.25 моль/л

руемый реактор (298 К), заполненный перемешивае-

NaOH в течение 4 ч при 80°С, снова промывали дис-

мой суспензией 16 мг/мл Ca(OH)₂

до рН 6.5-7.0.

тиллированной водой и сушили на воздухе. Для по-

Концентрации реагентов выбирали так, чтобы полу-

лучения изображения ямок травления треков α-час-

чить 5%-ную суспензию продукта. После окончания

тиц использовали оптический микроскоп Olympus

добавления кислоты реакционную смесь перемеши-

BX-51 с цифровой камерой Е-330. Полученные фо-

вали в течение 2 ч.

тографии анализировали с помощью программы Im-

Гранулированный гидроксиапатит получали в ре-

ageScope M. При подсчете числа распадов на опре-

деленном расстоянии от центра гранулы учитывали

зультате механостимулированного морфологического

только те треки, которые были направлены перпен-

отбора при кипячении суспензии ГАП по нашей мето-

дикулярно плоскости пластины детектора (в проек-

дике, подробно описанной в работе [24]. Морфологию

ции на плоскость детектора они образуют правиль-

полученных сферических частиц ГАП характеризова-

ные окружности).

ли с помощью сканирующей электронной микроско-

пии (СЭМ, прибор CamScan, Япония, разрешение 5

Эксперименты по десорбции Ra проводили ана-

нм). Удельную свободную поверхность сухих препа-

логичным образом, при этом в пробирки Эппендор-

ратов определяли методом ртутной порометрии на

фа добавляли по 19 сфер ГАП (10 мг), 150 мкл рас-

приборе Porosimeter 2000 (Германия).

твора ²²³RaCl₂ и 850 мкл H₂O, сорбцию проводили в

246

А. В. Северин и др.

течение 24 ч. После этого удаляли раствор и выще-

10 мм

лачивали Ra 1 мл 0.9%-ного раствора NaCl. Даль-

нейшая методика работы была аналогична методике

проведения сорбционных экспериментов, описан-

ных выше.

Все опыты проводили при 22 ± 2°С.

Результаты и обсуждение

Используемые в работе гранулы ГАП представля-

300 мкм

ют собой частицы сферической формы с достаточно

Рис. 1. Гранулы ГАП в СЭМ (а) и оптическом микроскопе (б).

плотной и однородной внутренней текстурой (рис. 1).

В работе использовали частицы с диаметром 900-

1000 мкм, который нам представляется оптимальным

для проведения авторадиографической визуализации

сорбции радия. По данным ртутной порометрии час-

тицы имеют свободную удельную поверхность 72 м²/г

и пористость около 60%.

Кинетика сорбции ²²³Ra представлена на рис. 2.

Сорбционное равновесие в системе устанавливается

Рис. 2. Кинетика сорбции ²²³Ra на сферическом ГАП. m(ГАП) =

за 60-80 мин.

10 мг, d = 0.5-2.0 мм, 1 мл раствора, pH 6-7.

Анализ результатов трековой радиографии образ-

цов ГАП после сорбции ²²³Ra проводили при различ-

ном времени экспонирования детектора - 1 и 24 ч.

При времени экспонирования 24 ч плотность треков

оказалась слишком велика, многие треки перекрыва-

лись. Это обстоятельство очень затрудняет их даль-

нейший подсчет. В результате было выбрано время

экспонирования 1 ч, которое обеспечивает макси-

мально возможное количество различимых индиви-

200 мкм

дуальных треков.

В процессе сорбции наблюдается существенное

изменение положения и количества α-треков на сколе

гранул. Происходит их перераспределение от пери-

ферии частицы к ее центру (рис. 3). Полученные дан-

ные по десорбции, которая составляла около 20% от

введенной активности, показали, что данный процесс

происходит равномерно по всей глубине гранулы

ГАП.

200 мкм

Основными задачами исследования в данной ра-

боте, кроме тестирования авторадиографической ме-

Рис. 3. α-Трековые изображения поперечного сечения гранул

тодики, являлись определение пробега α-частиц ²²³Ra

ГАП после диффузии ²²³Ra в глубь гранул ГАП при различном

времени контакта: а - 5 мин, б - 30 мин, в - 3 ч, г - 24 ч. Время

в материале сорбента, а также оценочный расчет эф-

экспонирования α-трековых детекторов на гранулах ГАП 1 ч.

фективного коэффициента диффузии Ra и продуктов

его распада в глубь пористой гранулы ГАП. Кроме

уменьшается до 15% и вещество теряет кристаллиза-

того, было оценено влияние времени мечения ГАП на

ционную воду. Предполагаем, что поры распределе-

величину создаваемой полученным препаратом эф-

ны равномерно по объему гранулы и заполнены во-

фективной поглощенной дозы.

дой. Тогда для определения пробега α-частиц вос-

Для того чтобы определить влияние распределения

пользуемся формулами [25]

²²³Ra в макросферах ГАП на создаваемую дозу, необ-

1/R_HAP+aq = 1/R_HAP + 1/R_aq,

(1)

ходимо рассчитать пробег α-частиц в гидроксиапати-

1/R_HAP = ω_Ca/R_Ca + ω_O/R_O + ω_P/R_P + ω_H/R_H,

(2)

те. ГАП при стехиометрическом составе Ca₁₀(PO₄)₆·

1/R_aq = ω_O/R_O + ω_H/R_H,

(3)

(OH)₂·3H₂O имеет кристаллографическую плотность

3.14 г/см³, сферы ГАП обладают 60%-ной пористо-

R_z = R_air[(0.90 + 0.0275Z) + (0.06 - 0.086Z)ln(E/4)],

(4)

стью. В результате отжига при 900°С пористость

R_air = 0.381E^3/2[-b ± (b² - 4ac)^1/2]/(2a),

(5)

Динамика сорбции-десорбции терапевтического α-эмиттера ²²³Ra

247

где R_z - пробег α-частиц в среде (отдельных элемен-

Таблица 1. Средняя энергия и пробег в воде, биологиче-

тах или в сложном веществе: HAP - гидроксиапатит,

ской ткани и гидроксиапатите α-частиц ²²³Ra и продук-

тов его распада [R_HAP(900) - пробег α-частиц в сфероидах

aq - вода, HAP+aq - ГАП с порами, заполненными

гидроксиапатита, отожженных 3 ч при 900°С в муфель-

водой, air - воздух, мг/см²); ω_z - относительная доля

ной печи; E_cp - средневзвешенная энергия α-частиц)

элемента z в смеси или соединении; E - энергия

α-частиц (МэВ); Z - атомный номер элемента z, вхо-

R_aq

R_bio

R_HAP

R_HAP(900)

Нуклид

T_1/2

E_αcp, кэВ

дящего в состав вещества. Для водорода сумма 0.90 +

мкм

0.0275Z в выражении (4) заменяется на 0.3. Результа-

²²³Ra

11.43 сут

5644.6

ты расчетов пробегов α-частиц для ²²³Ra и продуктов

²¹⁹Rn

3.96 с

6748.7

его распада представлены в табл. 1 (для расчетов ис-

²¹⁵Po

1.78 мс

7385.4

пользовали данные по энергии всех α-частиц мате-

²¹¹Bi

2.14 мин

6549.2

ринского и дочерних радионуклидов и их выходы на

²¹¹Po

0.52 с

7442.4

распад, представленные в работе [22]).

Среднее

6583

В случае определения пробега в однородной среде

719

(биологической ткани) применили формулу

Таблица 2. Пробег ядер отдачи ²¹⁹Rn (E = 103.1 кэВ) в

R_bio = AE^3/2/(ρZ^2/3),

(6)

различных материалах

Плотность,

Про-

где А - средняя атомная масса среды (15.7), ρ - плот-

Материал

г/см³

бег, нм

ность среды (1 г/см³), R_bio - пробег (мкм). Максималь-

Вода

1.00

ный пробег α-частиц составил R = 83 мкм (для

ГАП (без пор)

3.14

α-частиц ²¹¹Po, E_α = 7.44 МэВ) (табл. 1). Для гидро-

ГАП (60% пор, заполненных водой)

1.86

ксиапатита средний пробег составил 35 мкм, а после

ГАП (900) (15% пор, заполненных

2.82

отжига снизился до 26 мкм.

водой)

Кортикальная кость

1.92

В результате последовательной цепочки α-распа-

дов ²²³Ra испускает 4 α-частицы со средней энергией

Эффективность сфероидов ГАП в качестве носи-

6.6 МэВ (табл. 1). При каждом акте распада дочерние

телей α-эмиттеров будет зависеть от распределения

ядра приобретают кинетическую энергию отдачи

радионуклидов внутри частицы, поскольку часть α-

~100-145 кэВ. В случае образования ²¹¹Bi и ²¹¹Pb вы-

частиц будет задерживаться внутри носителя. Для

рванные из кристаллической структуры горячие ато-

возможности моделирования такого распределения

мы после исчерпания сообщенной им энергии имеют

необходимо помимо количественных характеристик

высокую вероятность быть сорбированными носите-

сорбции-десорбции оценить эффективную диффу-

лем [26, 27]. Другой дочерний радионуклид ²¹⁹Rn со-

зию Ra и продуктов его распада внутри частицы.

четает химическую инертность с коротким периодом

Распределение ²²³Ra анализировали следующим

полураспада (около 4 с), достаточным для того, что-

образом: поперечное сечение сферической гранулы

бы значительная часть ²¹⁹Rn мигрировала от места

(r = 450-550 мкм) разбивали на кольцевые сектора

назначения терапии. С помощью программного обес-

шириной 100 мкм и подсчитывали количество пер-

печения SRIM-2013 [28] проведен расчет пробега

пендикулярных треков в каждом из секторов (рис. 4).

ядер отдачи ²¹⁹Rn (E = 103.1 кэВ) в различных мате-

Предполагая, что таким образом визуализированы

риалах (табл. 2).

треки α-частиц Ra и продуктов его распада, которые

Помимо сферических частиц диаметром

900-

вышли на поверхность частицы ГАП с глубины не

более 35 мкм, можно перейти к количеству треков в

1000 мкм, которые были выбраны для исследования,

также представляется необходимым рассмотреть ва-

риант мечения наночастиц ГАП, когда РФЛП пред-

ставляет собой радиоактивную суспензию. Принимая

во внимание характеристики наночастиц ГАП (длина

до 500, ширина до 100, толщина до 0.8-2.4 нм [29]),

можно заключить, что в случае их использования в

качестве носителя ²²³Ra до 100% ядер отдачи ²¹⁹Rn

будет выброшено за пределы нанопластинок ГАП.

Таким образом, оптимальным с точки зрения ядерно-

физических характеристик ²²³Ra и продуктов его рас-

пада носителем являются сфероиды ГАП, способные

удержать внутри частиц образующиеся в результате

Рис. 4. Экспериментальные профили сорбции активного ком-

распада горячие атомы.

понента.

248

А. В. Северин и др.

выделяемом объеме сферической частицы и таким

образом - к общему количеству треков в данной гра-

нуле в каждый момент сорбции. Зная кинетику сорб-

ции, мы можем соотнести число треков в частице с

реальной абсолютной и удельной активностью ²²³Ra.

Самая грубая оценка коэффициента диффузии по

времени заполнения центра гранулы

(30 мин,

рис. 3, б) дает величину порядка 10^-6 см²/c. Для более

строгого расчета был применен подход, описанный

ниже.

Так как аналитическая оценка параметров диффу-

зии активного компонента в радиальной симметрии

Рис. 5. Профили сорбции активного компонента при k =

представляется достаточно сложной, в работе пред-

0.2 Бк/(см³·с) и D = 5·10^-5 см²/с.

принята попытка создания модели его распределения

внутри гранулы сорбента. Модель учитывает поступ-

Здесь ν₀ - исходное количество активного ком-

ление активного компонента из внешнего раствора в

понента во внешнем растворе, ν_C и ν_Γ - его количе-

гранулу сорбента, а также его диффузию и сорбцию

ство в растворе и в сорбированном виде внутри

внутри гранулы.

гранулы, V_M - объем внешнего раствора.

Для сферической гранулы в случае радиальной

Задача (7) с начальными и граничными условия-

симметрии уравнение переноса активного компонен-

ми (9)-(12) и зависимостями (8), (13) представляет

та можно записать следующим образом:

собой нелинейную нестационарную задачу. Ее ре-

шение находили численными методами в простей-

∂C/∂t = D(∂²C/∂r² + 2r^-1∂C/∂r) - q.

(7)

шем одномерном случае. Для этого производные

Здесь C(r,t) - профиль его концентрации, q - функ-

заменяли конечными разностями по схеме Кранка-

ция, учитывающая расход компонента при сорбции.

Николсон и решали получившуюся систему линей-

В данном случае было сделано предположение, что

ных уравнений методом прогонки. В работе была

эта функция не зависит от r и t и линейно зависит от

проведена серия вычислительных экспериментов с

C, причем при достижении предельной сорбции рас-

различными наборами параметров, определяющих

ход прекращается. Таким образом, выражение для q

скорости диффузии и сорбции.

будет выглядеть следующим образом:

Из экспериментальных данных видно, что за

60 мин происходит полное заполнение централь-

kC(r,t) при Г(r,t) < Г_max

ной части гранулы (рис. 4). С другой стороны, за

q(C,r,t) =

(8)

меньшее время активный компонент практически

{

0 при Г(r,t) = Г_max.

не проникает туда. Исходя из этого можно предпо-

Здесь Γ(r,t) - профиль сорбции активного ком-

ложить, что в данном случае лимитирующим фак-

тором является диффузия. Это предположение под-

понента, Γ_max - его предельно достижимая сорбция.

тверждается данными вычислительного экспери-

В начальный момент времени в грануле не со-

мента. На рис. 5 представлены профили сорбции

держалось ни растворенного, ни сорбированного

активного компонента при k = 0.2 Бк/(см³·с) и D =

компонента:

5·10^-5 см²/с. В данном случае лимитирующим фак-

C(r,0) = 0, 0 < r < R,

(9)

тором является сорбция. Это приводит к тому, что

Г(r,0) = 0, 0 < r < R,

(10)

активный компонент быстро проникает в весь объ-

ем гранулы, а затем происходит лишь увеличение

где R - радиус гранулы.

его сорбции.

Граничное условие при r → 0 можно записать

На рис. 6 представлены профили сорбции актив-

следующим образом:

ного компонента при k = 5 Бк/(см³·с) и D = 2.5·10^-5,

∂C/∂t = 3∂²C/∂r²

(11)

3·10^-5 и 3.5·10^-5 см²/с. Именно сорбированная часть

Концентрация на границе гранулы определяется

в основном определяет радиоактивность гранулы,

концентрацией активного компонента во внешнем

что устанавливается из соотношений объема внеш-

растворе C_M

него раствора и гранулы и их радиоактивностей

после сорбции. Видно, что при изменении коэффи-

C(R,t) = C_M(t).

(12)

циента диффузии от 2.5·10^-5 до 3.5·10^-5 см²/с про-

Она уменьшается по мере сорбции внутри грану-

исходит изменение заполнения центральной части

лы

гранулы (r/R < 0.2). Так, при D = 2.5·10^-5 см²/с цен-

тральная часть практически не содержит активного

C_M(t) = [ν₀ - ν_C(t) - ν_Γ(t)]/V_M.

(13)

компонента (рис. 6, а), при D = 3·10^-5 см²/с проис-

Динамика сорбции-десорбции терапевтического α-эмиттера ²²³Ra

249

быть связано со сложной внутренней текстурой

гранулы и отклонением ее формы от сферической,

что приводит к существенному отклонению реше-

ния от полученного в данной работе.

Исходя из вышеизложенного можно предполо-

жить, что заполнение гранулы активным компо-

нентом происходит в диффузионном режиме. При

этом коэффициент диффузии принимает значение

~3·10^-5 см²/с.

При известных численном выражении сорбции,

размере частиц ГАП, пробеге α-частиц в нем и их

распределении внутри сферических частиц можно

предположить, какая поглощенная доза будет соз-

даваться данным радионуклидом в живом организ-

ме (опухолевых клетках). Для достижения макси-

мальной поглощенной дозы необходимо варьиро-

вать размер частиц и время сорбции.

В первом приближении поглощенная доза, созда-

ваемая в ткани, окружающей гранулу, пропорцио-

нальна доли радионуклида во внешнем слое гранулы

(Ra_{35 мкм}), толщина которого не превышает длину

пробега α-частиц, от активности во всей грануле

(Ra_сорб) (кривая Ra_{35 мкм}/Ra_сорб, рис. 7). Очевидно, что

с началом сорбции эта доля равна 1, затем по мере

диффузии радия в грануле она стремится к равно-

весному значению (диффузионный компонент).

С другой стороны, поглощенная доза пропорцио-

нальна соотношению активности во внешнем слое к

максимально достижимой активности во внешнем

слое в данных условиях сорбции (кривая Ra_{35 мкм}/

Ra_{35 мкм, max}, рис. 7). Это соотношение при условии

Рис.

6. Профили сорбции активного компонента при k =

постоянной удельной активности Ra в растворе

5 Бк/(см³·с) и D = 2.5·10^-5 (а), 3·10^-5 (б) и 3.5·10^-5 см²/с (в).

стремится к 1 (сорбционный компонент). Произве-

дение диффузионного и сорбционного компонента

позволяет определить параметры мечения, соответ-

ствующие получению наиболее эффективного с точ-

ки зрения передачи излучения ткани препарата

(кривая ξ на рис. 7).

Полученную зависимость ξ можно объяснить

следующим образом: сначала большинство ионов

Ra находится на поверхности ГАП, но сорбция

очень мала (менее 10%). Далее происходит парал-

лельное увеличение сорбции радионуклида и созда-

ваемой им в окружающей ткани поглощенной дозы,

Рис. 7. Зависимость параметров диффузионного и сорбцион-

однако ко времени t_s = 1 мин доза, сообщаемая окру-

ного компонентов поглощенной дозы, создаваемой в ткани,

жающей ткани, падает, так как часть Ra оказывается

окружающей гранулу, от времени сорбции и их произведение

внутри частицы сорбента и его α-частицы поглоща-

(ξ).

ются материалом гранулы (или теряют большую

часть своей энергии) и не способны поражать клетки

ходит частичное заполнение (рис. 6, б), а при D =

3.5·10^-5 см²/с - полное заполнение сорбированным

опухоли.

активным компонентом (рис. 6, в). Последний ва-

Таким образом, с помощью метода трековой ав-

риант и реализуется в эксперименте. Однако следу-

торадиографии визуализировано распределение

ет отметить, что экспериментальные профили

²²³Ra в сфероидах гидроксиапатита в зависимости от

сорбции достаточно сильно отличаются от полу-

времени сорбции. Проведен анализ полученных за-

ченных по описанной выше модели. Это может

висимостей и рассчитан эффективный коэффици-

250

А. В. Северин и др.

ент диффузии - ~3·10^-5 см²/с. Рассчитаны пробеги

part. Res. 2013. Vol. 15. P. 2082.

[11] Piotrowska A., Meczynska-Wielgosz S., Majkowska-Pilip A.

α-частиц и ядер отдачи ²¹⁹Rn в материале носителя

et al. // Nucl. Med. Biol. 2017. Vol. 47. P. 10-18.

и на основе полученных значений определено оп-

[12] Rojas J. V., Woodward J. D., Chen N. et al. // Nucl. Med.

тимальное время сорбции (1 мин), при котором для

Biol. 2015. Vol. 42. P. 614-620.

получаемого РФЛП наибольшая доля α-частиц пе-

[13] Westrøm S., Malenge M., Jorstad I. S. et al. // J. Label.

редается клеткам опухоли.

Compd. Radiopharm. 2018. Vol. 61. P. 472-486.

[14] Larsen R. H., Salberg G. Patent US 8142758. 2012.

Исследование выполнено за счет грантов РФФИ

[15] Kozempel J., Vlk M., Malkova E. et al. // J. Radioanal. Nucl.

(проекты 16-33-00200 и 18-03-00432) с использова-

Chem. 2015. Vol. 304. P. 443-447.

нием оборудования Центра коллективного пользо-

[16] Vasiliev A. N., Severin A., Lapshina E. et al. // J. Radioanal.

вания ИЯИ РАН (соглашение с Минобрнауки

Nucl. Chem. 2017. Vol. 311, N 2. P. 1503-1509.

N 14.621.21.0014, уникальный идентификатор ра-

[17] Флейшер Р. Л., Прайс П. Б., Уокер Р. М. Треки заряжен-

ных частиц в твердых телах. М.: Атомиздат, 1981. В 3-х т.

бот RFMEF162117X0014).

[18] Ilić R., Durrani S. A. // Handbook of Radioactivity Analysis /

Ed. M. L’Annunziata. Academic, 2003. 2nd ed. P. 179-237.

Список литературы

[19] Dorschel B., Hermsdorf D., Reichelt U. et al. // Radiat. Meas.

2003. Vol. 37. P. 563-571.

[1] Hamoudeh M., Kamleh M. A., Diab R., Fessi H. // Adv. Drug

[20] Fromm M., Membrey F., El Rahmany A., Chambaude A. //

Deliv. Rev. 2008. Vol. 60, N 12. P. 1329-1346.

Nucl. Tracks Radiat. Meas. 1993. Vol. 21. P. 357-365.

[2] Bohner M. // Injury. 2000. Vol. 31. P. 37-47.

[21] Vasiliev A.N., Ostapenko V. S., Lapshina E. V. et al. // Radio-

[3] Chakraborty S., Das T., Sarma H. D. et al. // Nucl. Med. Biol.

chim. Acta. 2016. Vol. 104, N 8. P. 539-547.

2008. Vol. 35. P. 589-597.

[22] National Nuclear Data Center, Brookhaven National Labora-

[4] Albernaz M. D. S., Ospina C. A., Rossi A. M., Santos-Olivei-

tory. USA. http://www.nndc.bnl.gov/nudat2.

ra R. // Art. Сells Nanomed. Biotechnol. 2014. Vol. 42, N 2.

[23] Melikhov I. V., Komarov V. F., Severin A. V. et al. // Dokl.

P. 88-91.

Phys. Chem. 2000. Vol. 373. P. 125-128.

[5] Kothari K., Suresh S., Sarma H. D. et al. // Appl. Radiat. Isot.

[24] Северин А. В., Комаров В. Ф., Божевольнов В. Е., Мелихов

2003. Vol. 58, N. 4. P. 463-468.

И. В. // ЖНХ. 2005. T. 50, N 1. C. 76-81.

[6] Trewartha D., Carter K. // Nat. Rev. Drug Discov. 2013.

[25] Немец О. Ф., Гофман Ю. Ф. Справочник по ядерной фи-

Vol. 12. P. 823-824.

зике. Киев: Наук. думка, 1975.

[7] Den R. B., Doyle L. A., Knudsen K. E. // Can. J. Urol. 2014.

[26] Akkaya R. // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2012. Vol. 292, N 2.

Vol. 21. Suppl. 1. P. 70-76.

P. 771-775.

[8] Henriksen G., Schoultz B. W., Michaelsen T. E. et al. // Nucl.

[27] Morsy R. // Arab. J. Sci. Eng. 2016. Vol. 41, N 6. P. 2185-

Med. Biol. 2004. Vol. 31. P. 441-449.

2191.

[9] Jonasdottir T. J., Fisher D. R., Borrebaek J. et al. // Antican-

[28] Ziegler J. F. SRIM-2013 code. http://www.srim.org.

cer Res. 2006. Vol. 26. P. 2841-2848.

[29] Suvorova E. I., Klechkovskaya V. V., Komarov V. F. et al. //

[10] Piotrowska A., Leszczuk E., Bruchertseifer F. et al. // J. Nano-

Crystallogr. Rep. 2006. Vol. 51, N 5. P. 881-887.