Радиохимия, 2019, т. 61, N 4, c. 273-285

273

Производство лютеция-177: технологические аспекты

^а Ульяновский государственный университет, 432017, Ульяновск, ул. Льва Толстого, д. 42;

* e-mail: rostislavkuznetsov@yandex.ru

Получена 24.07.2018, после доработки 23.10.2018, принята к публикации 30.10.2018

УДК 54.056+54.058

Обзор публикаций, посвященных технологии производства ¹⁷⁷Lu, проведен с целью оценки готовно-

сти существующих технологий к созданию регулярного крупномасштабного производства, что является

необходимым условием развития рынка радиофармпрепаратов на основе ¹⁷⁷Lu, находящегося в началь-

ной стадии своего развития. Технологии получения ¹⁷⁷Lu основаны на облучении нейтронами ядерного

реактора изотопно-обогащенных ¹⁷⁶Lu либо ¹⁷⁶Yb с последующей радиохимической переработкой облу-

ченных мишеней. В обзоре рассмотрены особенности производства с акцентом на технологические ас-

пекты реакторной и радиохимических стадий. Проведенные оценки показали, что достигнутый уровень

технологии производства ¹⁷⁷Lu в состоянии удовлетворить лишь текущие потребности ядерной медици-

ны в данном радионуклиде, соответствующие начальному этапу его клинического использования. Даль-

нейший рост рынка ¹⁷⁷Lu-РФЛП потребует модернизации действующих или создания новых произ-

водств, что возможно лишь при условии существенной модернизации как реакторной, так и радиохими-

ческой технологий.

Ключевые слова: лютеций-177, лютеций-176, иттербий-176, технология облучения, технология

очистки, электрохимические методы, экстракционная хроматография, ионообменная хроматография,

производительность.

DOI: 10.1134/S0033831119040014

Введение

вания в этом направлении находятся на стадии раз-

работки, и только один препарат

(¹⁷⁷Lu-DOTA-

Лютеций-177 (¹⁷⁷Lu, T_1/2 = 6.639 сут) появился на

TATE) получил одобрение на клиническое исполь-

рынке ядерной медицины много позже широко при-

зование, четыре других препарата проходят клини-

меняемых в настоящее время 99mTc, ¹³¹I, ⁸⁹Sr и дру-

ческие испытания. Лабораторные исследования ве-

гих радионуклидов, однако уникальное сочетание

дутся еще для 19 препаратов, однако их количество

ядерно-физических и химических свойств ¹⁷⁷Lu, в

в ближайшее время может существенно увеличить-

максимальной степени соответствующее современ-

ся. По образному выражению авторов цитируемого

ным тенденциям развития радионуклидной терапии,

обзора [2], ¹⁷⁷Lu - это «золотой прииск» для разра-

вызвало бурный рост интереса к этому радионуклиду

ботки радиофармпрепаратов, а изучение его безгра-

[1, 2]. Результаты первого опыта применения ¹⁷⁷Lu

ничного потенциала находится на самой начальной

для терапии пациентов, страдающих миеломатозом,

стадии. По мнению авторов работы [1], ¹⁷⁷Lu имеет

относящиеся к 1960 г. [3], не могли вызвать заметно-

шанс стать самым применяемым радионуклидом

го интереса ядерно-медицинского сообщества к дан-

терапевтического назначения, что, очевидно, являет-

ному радионуклиду как по причине его ограниченной

ся мощным стимулом для привлечения значитель-

доступности, так и в связи с недостаточным уровнем

ных инвестиций в создание соответствующих произ-

развития способов адресной доставки радионуклидов

водств.

в органы и ткани. Интерес к терапевтическому ис-

Очевидно, что производство радиофармацевтиче-

пользованию ¹⁷⁷Lu возобновился лишь в середине

ских лекарственных препаратов (РФЛП) и масшта-

1990-х гг. [3], а в последние десять лет наблюдается

бы их последующего клинического использования

бурный рост количества исследований, связанных с

напрямую зависят от уровня развития производства

применением ¹⁷⁷Lu в ядерной медицине. По данным,

и доступности радионуклидов. Производство РФЛП

приведенным в работе [2], до 2000 г. были опубли-

на основе реакторных радионуклидов, в том числе и

кованы лишь 16 статей по этой тематике, в 2004 г.

¹⁷⁷Lu, по сути, состоит из четырех последовательно

их количество приблизилось к 20, а начиная с 2008 г.

реализуемых этапов - реакторного производства,

ежегодно публикуется более 40 статей.

радиохимической переработки облученных старто-

Подробный обзор исследований, связанных с раз-

вых материалов (мишеней), синтеза активной фар-

работкой радиофармпрепаратов на основе

¹⁷⁷Lu,

мацевтической субстанции (АФС) и собственно син-

представлен в работе [2]. В настоящее время изуча-

теза РФЛП. Эти этапы формируют единую произ-

ется возможность использования ¹⁷⁷Lu практически

водственную структуру, жизнеспособность которой

во всех классах соединений, используемых в радио-

зависит от стабильности функционирования каждо-

нуклидной терапии. Пока практически все исследо-

го из названных этапов. Ярким примером подобной

274

Р. А. Кузнецов и др.

зависимости является ситуация с производством и

резонансных (резонансный интеграл составляет

поставками препарата ⁹⁹Мо, сложившаяся на миро-

1087 барн). Это приводит к быстрому достижению

вом рынке в 2008-2012 гг. [4, 5], когда выход из

относительно высокой удельной активности ¹⁷⁷Lu.

строя основного реактора-наработчика (NRU, Кана-

Однако в результате интенсивного выгорания ядер

да) привел к кризису производства ⁹⁹Мо и далее, по

стартового материала в процессе облучения величи-

цепочке, к перебоям в производстве генераторов

ны удельной активности и выхода (максимальной

99mTc и поставок их в клиники.

активности) продукта реакции не совпадают. Де-

Если прогноз авторов работы [1] о потенциаль-

тальный анализ ядерных трансмутаций при наработ-

ной лидирующей роли ¹⁷⁷Lu в радионуклидной тера-

ке ¹⁷⁷Lu, выполненный в работах [7-9], показал, что

пии справедлив, то масштабы применения этого ра-

для среднепоточных реакторов с плотностью потока

дионуклида должны быть сопоставимы с современ-

тепловых нейтронов 5·10¹⁴ см^-2·с^-1 достижима удель-

ными масштабами потребления ¹³¹I или даже пре-

ная активность 45000 Ки/г, а для высокопоточных

взойти их. Очевидно, что подобный сценарий может

реакторов, в частности СМ (НИИАР, Димитровград,

быть реализован лишь при условии создания и бес-

Россия) и HFIR (ORNL, Окридж, США) с плотно-

перебойного функционирования всех названных

стью потока 2·10¹⁵ см^-2·с^-1 за 10 сут облучения дос-

выше компонентов создаваемой производственной

тигается удельная активность ~76000 Ки/г. Это зна-

структуры (реактор-радиохимия-синтез АФС-

чение составляет примерно 70% от теоретической

синтез РФЛП). Важное значение имеет соответствие

удельной активности ¹⁷⁷Lu (~110000 Ки/г) и, видимо,

уровней развития технологии на каждом из этапов и

является предельным при получении ¹⁷⁷Lu из ¹⁷⁶Lu с

их синхронное развитие.

использованием существующих реакторов.

Создание крупномасштабных производств весь-

Большое значение сечения захвата нейтронов

ма затратно и требует формирования соответствую-

обусловливает значительное поглощение нейтронов

щей инвестиционной политики, для чего необходи-

в мишени, снижающего выход и удельную актив-

ма оценка текущего уровня развития технологии на

ность целевого радионуклида. Для снижения эффек-

каждом из этапов производства. В частности, необ-

та поглощения в работах [9, 10] рекомендовано огра-

ходима оценка соответствия потенциальной произ-

ничивать массу Lu в мишени несколькими милли-

водительности существующих или создаваемых

граммами. Количественная оценка эффекта самопо-

производств прогнозируемым потребностям, приме-

глощения в цитируемых работах не проводилась.

нимости имеющихся или разрабатываемых техноло-

Очевидно, что предлагаемое ограничение поможет

гических решений для достижения заданной произ-

сохранить удельную активность ¹⁷⁷Lu, но неизбежно

водительности и обеспечения надлежащего качества

ограничит выход (суммарную активность) ¹⁷⁷Lu, что

продукции, а для этого - возможности и необходи-

скажется на производительности одной мишени и

мости доработки технологических процессов и т.п.

приведет к необходимости вовлечения в производст-

Для РФЛП на основе ¹⁷⁷Lu такие оценки в литерату-

во большего количества реакторных ресурсов.

ре отсутствуют, хотя они были бы чрезвычайно по-

Стоит отметить, что заметное выгорание старто-

лезны при переходе от стадии НИР, на которой, по

вого нуклида приводит к образованию значительно-

нашему мнению, находится производство ¹⁷⁷Lu, к

го количества изотопов Hf - при облучении в высо-

стадии создания крупномасштабного производства.

копоточном реакторе масса изотопов Hf может дос-

Настоящий обзор представляет собой попытку

тигать 40% массы стартового ¹⁷⁶Lu [7, 8]. Впрочем,

такого анализа. При этом основной акцент сделан на

наработка даже столь существенного количества

проработанности технологических аспектов произ-

стабильных изотопов Hf не препятствует последую-

водства и готовности предложенных процессов к

щему синтезу ¹⁷⁷Lu-РФЛП, поскольку Hf не образует

рутинному крупномасштабному использованию.

соответствующих комплексных соединений [2].

Способы получения ¹⁷⁷Lu облучением

Практическая ценность «прямого» способа про-

в реакторе

изводства ¹⁷⁷Lu подвергалась сомнениям, поскольку

наработка целевого радионуклида в этом случае со-

Основные способы получения

¹⁷⁷Lu высокой

провождается образованием долгоживущего изоме-

удельной активности - облучение нейтронами реак-

ра 177mLu (Т_1/2 = 160 сут). В целях снижения радиаци-

тора либо

¹⁷⁶Lu, либо

¹⁷⁶Yb по реакциям

онной нагрузки на пациента и уменьшения активно-

¹⁷⁶Lu(n,γ)¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁶Yb(n,γ)¹⁷⁷Yb (β^--распад) → ¹⁷⁷Lu

сти отходов, образующихся в клиниках при проведе-

соответственно. Первый способ получил название

нии «лютециевой» терапии, содержание 177mLu в ко-

«активационного» или «прямого», второй - «непря-

нечном продукте лимитируется. Расчетные оценки,

мого».

представленные в работах [7, 11], показывают, что

Ядро ¹⁷⁶Lu имеет большое значение сечения за-

при оптимизации условий облучения проблема нара-

хвата как тепловых нейтронов (2065 барн [6]), так и

ботки 177mLu успешно решается. Даже при облуче-

Производство лютеция-177: технологические аспекты

275

нии в высокопоточном реакторе в течение 10 сут

дящих реакций цепочки трансмутации ядер при об-

доля 177mLu остается на приемлемом уровне и не

лучении ¹⁷⁶Yb позволяют пренебречь фактором са-

превышает 0.02%.

мопоглощения нейтронов. Безусловным преимуще-

ством данного способа получения ¹⁷⁷Lu является

К сожалению, в доступной нам литературе оцен-

крайне низкий выход радионуклида 177mLu, что экс-

ки производительности действующих производств

периментально подтверждается данными различных

¹⁷⁷Lu не приводятcя. Если ориентироваться на сред-

авторов [1, 7, 12, 13]. Добавим, что в отличие от

ние значения плотности потока нейтронов

(5×

«прямого» способа накопления ¹⁷⁷Lu в рассматри-

10¹⁴ см^-2·с^-1), то согласно вышеприведенным оцен-

ваемом способе выгорание ядер лютеция практиче-

кам при массе ¹⁷⁶Lu мишени 5 мг активность ¹⁷⁷Lu на

ски отсутствует, что приводит к существенному

момент окончания облучения составит около 150 Ки

уменьшению количества ядер изотопов Hf даже при

при удельной активности 40 Ки/мг. Эти параметры

облучении в высокопоточном реакторе (около 2%).

накопления достигаются за 12 сут облучения. В за-

висимости от продолжительности одной реакторной

Существенное влияние на удельную активность

кампании годовая производительность одной пози-

¹⁷⁷Lu, получаемого «непрямым» способом, оказыва-

ции облучения будет варьироваться. Очевидно, что в

ет изотопный состав стартового материала. Коммер-

течение календарного года максимальное количество

чески доступный оксид ¹⁷⁶Yb может содержать до 2-

циклов облучения составит 25 (без учета остановки

3% изотопа ¹⁷⁴Yb. Присутствие этого изотопа в стар-

на техническое обслуживание реактора), т.е. суммар-

товой композиции приводит к накоплению ¹⁷⁵Yb

ная годовая производительность одной позиции об-

(T_1/2 = 4.18 сут), который распадается в ¹⁷⁵Lu как в

лучения не сможет превысить 3750 Ки. С учетом вре-

процессе облучения, так и по его окончании и таким

мени на технологические постреакторные и транс-

образом снижает удельную активность накопивше-

портные операции активность ¹⁷⁷Lu, доступного для

гося за время облучения ¹⁷⁷Lu. Оценки, приведенные

синтеза РФЛП, составит не более 2500 Ки/год. По

в работе [7], показывают, что при содержании ¹⁷⁴Yb

всей видимости, это предельная оценка, поскольку

в стартовом материале более 1% за время облучения

реальное количество циклов облучения будет меньше

(20 сут) и последующих постреакторных операций,

указанного, что сократит активность продукта, нара-

требующих до 2 сут, удельная активность ¹⁷⁷Lu сни-

батываемого в одной позиции для облучения. Это

жается до величины удельной активности ¹⁷⁷Lu, про-

сокращение можно компенсировать использованием

изведенного «прямым» способом. Иными словами,

большего количества мишеней, т.е. большего количе-

присутствие примеси ¹⁷⁴Yb в стартовом материале

ства позиций для облучения (при их доступности).

фактически ликвидирует основное преимущество

Способ получения ¹⁷⁷Lu облучением ¹⁷⁶Yb («не-

«непрямого» способа производства ¹⁷⁷Lu. Решением

этой проблемы является минимизация накопления

прямой» способ) кажется идеальным, поскольку при

облучении ¹⁷⁶Yb образуется только один изотоп люте-

¹⁷⁵Lu путем сокращения времени между окончанием

ция - ¹⁷⁷Lu. Следовательно, в этом способе возможно

облучения и переработкой облученного материала.

Это возможно в том случае, если радиохимическое

получение продукта с удельной активностью, соответ-

производство размещается на незначительном уда-

ствующей теоретическому значению, т.е. ~110 кКи/г,

лении от места облучения для минимизации време-

и это является его основным преимуществом.

ни транспортирования облученной мишени к месту

Выход ¹⁷⁷Lu (Ки на грамм стартового ¹⁷⁶Yb) суще-

переработки. Данное обстоятельство должно учиты-

ственно зависит от плотности потока нейтронов и мо-

ваться при создании новых производств ¹⁷⁷Lu.

нотонно возрастает до максимального значения. По

оценкам, приведенным в работе [7], при продолжи-

Как и для «прямого» способа получения ¹⁷⁷Lu,

тельности облучения в высокопоточном реакторе с

оценка потенциальной производительности «непря-

плотностью потока тепловых нейтронов 2·10¹⁵ см^-2·с^-1

мого» способа и возможности создания регулярно

более 40 сут выход достигает ~520 Ки/г. Если ориен-

действующих производств затруднены следующими

тироваться на стандартную продолжительность кам-

обстоятельствами.

пании реактора СМ (20-21 эфф. сут) выход ¹⁷⁷Lu

Напомним, что выход ¹⁷⁷Lu при облучении ¹⁷⁶Yb

составит 470-480 Ки/г. Для среднепоточных реакто-

существенно зависит от плотности потока нейтро-

ров выход существенно меньше и не превышает

нов и продолжительности облучения. Выбор про-

110-115 Ки/г при плотности потока нейтронов 5×

должительности облучения определяется в первую

10¹⁴ см^-2·с^-1 и продолжительности облучения 20 сут.

очередь заданными параметрами производительно-

Причем в первые 5 сут облучения достигается 40%

сти. Однако на продолжительность облучения мо-

активности насыщения, а за 10 сут - 64% [7, 9]. От-

жет влиять и планируемая периодичность производ-

метим, что уменьшение выхода не приводит к изме-

ства. В идеальном случае оптимальная (или близкая

нению удельной активности ¹⁷⁷Lu.

к оптимальной) продолжительность облучения

Невысокие значения сечений основных произво-

должна быть равна периодичности поставок или

276

Р. А. Кузнецов и др.

быть кратной ей. Яркий пример - производство ос-

ют в разбавленной соляной кислоте. Иными слова-

колочного ⁹⁹Mo или ¹³¹I облучением теллура. В пер-

ми, используют «стандартную» последовательность

вом случае недельный цикл облучения очень удачно

операций, применяемую при получении многих дру-

совпадает с недельным циклом поставок продукции.

гих радионуклидов [15]. Видимо, по этой причине

Во втором - более предпочтительным является об-

публикации, детально описывающие технику обра-

лучение по двухнедельному графику с еженедель-

щения с мишенями до и после облучения при произ-

ными поставками, что обеспечивается одновремен-

водстве ¹⁷⁷Lu, немногочисленны. Между тем, эти

ным облучением двух мишеней с графиками облуче-

стадии переработки несут риск загрязнения продук-

та различными примесями, источником которых мо-

ния, смещенными на неделю.

гут быть как сам стартовый материал, так и реакти-

В случае производства ¹⁷⁷Lu подобная оптимиза-

вы, применяемые для его подготовки к облучению и

ция продолжительности и периодичности облучения

для переработки облученного материала.

может оказаться проблематичной ввиду наличия тех-

Расчетным способом было показано [9], что в ре-

нических ограничений на продолжительность и пе-

зультате облучения коммерчески доступного оксида

риодичность реакторных кампаний. Например, ти-

лютеция (176Lu) относительное содержание γ-из-

пичная кампания реактора СМ состоит из двух после-

лучающих радионуклидов ⁵⁶Mn, ⁶⁴Cu, ¹⁴⁰La, ¹⁵³Sm,

довательных микрокампаний с однодневным переры-

152mEu, ¹⁶⁵Dy, ¹⁷⁵Yb (продуктов активации примесей,

вом между ними. При этом продолжительность од-

содержащихся в стартовом материале) на момент

ной микрокампании составляет 10-14 сут [14]. Пере-

окончания облучения не превысит 10^-4-10^-5% (для

рыв между кампаниями может достигать 6 сут. Этот

152mEu - 9.2·10^-4%), а через 3 сут их относительная

перерыв используется для извлечения облученных

активность становится пренебрежимо малой (<10^-6%).

мишеней и загрузки новых мишеней для облучения.

Если содержание примесей в стартовом материале

Иными словами, техническая возможность организа-

будет на уровне сотен млн^-1, активацией вышепере-

ции наработки ¹⁷⁷Lu по 7-дневному циклу для органи-

численных примесей можно пренебречь. Гамма-

зации еженедельных поставок радионуклида потре-

спектрометрия реальных проб продукта показала,

бителям отсутствует. Решение этой проблемы заклю-

что после практически полного распада ¹⁷⁷Lu (через

чается либо в наработке дополнительного количества

3 месяца) в спектре были идентифицированы лишь

¹⁷⁷Lu, компенсирующего его распад между циклами

долгоживущие ¹⁶⁹Yb и ⁶⁵Zn. Их относительная ак-

наработки, либо в организации специального канала

тивность на момент окончания облучения не превы-

реактора, обеспечивающего загрузку/выгрузку ми-

сила 1.3·10^-4 и 1.8·10^-4% соответственно.

шеней во время работы реактора.

Техника обращения с облученными мишенями

Для среднепоточных реакторов, обеспечивающих

при получении ¹⁷⁷Lu описана в работе [16]. В качест-

существенно меньшие выходы ¹⁷⁷Lu, невозможность

ве стартового материала применяли оксид лютеция,

обеспечения оптимальной продолжительности облу-

обогащенный до 82% по изотопу ¹⁷⁶Lu спектральной

чения может быть компенсирована одновременным

чистоты (99.99%). Для подготовки мишени к облу-

облучением нескольких мишеней по смещенным

чению ¹⁷⁶Lu₂О₃ растворяли в 0.1 моль/л HCl и дово-

графикам (аналогично приведенному выше примеру

дили концентрацию Lu в растворе до 1 мг/мл. Алик-

с накоплением ¹³¹I). В этом случае перспективы соз-

воту полученного раствора (обычно 200 мкл) вноси-

дания крупномасштабных производств будут напря-

ли в кварцевую ампулу и осторожно упаривали до-

мую зависеть как от возможности крупномасштаб-

суха. Ампулу с сухим остатком запаивали и помеща-

ной наработки стартового изотопно-обогащенного

ли в алюминиевую капсулу, герметизируемую хо-

¹⁷⁶Yb с низким содержанием ¹⁷⁴Yb, так и от уровня

лодной сваркой. Ампулу облучали в реакторе Dhru-

развития технологии радиохимической переработки

va в потоке нейтронов с плотностью 1.2·10¹⁴ см^-2·c^-1

облученных мишеней.

в течение 6-7 сут. После облучения ампулу расхола-

живали в течение 6 ч, вскрывали механически и поме-

Технологии радиохимической переработки

щали в кварцевый аппарат для растворения, в кото-

облученных мишеней

рый вносили раствор высокочистой HCl (0.01 моль/л).

Переработка «лютециевых» мишеней

Растворение проводили в течение 15 мин при 80°С.

Образовавшийся раствор ¹⁷⁷LuCl₃ охлаждали до ком-

Считается, что одним из преимуществ «прямого»

натной температуры и откачивали из колбы через

способа получения ¹⁷⁷Lu является простота перера-

стерильную поливинилхлоридную трубку со встро-

ботки облученного материала и минимальное коли-

енным фильтром Millipore с размером пор 0.22 мкм,

чество образующихся отходов. Стартовый материал

собирая фильтрат в стерильный флакон. Все опера-

(в форме оксида, хлорида или нитрата) облучают в

реакторе до достижения требуемой удельной актив-

ции выполняли в асептических условиях.

ности, затем растворяют в соляной кислоте, полу-

Способ механического вскрытия кварцевой ампу-

ченный раствор упаривают, сухой остаток растворя-

лы в цитируемой работе не указан, хотя он может

Производство лютеция-177: технологические аспекты

277

оказывать влияние на содержание примесей в препа-

месей в процессе переработки. Описанные в литера-

рате. Так, в работе [10] было показано, что если

туре технологии производства ¹⁷⁷Lu «прямым» спо-

кварцевую ампулу вскрывали методом разрезания с

собом [8, 9, 13, 15-20] не предусматривают какой-

помощью дисковой алмазной пилы, после растворе-

либо очистки получаемого радионуклида от приме-

ния облученного материала в соляной кислоте со-

сей. В случае выявления факта загрязнения продукт

держание в препарате примесей Ca, Cu, Fe, Mg, Pb,

должен быть подвергнут дополнительной очистке

Zn, определенное методом ICP-MS, превышало уро-

для доведения его спецификаций до требуемых. Дан-

вень, допустимый для последующего синтеза РФЛП.

ная процедура (reprocessing) допускается правилами

Авторы объясняют это образованием кварцевой пы-

GMP [21], действие которых распространяется как на

ли во время разрезания ампулы, что и приводило к

производство лекарственных средств, так и на произ-

загрязнению продукта. В случае «обычного» меха-

водство прекурсоров, к числу которых могут быть

нического разрушения ампулы содержание перечис-

отнесены и препараты радионуклида ¹⁷⁷Lu. Следова-

ленных примесей в полученном растворе снижалось

тельно, при создании производства ¹⁷⁷Lu «фармацев-

на 1-2 порядка, и они не создавали конкуренции для

тического качества» технология переработки должна

Lu при последующих процедурах синтеза меченых

быть дополнена операциями очистки от примесей.

соединений.

С точки зрения производительности описанная

Иной способ механического вскрытия кварцевой

радиохимическая стадия технологического процесса

ампулы, приводящий к образованию крупных оскол-

производства ¹⁷⁷Lu не выступает ограничивающим

ков кварцевого стекла, описан в работе [9]. Облучен-

фактором, поскольку количество перерабатываемого

ные ампулы перед вскрытием промывали метано-

материала в одной партии (серии) продукции неве-

лом, водой, горячей 50%-ной соляной кислотой, сно-

лико и, очевидно, продолжительность переработки

ва водой и помещали в специальное устройство для

не превышает нескольких часов, т.е. распадом целе-

вскрытия. Основу этого устройства составляет теф-

вого радионуклида можно пренебречь.

лоновая трубка диаметром 7 мм и толщиной стенки

Переработка «иттербиевых» мишеней

0.75 мм. После внесения ампулы с облученным ма-

териалом трубку посредством шлангов и электро-

Возможность создания крупномасштабного про-

магнитных клапанов присоединяли к вакуумному

изводства ¹⁷⁷Lu «непрямым» методом практически

мембранному насосу и к перистальтическому насо-

всецело зависит от возможностей радиохимической

су, используемому для подачи в трубку раствора

процедуры разделения стартового Yb и образующе-

разбавленной соляной кислоты. Трубку вакуумиро-

гося 177Lu. Для рассматриваемой пары элементов

вали, и ампулу в трубке разрушали путем изгибания

требуемая эффективность разделения определяется

(надлома) специальными металлическими губками.

не столько радиационными параметрами получаемо-

Затем в вакуумированную трубку подавался раствор

го продукта, в частности, относительной активно-

кислоты, которую перемешивали в трубке путем

стью радионуклидов Yb в препарате ¹⁷⁷Lu, сколько

сжимания трубки губками и сливали через несколь-

относительной концентрацией Yb во фракции Lu.

ко минут в приемную колбу. Процедуру растворения

Иттербий, оставшийся во фракции Lu, конкурирует

повторяли еще два раза, что позволяло перевести в

за хелатирующий компонент радиофармпрепарата,

раствор >95% Lu, при этом суммарный объем рас-

поскольку константы устойчивости комплексов Lu и

твора составлял около 5.4 мл. Описанное устройство

Yb с хелаторами очень близки. В зависимости от ус-

рассчитано на однократное применение, что соот-

ловий облучения содержание нарабатываемого в ми-

ветствует требованиям GMP к технологии производ-

шени ¹⁷⁷Lu составляет от 0.05 до 0.3%. Если предпо-

ства активных фармацевтических субстанций.

ложить, что содержание Yb в конечном продукте не

Последующий ICP-OES анализ полученного рас-

должно превышать 5% от массы Lu, то фактор очи-

твора показал присутствие в нем примесей Ca, Fe,

стки от Yb должен быть не менее n·10⁵ при облуче-

Ni, Zn, т.е. элементов, которые могут повлиять на

нии в высокопоточном реакторе и, как минимум, на

комплексообразование Lu. При этом содержание Al,

порядок больше при использовании среднепоточных

Ca, Pb, Cr, Zn в растворе, полученном при механиче-

реакторов.

ском разрушении ампулы, было ниже, а Fe и Ni -

Сравнение технологических решений, используе-

выше оцененного в работе [10]. Тем не менее, автор

мых для выделения ¹⁷⁷Lu из облученных иттербие-

работы [9] считает, что эти примеси не будут созда-

вых мишеней, основывается на нескольких критери-

вать конкуренцию Lu, поскольку их содержание не

ях. В рассмотренных далее работах основными кри-

превышает нескольких млн^-1.

териями являются эффективность очистки ¹⁷⁷Lu от

Эти данные свидетельствуют о том, что даже

Yb и время, затрачиваемое на эту очистку. В ряде

применение специальных приемов обращения с об-

случаев проводится оценка степени очистки продук-

лученным материалом не позволяет полностью ис-

та от примесей элементов, вносимых на стадии раз-

ключить риск неконтролируемого поступления при-

деления. По нашему мнению, при рассмотрении про-

278

Р. А. Кузнецов и др.

блемы создания крупномасштабных производств

содержание примеси Yb в лютециевой фракции не

¹⁷⁷Lu следует использовать критерии возможности

превысило 10 нг, что составляло менее 5% от массы

переработки граммовых количеств облученного ма-

наработанного ¹⁷⁷Lu. Общее время процесса состави-

териала (это актуально при облучении в среднепо-

ло 4 ч.

точных реакторах) и технологичность, т.е. удобство

Рассмотренную процедуру выделения ¹⁷⁷Lu мож-

дистанционного выполнения операций выделения и

но, по нашему мнению, отнести к разряду препара-

очистки в условиях радиационно-защитных камер.

тивных, однако уровень ее проработки вряд ли мож-

Близость химических свойств Yb и Lu в наиболее

но отнести к готовым технологическим решениям

устойчивой степени окисления +3 приводит к необ-

(впрочем, авторы работы [24] такой цели не ставили).

ходимости использования многоступенчатых мето-

Это был, по сути, первый опыт, задача которого за-

дов выделения и очистки - различных вариантов

ключалась в демонстрации возможности цементаци-

хроматографии. В ряде случаев способ разделения

онной очистки при получении ¹⁷⁷Lu. Способ может

используют наиболее существенную разницу

быть применен к переработке и более крупных мише-

свойств этих элементов - способность Yb к восста-

ней, однако его технологическая реализация требует

новлению с образованием амальгам.

разработки специального оборудования, обслуживае-

мого дистанционно в условиях горячих камер.

Способы переработки, основанные на восста-

новлении иттербия. Принципиальная возможность

Цементационное восстановление Yb сопровожда-

отделения Lu от Yb восстановлением последнего

ется интенсивным защелачиванием раствора за счет

амальгамой натрия с образованием амальгамы иттер-

разложения амальгамы натрия. Поскольку коэффи-

бия была продемонстрирована в работах [22, 23]. По-

циент очистки Lu от Yb в одном цикле цементации

пытка применить это способ для выделения ¹⁷⁷Lu из

составляет 20-30, процедуру цементации приходится

облученного Yb описана в работе [24], ставшей, по

повторять 4-5 раз, добавляя на каждом цикле свежие

сути, референтной для последующих разработок.

порции амальгамы. Добавление свежих порций

Способ основан на отделении Yb цементацией на

амальгамы натрия требует серии переходных

амальгаме натрия. Условия цементации подбирали в

(подготовительных) операций, что приводит к суще-

расчете на переработку мишени (Yb₂O₃) массой 200 мг,

ственным потерям. Для устранения этого явного тех-

которую растворяли в 1.4 мл 4 моль/л HCl. К этому

нологического несовершенства в работах [25-27]

раствору добавляли 3 мл 4.5 моль/л CH₃COONa и во-

было предложено чередовать цементационное вос-

ды для доведения pH смеси до 3.4 и вносили 4 мл

становление Yb и его отделение электролизом на

амальгамы натрия с концентрацией 0.4%. Время кон-

ртутном катоде. В отличие от процесса цементации с

такта фаз составляло 90 с, после чего фазу амальгамы

амальгамой натрия в процессе электролиза, который

отделяли от раствора, состав раствора корректировали

начинается при pH 6, происходит закисление раство-

добавлением 0.2 мл 8 моль/л CH₃COOH (рН ≈ 3.4) и

ра, и он при этом подготавливается ко второму цик-

вносили вторую порцию амальгамы натрия. Всего

лу цементации. Факторы очистки от Yb на стадии

провели 4 цикла цементации, время контакта фаз в

электролиза составляли 40. Четырехкратное повторе-

каждом цикле увеличивали на 30 с. Лютеций, остав-

ние сдвоенных циклов цементация-электролиз обес-

шийся в растворе (с выходом около 90%), осаждали в

печивает суммарный фактор очистки Lu от Yb на

виде гидроксида добавлением 4 моль/л NaOH. Обра-

уровне 10⁵-10⁶. Длительность процесса составляет

зующийся осадок отделяли центрифугированием и

3-4 ч. Очищенный от Yb раствор пропускают через

растворяли в 2.5 мл 0.1 моль/л HCl. Для обеспечения

колонку с катионитом для очистки от примесей Hg и

количественного выхода осаждение гидроксида лю-

ацетат-ионов. Десорбцию ¹⁷⁷Lu из колонки проводи-

теция проводили в присутствии носителя (La). Затем

ли небольшим (2-4 мл) объемом 6 моль/л HCl, элюат

проводили еще 4 цикла цементации. В результате

упаривали и получали готовый продукт растворени-

применения вышеописанной процедуры содержание

ем сухого остатка в 0.1 моль/л HCl. Выход ¹⁷⁷Lu в

Yb в растворе составило 0.01-0.02% от исходного

целом по процессу составил около 70%.

(20-30 мкг), а выход ¹⁷⁷Lu составил 85 ± 5%.

Описанный процесс достаточно технологичен и

Для очистки ¹⁷⁷Lu от следов Yb и неизотопного

может быть реализован в условиях радиационно-

носителя (La) использовали ионообменную хромато-

защитного оборудования, в том числе в условиях

графию на смоле Aminex A6. Сорбцию компонентов

чистой зоны. В предложенном варианте конструкции

разделяемой смеси в колонке размером 2 × 80 мм

электролизного аппарата легко применяются дистан-

проводили из 0.1 моль/л HCl (на этой стадии попутно

ционно управляемые исполнительные и контроль-

проводили очистку от следов ртути, осаждающейся в

ные механизмы (перистальтические насосы, электро-

виде Hg_xCl_x). Затем смолу переводили в аммонийную

магнитные клапаны и т.п.). Вместе с тем разработан-

форму и Lu элюировали раствором 0.07 моль/л

ный вариант процесса, по сути, пока является прото-

α-гидроксиизобутирата с pH 4.7. Выход ¹⁷⁷Lu на хро-

типным. Он был проверен при переработке неболь-

матографической стадии процесса достигает 90%, а

шого (10 мг) количества облученного Yb₂O₃. Его эф-

Производство лютеция-177: технологические аспекты

279

фективность при переработке больших количеств Yb

50 мКи. Было показано, что за один цикл цементации

и, следовательно, при высоких активностях радио-

удается отделить 99.9% Yb, потери Lu не наблюда-

нуклидов в перерабатываемом материале не была

лись. На втором цикле цементации выход ¹⁷⁷Lu со-

подтверждена. Кроме того, авторами не приводятся

ставил 99.3 ± 0.3%, содержание примеси Yb в нем -

параметры чистоты получаемого продукта. В частно-

~10^-4%. Подобный результат был получен при про-

сти, не было определено содержание Hg и других

изводстве не менее 10 партий продукта [29]. Показа-

нерадиоактивных примесей. Поэтому вывод авторов

на возможность масштабирования процесса - он ра-

цитированных работ о пригодности получаемого

ботоспособен и при массе Yb 200 мг, выход ¹⁷⁷Lu

продукта для мечения биоконьюгатов нам представ-

(500 мКи) составил 90%. Высокая радионуклидная

ляется преждевременным до проведения реальных

чистота продукта была подтверждена γ-спектро-

испытаний.

метрией. Методом атомно-эмиссионного анализа

было показано, что содержание Hg во фракции Lu

Классическим электрохимическим способом раз-

деления Yb и Lu является электролиз на ртутном ка-

составило менее 1 млн^-1. Качество продукта оцени-

вали и по его пригодности для синтеза меченых со-

тоде, основанный на способности Yb восстанавли-

единений, используемых в качестве РФЛП. Оно, в

ваться до элементарного состояния по двухстадий-

частности, подтверждено при синтезе ¹⁷⁷Lu-DOTA-

ной реакции Yb³⁺ → Yb²⁺ → Yb⁰ с последующим об-

TATE по стандартной методике.

разованием амальгамы иттербия. Общий потенциал

этой реакции E⁰ = 2.27 В. При токе 100 мА и потен-

Авторы работы [29] отмечают, что в предлагае-

циале 6-8 В фактор очистки Lu от Yb превышает 10⁴,

мой технологии достаточно просто организовать ре-

а выход Lu составляет 84-85% [28].

генерацию изотопно-обогащенного Yb (напомним,

что степень выгорания стартового ¹⁷⁶Yb не превыша-

Амальгама иттербия нестабильна в кислых рас-

ет долей процента), для чего предложена промывка

творах и разлагается сразу после ее образования. По-

амальгамы 6 моль/л HCl. Выход Yb при этом дости-

вышение pH раствора приводит к интенсивному гид-

гает 95%. Предполагается, что эта операция позволя-

ролизу трехвалентных элементов, образующиеся

ет также очистить Yb от Hg, которая не образует рас-

гидроксиды мешают образованию амальгам, поэтому

творимых хлоридов в данных условиях.

электролиз необходимо проводить в почти нейтраль-

ных растворах органических кислот, препятствую-

По мнению авторов работы [29], предложенная

щих образованию осадков гидроксидов. Нередко

ими технология удачно сочетается с облучением ит-

электролиз на ртутном катоде сопровождается дис-

тербиевых мишеней в среднепоточных реакторах,

пергированием ртути, однако, по данным работы

что крайне важно для наработки коммерчески значи-

[28], при токе 100 мА количество диспергированной

мых партий продукта. Тем не менее, данная работа

Hg в растворе незначительно.

не «закрывает» тему разработки технологии крупно-

Для обеспечения высокого (>99%) выхода Yb в

масштабного производства ¹⁷⁷Lu по двум причинам.

амальгаму процесс проводится при потенциале 8-

Во-первых, не было детально исследовано поведение

10 В, pH 6 [29]. Электролиз ведут в присутствии ком-

примесей при цементации Yb. Внимание в работе

плексообразователя (раствор 0.15 моль/л цитрата

[27] было уделено лишь ртути, поскольку она при-

натрия). В этих условиях доля амальгамируемого Lu

сутствует в системе в большом количестве и риск

пренебрежимо мала, во всяком случае, она ниже пре-

загрязнения продукта этой примесью чрезвычайно

дела его обнаружения радиометрическим методом

велик. Удовлетворительная степень связывания ¹⁷⁷Lu

[29].

без носителя с бифункциональными хелатирующими

агентами (DOTA) является лишь указанием на воз-

Максимум выхода Yb в амальгаму (>99.9%) дос-

можность применения данной техники в технологии

тигается при pH 6 и не изменяется при последующем

производства 177Lu. Однако создание технологии,

увеличении pH до 7. Дальнейшее увеличение pH до 8

гарантирующей требуемое качество продукта, долж-

не сказывается на поведении Yb, однако становится

но, по нашему мнению, включать стадию очистки

заметным переход в амальгаму лютеция, что объяс-

целевого радионуклида от примесей. Как минимум,

няется началом образования Lu(OH)₃ при pH 8 и

необходимо экспериментальное подтверждение от-

сорбцией гидроксида на поверхности Hg. В процессе

сутствия примесей в получаемом продукте.

электролиза происходит увеличение pH, что компен-

сировалось добавлением HCl. Для обеспечения высо-

Добавим, что в работе [29] не была проведена

кой скорости электролиза необходимо постоянное

оценка влияния радиолиза на показатели процесса

перемешивание раствора, например, с помощью сла-

цементации при высокой активности радионуклидов

бого тока аргона [29].

в растворе. Этот фактор может повлиять на парамет-

ры процесса и качество получаемого продукта.

Работоспособность предложенного способа про-

веряли при переработке

15-20 мг облученного

Хроматографические методы переработки об-

Yb₂O₃. Активность ¹⁷⁷Lu в процессе составляла около

лученных мишеней. С технологической точки зре-

280

Р. А. Кузнецов и др.

ния наиболее удобными вариантами реализации мно-

ния 0.67 мл/мин продолжительность одного цикла

гоступенчатого процесса разделения Yb и Lu являют-

хроматографической очистки превысит 24 ч, что

ся методы экстракционной или ионообменной коло-

вряд ли можно считать приемлемым. Добавим так

ночной хроматографии. Экстракционно-хромато-

же, что объем фракции ¹⁷⁷Lu в предложенном вари-

графическое разделение с использованием фосфо-

анте его выделения составляет около 100 мл. Даже

рорганических кислот в качестве неподвижной фазы

при облучении стартового материала в высокопоточ-

в настоящее время является «золотым стандартом»

ном реакторе HFIR, обеспечивающем выход ¹⁷⁷Lu на

при разделении редкоземельных элементов [30, 31].

уровне 500 Ки/г, активность целевого радионуклида

Методы ионообменной хроматографии на сильно-

в облученной мишени массой 10 мг не превысит

кислых катионитах при разделении РЗЭ обладают

5 Ки, т.е. объемная активность раствора составит

меньшей специфичностью, однако эффективность

0.05 Ки/мл. Это может потребовать использования

разделения можно повысить ведением в систему

дополнительной процедуры концентрирования, что

комплексонов, в частности, солей α-оксиизомасля-

приводит к увеличению продолжительности перера-

ной кислоты. Этот прием также часто применяют для

ботки и повышает риск внесения загрязнений (не-

получения высокочистых индивидуальных РЗЭ, в

радиоактивных) в конечный продукт.

частности, Lu.

Перечисленные недостатки предложенного спо-

соба разделения были устранены в работе [34]. Усо-

Экстракционно-хроматографические методы раз-

вершенствованный способ разделения также основан

деления Yb и Lu чаще всего используют в качестве

экстрагента ди(2-этилгексил)фосфорную кислоту

на использовании метода экстракционной хромато-

(Д2ЭГФК, HDEHP). Несколько большей эффектив-

графии, однако разделение осуществляется на смоле

ностью обладает

2-этилгексил-2-этилгексилфосфо-

LN2, представляющей собой HEH[EHP], нанесенный

новая кислота (HEH[EHP]). На основе этих экстра-

на основу - Amberchrom CG-71 - нерастворимый

гентов производятся и коммерчески доступны сор-

гидрофильный алифатический полимер (акриловый

бенты под фирменным названием LN resin и LN2

эфир).

resin соответственно [32].

Как и в способе, использующем Д2ЭГФК (смолу

Одно из первых описаний применения смолы LN

LN), при экстракции НЕН[EHP] одностадийное раз-

для выделения ¹⁷⁷Lu из облученного ¹⁷⁶Yb приведено

деление этих элементов невозможно. Поэтому пред-

в патенте [33]. Предложенный способ предусматри-

ложенная технология переработки предполагает три

вает совместную сорбцию Yb и Lu из 2 моль/л HCl,

стадии выделения. На первой осуществляется отде-

промывку колонки 3 моль/л HCl и последующую

ление макроколичеств Yb (первичный сброс мишен-

ного материала), на второй - первичное выделение

десорбцию лютеция 6 моль/л HCl. Проверка работо-

¹⁷⁷Lu, и на третьей - вторичная (окончательная) очи-

способности предлагаемого способа была проведена

стка целевого продукта. На всех трех этапах разделе-

на модельных растворах или на облученных образ-

цах Yb с малой активностью. В обоих случаях масса

ние проводится на смоле LN2.

отделяемого Yb составляла 10 мг, из чего можно сде-

На межстадийных переходах, включающих де-

лать вывод о потенциальной производительности 40-

сорбцию Lu (совместно с Yb) из колонки от преды-

50 Ки/партия. Вместе с тем, анализ представленных в

дущего этапа и его сорбцию на колонке последую-

патенте [33] иллюстративных материалов свидетель-

щего этапа, необходима корректировка кислотности

ствует о высокой доле Yb в лютециевой фракции.

раствора. Простейшим способом удаления кислоты

Эту проблему авторы предлагают решать проведени-

является упаривание раствора. Однако это длитель-

ем повторной очистки после концентрирования лю-

ная и трудоемкая операция. Авторы заменили ее на

тециевого элюата упариванием. К сожалению, описа-

сорбционную с использованием в качестве сорбента

ние патента не содержит параметров хроматографи-

смолы TODGA (или DGA) на основе тетраоктилдиг-

ческой колонки, что не позволяет судить о реально

ликольамида, способного сорбировать РЗЭ из силь-

достижимой производительности способа.

нокислых растворов и слабо удерживать РЗЭ в рас-

творах разбавленных кислот.

Очевидно, что данный способ малопригоден для

использования в регулярном производстве по двум

По оценкам авторов [34, 35], выход ¹⁷⁷Lu в дан-

причинам. Во-первых, разделение проводится в сре-

ном процессе достигает 73%, а суммарный коэффи-

де соляной кислоты, обладающей высокой коррози-

циент очистки от Yb превышает 10⁶, что, безусловно,

онной активностью. Замена HCl на менее коррозион-

достаточно при производстве ¹⁷⁷Lu фармацевтиче-

но-активную HNO₃ нецелесообразна, так как эффек-

ского назначения. Общее время процесса составляет

тивность разделения Yb и Lu в этом случае уменьша-

около 4 ч, что также является хорошим показателем.

ется. Во-вторых, если ориентироваться на данные,

Предложенная схема переработки рассчитана на пе-

приведенные в патенте, суммарный объем элюентов,

реработку до 300 мг облученного обогащенного Yb,

пропускаемый через колонку, достигает 1000 мл.

и при облучении мишеней в высокопоточных реак-

Следовательно, при выбранной скорости элюирова-

торах процесс может быть применен для наработки

Производство лютеция-177: технологические аспекты

281

партий активностью до 150 Ки. Для среднепоточных

на использование солянокислых растворов. Вторым

реакторов, обеспечивающий выход до 50 Ки/мг Yb,

преимуществом, по мнению авторов, является воз-

активность партии может достигать 15-20 Ки.

можность многократного использования хроматогра-

фических колонок, поскольку их параметры в про-

Известным недостатком сорбентов для экстракци-

цессе работы практически не изменяются. Разрабо-

онной хроматографии, представляющих собой

танный процесс продемонстрировал возможность

инертный гидрофобный носитель, на который нане-

переработки до 50 мг облученного Yb и может быть

сен органический экстрагент, является низкая смачи-

ваемость водными растворами, что осложняет равно-

использован для крупномасштабного производства

мерное заполнение колонки сорбентом и приводит к

¹⁷⁷Lu с использованием среднепоточных реакторов.

выделению газов в процессе разделения, нарушаю-

Эффективность выделения и очистки может быть

повышена за счет использования ВЭЖХ [37].

щих целостность столба сорбента и приводящих к

неравномерному течению подвижной фазы в колон-

Применяющийся в настоящее время для рутинно-

ке. Кроме того, возможно «сползание» части экстра-

го производства способ выделения ¹⁷⁷Lu из облучен-

гента вместе с подвижной фазой, приводящее к за-

ного Yb, основанный на ионообменной хроматогра-

грязнению раствора продукта фосфорорганическими

фии, описан в работе [38]. Разделение проводят с

соединениями. Решением проблемы является ис-

использованием макропористых полистирольных ка-

пользование носителя со сбалансированными гидро-

тионообменных смол или катионообменников на си-

фобными и гидрофильными свойствами [35], в част-

ликатной основе. Процесс рассчитан на переработку

ности, макропористого сополимера дивинилбензола

граммовых количеств Yb₂O₃, который после облуче-

(липофильная часть сополимера) и N-винилпирро-

ния растворяют в минеральной кислоте. Полученный

лидона (гидрофильная часть сополимера). Этот носи-

раствор кондиционируют по кислотности и сорбиру-

тель доступен коммерчески под торговой маркой

ют Yb и Lu в колонке 1 с катионитом в Н⁺-форме,

OASIS^®-HLB resin. Данный носитель может удержи-

затем колонку промывают раствором NH₄Cl для уда-

вать до 36 мас% Д2ЭГФК, что обеспечивает доста-

ления протонов и проводят градиентное элюирова-

точно высокую емкость хроматографической колон-

ние Lu раствором комплексона (α-гидроксиизо-

ки, причем свойства сорбента сохраняются стабиль-

масляной кислоты или α-гидроксиизобутирата аммо-

ными даже после многократного использования ко-

ния, лимонной кислоты или цитрата аммония, эти-

лонки [35]. Параметры сорбента были исследованы

лендиаминтетрауксусной кислоты или соответст-

на примере разделения Yb и Lu. По результатам это-

вующей аммонийной соли), доводя концентрацию

го исследования [36, 37] был предложен альтерна-

комплексона от 0 до 0.2 моль/л. Промывной раствор,

тивный хроматографический процесс выделения

выходящий из колонки 1, направляют в колонку 2 с

¹⁷⁷Lu без носителя. Процесс основан на первичной

катионитом, при этом измеряют активность выходя-

совместной сорбции Yb и Lu в колонке из ~1 моль/л

щего из колонки 2 элюата, контролируя выход ¹⁷⁷Lu.

HCl, промывку колонки 1 и 2.75 моль/л HCl. Затем

Этот элюат, собранный в промежуточную емкость,

колонку промывали 2.75 моль/л HCl для удаления Yb,

содержит ¹⁷⁷Lu и часть Yb. Его закисляют для разло-

после чего Lu десорбировали из колонки 6 моль/л

жения соединений с используемым комплексоном и

HCl. Десорбат разбавляли водой для уменьшения ки-

пропускают через колонку 3, концентрируя в ней Lu

слотности до 1 моль/л и подавали на вторую экстрак-

и оставшийся в нем Yb. Затем повторяют операции

ционно-хроматографическую колонку (меньше-го

конверсии катионита в аммонийную форму и гради-

размера, чем на первой стадии разделения) для глу-

ентного элюирования ¹⁷⁷Lu раствором комплексона

бокой очистки от Yb. Последовательность элюирова-

на колонке 4. Повторный цикл очистки позволяет

ния колонки при этом была такой же, как и на первой

очистить ¹⁷⁷Lu от Yb до требуемого уровня, поэтому

стадии выделения. Затем проводили третью стадию

элюат, выходящий из колонки 4, закисляют для раз-

финальной очистки на третьей колонке, размеры ко-

рушения комплексов с используемым хелатирую-

торой были аналогичны размерам второй колонки.

щим агентом и пропускают через колонку 5 для кон-

Описанный процесс обеспечивает выход ¹⁷⁷Lu на

центрирования и удаления комплексона. Десорбцию

уровне 82%, относительную активность ¹⁷⁵Yb во фрак-

Lu проводят минеральной кислотой с концентрацией

ции ¹⁷⁷Lu 4.5·10^-4%, массу Yb во фракции Lu 0.2 мкг, а

не менее 3 моль/л, десорбат упаривают и переводят

фактор очистки от иттербия - 99.9996%. Химическую

выделенный ¹⁷⁷Lu в требуемую химическую форму -

и радиохимическую чистоту продукта оценивали

раствор в разбавленной HCl. Продолжительность

методами ICP-MS и тонкослойной хроматографии.

рассматриваемого процесса составляет 6-8 ч, качест-

Исключение операции упаривания десорбатов Lu

во получаемого продукта подтверждается опытом

позволило авторам работы [36] предложить и испы-

его поставок на рынок более 5 лет. Отметим, что

тать аппаратурную схему реализации процесса, легко

продукт, получаемой по рассматриваемой техноло-

контролируемую дистанционно, что можно отнести

гии получил одобрение на использования в клиниче-

к преимуществам разработанного процесса, несмотря

ской практике. Производительность процесса (в еди-

282

Р. А. Кузнецов и др.

ницах активности ¹⁷⁷Lu) зависит от условий облуче-

ние нерадиоактивных примесей. В случае с ¹⁷⁷Lu

ния мишени, для среднепоточных реакторов она мо-

наиболее критичным, а потому наиболее часто обсу-

жет превысить десятки кюри в перерабатываемой

ждаемым параметром является удельная активность.

партии, поскольку предложенный вариант реализа-

Именно на основании этого параметра проводится

ции процесса позволяет перерабатывать сотни мил-

сравнение преимуществ и недостатков «прямого» и

лиграмм Yb₂O₃. По всей видимости, в настоящее вре-

«непрямого» способов его производства. Вместе с

мя это один из наиболее производительных процес-

тем, анализ разработанных технологий производства

сов переработки облученного Yb для производства

¹⁷⁷Lu не позволяет сделать однозначного выбора в

¹⁷⁷Lu.

пользу какого-либо способа производства.

Упрощенный вариант ионообменного процесса

Проблема удельной активности ¹⁷⁷Lu обсуждается

описан в работе [39]. В качестве сорбента использо-

уже длительное время, и связана она с широким

вали катионит КУ-2-8. Совместную сорбцию Yb

спектром потенциального применения данного ра-

(10 мг) и Lu проводили из 0.01 моль/л HCl на катио-

дионуклида для синтеза радиофармпрепаратов раз-

ните в аммонийной форме, затем колонку промывали

личного класса. Так, анализ, проведенный в работе

водой и элюировали ¹⁷⁷Lu раствором 0.07 моль/л

[40], показал, что необходимая терапевтическая доза

α-оксиизмасляной кислоты. Элюат подкисляли до pH

будет обеспечиваться при активности

¹⁷⁷Lu 15-

1-2 и пропускали через вторую колонку с катиони-

20 мКи. В пептид-рецепторной терапии такая актив-

том в Н⁺-форме. Лютеций сорбировался смолой, а

ность будет обеспечиваться уже при удельной актив-

комплексон вымывался из колонки. Лютеций-177

ности ¹⁷⁷Lu около 20000 Ки/г, поскольку 10 мкг пеп-

десорбировали из колонки 0.5 моль/л HCl, элюат упа-

тида с молекулярной массой около 1000 Да может

ривали досуха и сухой остаток растворяли в разбав-

связать около 1 мкг ¹⁷⁷Lu, и это соответствует актив-

ленной HCl.

ности РФЛП 21.7 мКи. Аналогично, в радиоиммун-

Описание способа [39] не содержит оценок его

ной терапии конъюгат, содержащий один атом Lu на

производительности, однако из приведенного приме-

одно антитело, может содержать более 1 мкг ¹⁷⁷Lu,

ра реализации способа (переработка 10 мг облученно-

имеющего активность более 20 мКи. Попытки ис-

го Yb₂O₃) можно оценить его продолжительность не

пользования ¹⁷⁷Lu, произведенного «прямым» мето-

менее 5-6 ч. К сожалению, емкостные характеристи-

дом, описаны в работах [16, 20]. Недавно опублико-

ки сорбента также не были оценены, и возможность

ванные результаты разработки РФЛП на основе ме-

применения данного способа для производства боль-

ченного ¹⁷⁷Lu простат-специфического мембранного

ших количеств (десятки кюри) ¹⁷⁷Lu не очевидна.

антигена (PSMA) [41] продемонстрировали возмож-

ность синтеза данного препарата при удельной ак-

Метод ионообменной хроматографии использует-

тивности ¹⁷⁷Lu 15000 Ки/г. Этот уровень удельной

ся в сочетании с методами электрохимического вы-

активности достижим при использовании «прямого»

деления ¹⁷⁷Lu для финальной очистки как от следов

метода производства ¹⁷⁷Lu, который может быть реа-

Yb, так и от следов Hg, неизбежно попадающих в

лизован во многих среднепоточных реакторах. Про-

раствор при амальгамировании Yb. В работах [25-

дукт с такими характеристиками может быть успеш-

27] для этого использовали раствор α-оксиизо-

но использован для синтеза РФЛП, применяемых в

бутирата аммония с последующей очисткой от ком-

паллиативной терапии костных метастазов, гепато-

плексона сорбцией на сильнокислом катионите. Не-

целлюлярной карциномы, радиационной синовекто-

достатком этого приема является применение HCl с

мии. Тем не менее, многие исследователи считают,

высокой (>3 моль/л) концентрацией для десорбции

что РФЛП, применяемые в пептид-рецепторной и

Lu из колонки. Кроме того, в этих условиях не про-

радиоиммунной терапии, эффективны лишь при ис-

исходит очистки Lu от некоторых многозарядных

пользовании ¹⁷⁷Lu с высокой удельной активностью,

примесей, в частности Fe(III). В работе [13] предло-

которая обеспечивается «непрямым» способом полу-

жено проводить концентрирование Lu на хелатирую-

чения [1, 2, 42-45]. Это объясняется тем, что многие

щей смоле Chelex 100. В этом случае достигается

РФЛП данного класса содержат в качестве линкера

очистка от α-оксиизобутирата аммония, очистка от

бифункциональные хелатирующие агенты (БФХА).

примеси Fe, а десорбция Lu проводится разбавлен-

Высокая удельная активность 177Lu обеспечивает

ной (0.05-0.1 моль/л) HCl.

высокую долю радиоактивных атомов, доступных

Удельная активность и содержание примесей

для связывания с БФХА, и чем она выше, тем более

в препаратах ¹⁷⁷

высокой будет удельная активность синтезируемого

При формировании требований к качеству препа-

РФЛП.

ратов радионуклидов, применяемых для синтеза ра-

Вместе с тем, БФХА, применяемые для синтеза

диофармпрепаратов, в первую очередь рассматрива-

РФЛП, обладают мощными комплексообразующими

ются такие параметры, как удельная активность, ра-

свойствами ко многим двух- и трехзарядным катио-

дионуклидная и радиохимическая чистота, содержа-

нам. Эти катионы могут составить конкуренцию ос-

Производство лютеция-177: технологические аспекты

283

новному радионуклиду РФЛП, в нашем случае ¹⁷⁷Lu.

исследованием данного вопроса, как это было реали-

Поскольку концентрация радионуклида в растворе

зовано при разработке препаратов на основе ⁶⁸Ga

невысока, концентрация конкурирующих примесей

(см., например, публикации [49-53]). По результатам

должна быть ниже или сопоставимой, в противном

этих исследований стадия подготовки препарата ⁶⁸Ga

случае БФХА будет преимущественно связан с при-

к синтезу РФЛП (синтез АФС) была дополнена опе-

месями, что уменьшит выход целевого меченого со-

рациями дополнительной очистки от примесей, что

единения.

стабилизировало процесс синтеза РФЛП в целом.

Конкуренцию за БФХА для ¹⁷⁷Lu могут состав-

Современное состояние производства ¹⁷⁷Lu

лять как остаточный Yb, так «обычные» распростра-

и задачи его развития

ненные примеси, присутствующие в реагентах, - Fe,

Al, Cu, Ni, Pb и др. Впервые на эту проблему обрати-

Одним из достоинств ¹⁷⁷Lu считается возмож-

ли внимание авторы работы [46], пытавшиеся оце-

ность его наработки в исследовательских средне- и

нить влияние примесей - продуктов распада ⁹⁰Y

высокопоточных реакторах, количество которых в

(⁹⁰Zr), ¹¹¹In (¹¹¹Cd) и ¹⁷⁷Lu (¹⁷⁷Hf) и некоторых других

мире достаточно велико, при этом для облучения

примесей (Co, Cu, Fe, Ni, Zn и др.) на степень связы-

мишеней применяется отработанная «стандартная»

вания радионуклидов с DOTA и ее производными.

технология, а конструкция и технология облучения

Было показано, что накопление при распаде ¹⁷⁷Lu

мишеней для накопления ¹⁷⁷Lu аналогичны исполь-

даже значительного избытка Hf не сказывается на

зуемым для массового производства других радио-

степени связывания Lu в комплекс с ДТПА и затем -

нуклидов. При достигнутом уровне техники созда-

с DOTA. В то же время в присутствии примесей Cu и

ние реакторной технологии крупномасштабного на-

Cd степень связывания ¹⁷⁷Lu в комплекс подавляется

копления ¹⁷⁷Lu, казалось бы, не требует больших за-

вплоть до нуля. Аналогичный эффект могут прояв-

трат времени и инвестиций в развитие технологиче-

лять Cd, Co, Fe, Ni и Zn.

ской инфраструктуры [1]. По нашему мнению, с этой

точкой зрения нельзя согласиться полностью. Во-

В более поздней работе [47] был проведен анализ

первых, при крупномасштабном производстве может

возможного влияния примесей (Pb²⁺, Zn²⁺, Cu²⁺, Fe³⁺,

потребоваться перераспределение существующих

Al³⁺, Ni²⁺, Co²⁺, Cr³⁺) на комплексообразование Lu с

реакторных ресурсов в пользу наработки ¹⁷⁷Lu, огра-

DOTA и DO3A. Влияние примесей оценивали по

ничивающее возможности для наработки других ра-

выходу комплексов Lu и Y при синтезе DOTA-TATE

дионуклидов. Экономическая целесообразность это-

в присутствии конкурирующих ионов. Было установ-

го не очевидна. Во-вторых, необходимо учитывать,

лено, что комплексообразование ионов Y³⁺ и Lu³⁺

что многие исследовательские реакторы, используе-

сильно зависит от присутствия даже малых коли-

мые для наработки медицинских радионуклидов, в

честв Zn²⁺, Cu²⁺ и Co²⁺. Ионы Pb²⁺ и Ni²⁺ конкуриру-

том числе ¹⁷⁷Lu, имеют значительный возраст, и к

ют с Lu и Y при более высоких концентрациях. Ионы

моменту, когда будет определен спектр ¹⁷⁷Lu-РФЛП,

Al³⁺ и Cr³⁺ не оказали влияния на комплексообразо-

допущенных для клинического использования, и

вание. Ожидалось, что серьезную конкуренцию ком-

начнется их широкое клиническое использование,

плексообразованию Lu могут составить ионы Fe³⁺,

часть этих реакторов либо будет выведена из экс-

однако это предположение не подтвердилось. Суще-

плуатации, либо будет приближаться к сроку вывода

ственное влияние ионов Fe²⁺ и Zn²⁺ на комплексооб-

из эксплуатации, т.е. они будут доступны для облу-

разование Lu с DOTA отмечалось в работе [48].

чения с целью наработки ¹⁷⁷Lu ограниченное время.

Объем накопленной к настоящему времени инфор-

Следовательно, включение этих реакторов в сеть

мации пока не позволяет разработать количественную

«наработчиков» данного радионуклида может ока-

модель влияния примесей на комплексообразование

заться неоправданным. В то же время возможен ввод

¹⁷⁷Lu, что осложняет формулирование требований к

в эксплуатацию нескольких реакторов нового поколе-

продукту и соответственно к технологиям его получе-

ния, в том числе ориентированных на производство

ния. Пока же исследователи и производители оцени-

радионуклидов. Очевидно, они и станут основой ре-

вают качество получаемого продукта (и технологии

акторной базы крупномасштабной наработки меди-

его получения) по степени связывания ¹⁷⁷Lu с БФХА

цинских радионуклидов, включая ¹⁷⁷Lu. Иными сло-

[43, 46] или сравнивают чистоту своего продукта с

вами, реакторная база и необходимая для ее функцио-

чистотой препарата ¹⁷⁷Lu, производимого и постав-

нирования инфраструктура могут претерпеть сущест-

ляемого на рынок фирмами Perkin Elmer (США) или

венные изменения, что, несомненно, должно учиты-

ITG (Германия). По всей видимости, эта ситуация

ваться при создании производств ¹⁷⁷Lu.

объясняется отсутствием четко определенной но-

менклатуры РФЛП на основе ¹⁷⁷Lu, которые, наибо-

Малый период полураспада ¹⁷⁷Lu диктует доста-

лее вероятно, будут широко использоваться в радио-

точно жесткие требования к транспортно-логис-

нуклидной терапии. Разработка и изучение новых

тической сети, используемой для доставки либо

РФЛП, по нашему мнению, должны сопровождаться

РФЛП, либо их прекурсоров, к месту потребления и/

284

Р. А. Кузнецов и др.

или переработки. В работе [1] было высказано пред-

Голландии, Германии, Канаде, России [12, 13]. Ак-

положение о том, что основными производителями и

тивные разработки технологии проводятся в Индии

поставщиками

¹⁷⁷Lu могут выступить компании

[7, 12]. В настоящее время продукт доступен на рын-

(предприятия)-производители ⁹⁹Мо и/или ¹³¹I - наи-

ке в двух квалификациях - «с носителем» (СА - car-

более массово используемых короткоживущих ра-

rier added), произведенный «прямым» методом, и «без

дионуклидов. Это предположение исходило, в част-

добавления носителя» (NCA - no carrier added). Во

ности, из возможности использования транспортно-

всех случаях продукт поставляется в виде раствора

логистической цепи, созданной для поставки препа-

¹⁷⁷LuCl₃ в разбавленной (0.05-0.5 моль/л) HCl.

ратов ⁹⁹Мо и ¹³¹I и/или генераторов 99mTc и РФЛП на

Объемы производства конкретными производите-

основе ¹³¹I. Заметим, что это не бесспорное предпо-

лями по понятным причинам не раскрываются. Од-

ложение, поскольку оно противоречит упомянутой

нако, учитывая информацию, представленную в ра-

этими же авторами возможности вовлечения в произ-

боте [45], объем производства ¹⁷⁷Lu для обеспечения

водство ¹⁷⁷Lu большого числа реакторов. Вместе с

доклинических и клинических исследований только

тем, для крупномасштабной наработки ⁹⁹Mo исполь-

в Индии уже в 2010 г. превысил 50 Ки. По данным,

зуется ограниченное количество реакторов, а логи-

представленным в этой же работе, по объемам по-

стика поставок препарата этого радионуклида охва-

требления ¹⁷⁷Lu-РФЛП лидируют страны Евросоюза,

тывает ограниченное количество производителей

где к 2010 г. терапию с использованием ¹⁷⁷Lu-DOTA-

генераторов 99mTc/⁹⁹Mo. Впрочем, отрицать возмож-

TATE прошли тысячи пациентов (до официального

ность подобного сценария нельзя, поскольку струк-

одобрения на клиническое использование препара-

тура производства ⁹⁹Мо в мире за последние годы

та!). Экспертные оценки позволяют предположить,

претерпела заметные изменения, и эти изменения

что в настоящее время потребности в данном радио-

будут продолжены для создания устойчивой системы

нуклиде составляют несколько тысяч кюри в год. В

производства и поставок этого важнейшего диагно-

ближайшее время они могут существенно (кратно)

стического радионуклида с целью исключения упо-

увеличиться. Возможности действующих производи-

мянутого выше [4, 5] кризиса производства.

телей (реакторной базы) кратно увеличить объем

Логистика поставок ¹⁷⁷Lu без носителя критична

производства, т.е. удовлетворить резко растущие

не только (и не столько) из-за распада целевого ра-

потребности рынка, не очевидны.

дионуклида, сколько из-за особенностей «непрямого»

Проведенный нами обзор состояния производства

способа его наработки, диктующих максимальное

¹⁷⁷Lu в части переработки облученных мишеней сви-

сокращение времени между окончанием облучения и

детельствует о высоком уровне готовности техноло-

началом переработки. Это означает, что радиохими-

гий к переходу в режим постоянно действующего

ческие установки, предназначенные для выделения и

производства. Однако данное утверждение справед-

очистки ¹⁷⁷Lu из облученных иттербиевых мишеней,

ливо лишь для текущих потребностей в данном про-

должны находиться максимально близко к месту об-

дукте. Увеличение же рыночного спроса потребует

лучения, что, естественно, отразится на размещении

масштабирования существующих технологий. Это

новых производств. По этой логике идея вовлечения в

справедливо для обоих рассматриваемых способов

производство максимального количества реакторов

производства ¹⁷⁷Lu. Причем для «прямого» способа

трансформируется в идею создания производствен-

основные проблемы связаны с модернизацией реак-

ных комплексов, обеспечивающих реализацию этапов

торной технологии, а именно с увеличением количе-

«облучение» и «радиохимическая переработка».

ства облучаемого материала и с обеспечением тре-

Целесообразность размещения в рамках этих ком-

буемой ритмичности облучения. Это может потребо-

плексов производственных участков для подготовки

вать модернизации облучательных ресурсов

АФС и собственно РФЛП, не очевидна. Отметим,

(конструкция мишеней, каналов для облучения и

что в настоящее время практически не изучена ра-

т.п.), что ранее не рассматривалось. Кроме того, не-

диолитическая стабильность синтезируемых препа-

обходима доработка техники обращения с облучен-

ратов на основе ¹⁷⁷Lu. Это не позволяет сделать пред-

ными мишенями для обеспечения чистоты произво-

почтение в пользу централизованного производства

димого продукта.

АФС и/или РФЛП и последующего транспортирова-

«Непрямой» путь наработки ¹⁷⁷Lu менее чувстви-

ния конечной продукции на значительные расстоя-

телен к реакторному этапу производства. Однако

ния или в пользу альтернативного подхода - синтез

используемые в настоящее время радиохимические

АФС/РФЛП в локальных «ядерных аптеках».

технологии неизбежно потребуют масштабирования,

Вторым важным аспектом производства препарата

поскольку количество перерабатываемого в одной

радионуклида ¹⁷⁷Lu является радиохимическая пере-

партии материала неизбежно увеличится. По нашему

работка облученных мишеней и получение продукта

мнению, исследования, связанные с модернизацией

с заданными характеристиками. В настоящее время

существующих технологий, должны включать как

технология производства ¹⁷⁷Lu разработана в США,

вопросы оптимизации условий хроматографического

Производство лютеция-177: технологические аспекты

285

разделения Lu и увеличенного количества Yb, так и

Radiat. Isot. 2007. Vol. 65. P. 301-308.

[21] The Rules Governing Medicinal Products in the European

вопросы радиолитической устойчивости применяе-

Union. Vol. 4: EU Guidelines for Good Manufacturing Prac-

мых сорбентов/экстрагентов, ранее не обсуждавшие-

tice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use.

ся в литературе. Увеличенная активность радионук-

URL: https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-

лидов в перерабатываемых мишенях может привести

4_en.

к появлению продуктов радиолиза применяемых ор-

[22] Marsh J. K. // J. Chem. Soc. 1942. P. 398-401.

[23] Marsh J. K. // J. Chem. Soc. 1943. P. 8-10.

ганических реагентов в препарате ¹⁷⁷Lu, что, в свою

[24] Lebedev N. A., Novgorodov A. F., Misiak R. et al. // Appl.

очередь, может оказать влияние на комплексообразо-

Radiat. Isot. 2000. Vol. 53. P. 421-425.

вание Lu на стадии синтеза РФЛП.

[25] Болдырев П. П., Курочкин А. В., Нуртдинов Р. Ф. и др. //

Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2: Химия. 2016. Т. 57, N 3. С. 184-

Впрочем, основная проблема создания крупно-

190.

масштабных производств ¹⁷⁷Lu в настоящее время

[26] Болдырев П. П., Курочкин А. В., Прошин М. А. и др. //

связана с отсутствием модели потребления данного

Радиохимия. 2016. T. 58, N 5. C. 430-436.

радионуклида, а именно, с неопределенностью об-

[27] Boldyrev P. P., Zagryadskii V. A., Erak D. Yu. et al. // At.

щих потребностей рынка в данном радионуклиде и

Energy. 2017. Vol. 121, N 3. P. 208-213.

соотношения объемов рынка ¹⁷⁷Lu с низкой и с высо-

[28] Lawless F. R., Wahlgren M. A. // J. Radioanal. Chem. 1970.

Vol. 5. P. 11-20.

кой удельной активностью. Без этой модели переход

[29] Chakravarty R., Das T., Dash A., Venkatesh M. // Nucl. Med.

к стадии создания производств невозможен.

Biol. 2010. Vol. 27. P. 811-820.

Работа выполнена при поддержке Министерства

[30] Экстракционная хроматография / Под ред. Т. Брауна,

Г. Герсини. М.: Мир, 1978. 627 с.

образования и науки РФ, договор N 02.G25.31.0155.

[31] Рябчиков Д. И., Рябухин В. А. Аналитическая химия ред-

Список литературы

коземельных элементов и иттрия. М.: Наука, 1966.

[32] Triskem International.

2018. URL: http://www.triskem-

[1] Pillai M. R. A., Knapp F. F. // Curr. Radiopharm.

2015.

international.com/ru/.

Vol. 8. P. 78-85.

[33] Mirzadeh S., Du M., Beets A. L., Knapp F. F. Patent US

[2] Banerjee S., Pillai M. R. A., Knapp F. F. // Chem. Rev. 2015.

6716353. April 6, 2004.

Vol. 115, N 8. P. 2934-2974.

[34] Horwitz E. P., McAlister D. R., Bond A. H. et al. // Appl. Ra-

[3] Anderson J., Farmer F. T., Inst P. et al. // Br. J. Radiol. 1960.

diat. Isot. 2005. Vol. 63. P. 23-36.

P. 374-378.

[35] Le Van So and Morcos N. // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2008.

[4] Pillai M. R. A., Knapp F. F. // J. Nucl. Med. 2011. Vol. 52,

Vol. 277, N 3. P. 651-661.

N 2. P. 15-16.

[36] Le Van So, Morcos N., Zaw M. et al. // J. Radioanal. Nucl.

[5] The Supply of Medical Radioisotopes—An Economic Study

Chem. 2008. Vol. 277, N 3. P. 663-673.

of the Molybdenum-99 Supply Chain. Paris: OECD, 2010.

[37] Le Van So, Morcos N., Zaw M. et al. // J. Radioanal. Nucl.

[6] Firestone R. Table of Isotopes. New York: Wiley, 1996. 8th ed.

Chem. 2008. Vol. 277, N 3. P. 675-683.

[7] Тарасов В. А., Романов Е. Г., Кузнецов Р. А. // Изв. Самарск.

[38] Marx S., Harfensteller M., Zhernosekov K., Nikula T. US

науч. центра РАН. 2013. T. 15, N 4 (5). C. 1084-1090.

Patent Appl. 20140294700. October 2, 2014.

[8] Zhernosekov K. P., Perego R. S., Dvorakova Z. et al. // Appl.

[39] Болдырев П. П., Верещагин Ю. И., Загрядский В. А. и др.

Radiat. Isot. 2008. Vol. 66. P. 1218-1220.

Патент RU 2542733. Приоритет от 30.08.2013.

[9] Dvorakova Z. Production and chemical processing of ¹⁷⁷Lu for

[40] Pillai M. R. A., Chakraborty S., Das T. et al. // Appl. Radiat.

nuclear medicine at the Munich research reactor FRM-II:

Isot. 2003. Vol. 59. P. 109-118.

Dissertation. Inst. of Radiochemistry, Technical Univ. of Mu-

[41] Chakraborty S., Chakravarty R., Shetty P. et al. // J. Label.

nich, 2007. 85 p.

Compd. Radiopharm. 2016. Vol. 59, N 9. P. 364-371.

[10] Pawlak D., Parus J. L., Sasinowska I., Mikolajczak R. //

[42] Dash A., Chakravarty R., Knapp F. F., Pillai M. R. A. // Curr.

J. Radioanal. Nucl. Chem. 2004. Vol. 261, N 2. P. 469-472.

Radiopharm. 2015. Vol. 8. P. 107-118.

[11] Toporov Y. G., Tarasov V. A., Andreyev O. I. et al. Report on

[43] Dash A., Chakraborty S., Pillai M. R. A., Knapp F. F. // Can-

the 1st research coordination meeting on «Development of

cer Biother. Radiopharm. 2015. Vol. 30, N 2. P. 47-71.

Therapeutic Radiopharmaceuticals Based on ¹⁷⁷Lu for Radio-

[44] Parus J. L., Pawlak D., Mikoliajczak R., Duatti A. // Curr.

nuclide Therapy». Vienna: IAEA, 2006. P. 152.

Radiopharm. 2015. Vol. 8. P. 86-94.

[12] Dash A., Pillai M. R. A., Knapp F. F. jr. // Nucl. Med. Mol.

[45] Banerjee S., Das T., Chakraborty S., Venkatesh M. // Radio-

Imag. 2015. Vol. 49, N 2. P. 85-107.

chim. Acta. 2012. Vol. 100. P. 115-126.

[13] Tarasov V. A., Andreev O. I., Romanov E. G. et al. // Curr.

[46] Breeman W. A. P., de Jong M., Visser T. J. et al. // Eur. J.

Radiopharm. 2015. Vol. 8. P. 95-106.

Nucl. Med. Mol. Imag. 2003. Vol. 30, N 6. P. 917-920.

[14] Высокопоточный исследовательский реактор СМ // ГНЦ

[47] Asti M., Tegoni M., Farioli D. et al. // Nucl. Med. Biol. 2012.

НИИАР, 2008-2017. URL: http://niiar.ru/node/102/.

Vol. 39. P. 509-517.

[15] Manual for Reactor Produced Radioisotopes: IAEA-

TECDOC-1340. 2003.

[48] Watanabe S., Hashimoto K., Ishioka N. S. // J. Radioanal.

[16] Chakraborty S., Vimalnath K. V., Lohar Sh. P. et al. //

Nucl. Chem. 2015. Vol. 303. P. 1519-1521.

J. Radioanal. Nucl. Chem. 2014. Vol. 302, N 1. P. 233-243.

[49] Rosh F. //J. Nucl. Med. 2010. Vol. 51, N 3. P. 495-496.

[17] Dvorakova Z., Henkelmann R., Lin X. et al. // Appl. Radiat.

[50] Chakravarty R., Chakraborty S., Dash A., Pillai M. R. A. //

Isot. 2008. Vol. 66. P. 147-151.

Nucl. Med. Biol. 2013. Vol. 40. P. 197-205.

[18] Knapp F. F., Mirzadeh S., Beets A. L. et al. // Proc. 5th Int.

[51] Šimeček J., Hermann P., Wester H.-J., Notni J.

Conf. on Isotopes (5ICI) / Eds C. Chemaly, B. J. Allen, H.

ChemMedChem. 2013. Vol. 8. P. 95-103.

Bonet. Brussels, April 25-29, 2005.

[52] Oehlke E., Le V. S., Lengkeek N. et al. // Appl. Radiat. Isot.

[19] Duodu G. O., Akaho E. H. K., Serfor-Aman Y., Nyarko B. J. B. //

2013. Vol. 82. P. 232-238.

Appl. Radiat. Isot. 2011. Vol. 69. P. 588-593.

[53] Eppard E., Wuttke M., Nicodemus P. L., Rosh F. // J. Nucl.

[20] Das T., Chakraborty S., Banerjee S., Venkatesh M. // Appl.

Med. 2014. Vol. 55. P. 1023-1028.