Радиохимия, 2019, т. 61, N 6, c. 453-463

453

Возможности метода ПЭТ в тераностике онкологических заболеваний

Институт мозга человека им. Н. П. Бехтеревой РАН, 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 9;

*e-mail: raisa@ihb.spb.ru

Получена 31.07.2019, после доработки 16.10.2019, принята к публикации 17.10.2019

УДК 539.163:61

В настоящее время таргетная радионуклидная терапия (ТРТ) является одним из наиболее эффектив-

ных методов лечения онкологических заболеваний. Использование концепции тераностики позволяет

осуществлять персонализированный подход к выбору тактики лечения на основе диагностического ис-

следования методами молекулярной визуализации, среди которых ПЭТ является наиболее чувствитель-

ным и информативным. В данном кратком обзоре рассмотрены важнейшие тераностические пары изо-

топов и соответствующие РФЛП для ТРТ на основе β-эмиттеров, применяемые в клинической практи-

ке, обсуждаются возможности и ограничения хорошо известных агентов и перспективы использования

новых РФЛП в ТРТ.

Ключевые слова: тераностика, таргетная радионуклидная терапия, ПЭТ, дозиметрия, радиотрейсе-

ры, РФЛП, НЭО, ПСМА агенты, α-эмиттеры, β-эмиттеры.

DOI: 10.1134/S0033831119060017

Введение

таболизма, экспрессии рецепторов, антигенов и др.

Отбор пациентов для ТРТ осуществляется на осно-

В настоящее время одним из наиболее многообе-

вании данных этого предтерапевтического исследо-

щающих и динамично развивающихся методов лече-

вания только после подтверждения достаточности

ния онкологических заболеваний является таргетная

накопления диагностического РФЛП в активных

(направленная) радионуклидная терапия (ТРТ). В

центрах мишени с тем, чтобы обеспечить макси-

отличие от классической дистанционной лучевой

мальное накопление в опухолевом очаге при мини-

терапии в ТРТ для облучения опухоли используют

мальном воздействии на окружающие ткани и выво-

так называемое внутреннее излучение радиоизото-

дящие органы (почки, печень).

пов, входящих в состав радиофармацевтических ле-

Метод позитронной эмиссионной томографии

карственных препаратов (РФЛП), таргетно достав-

(ПЭТ) в гибридном варианте ПЭТ/КТ позволяет по-

ляемых в опухолевую ткань с помощью различных

лучать in vivo информацию об основных патологи-

механизмов и процессов, характерных для конкрет-

ческих процессах, ассоциирующихся со злокачест-

ной опухоли. ТРТ основана на концепции терано-

венностью опухолей (гликолиз, транспорт амино-

стики [1-4], объединяющей радионуклидные мето-

кислот, пролиферация, апоптоз и ангиогенез, уро-

ды диагностики и последующей радиотерапии с ис-

вень гипоксии, экспрессия определенного типа ре-

пользованием (в идеальном случае) пары изотопов

цепторов и др.) на молекулярном уровне [5]. В отли-

одного и того же элемента

(¹²⁴I/¹³¹I,

⁴⁴Sc/⁴⁷Sc,

чие от однофотонной эмиссионной компьютерной

⁶⁴Cu/⁶⁷Cu,

⁸⁶Y/⁹⁰Y и др.) в составе однотипного

томографии (ОФЭКТ) ПЭТ дает возможность опре-

РФЛП. Отличительной особенностью ТРТ является

делять количественные характеристики физиологи-

индивидуальный подход к лечению пациента - вы-

ческих и биохимических процессов с участием

бор изотопа и РФЛП, схема применения, сопутст-

РФЛП, поэтому использование ПЭТ в ТРТ более

вующая терапия и др. (персонализированная меди-

предпочтительно. В более 90% ПЭТ исследований в

цина). В дополнение к данным КТ или МРТ о лока-

клинической онкодиагностике используют РФЛП на

лизации и распространенности опухолевого процес-

основе 18F (T1/2 110 мин; 97% β+, 3% ЭЗ; Еβ+

са для ТРТ необходима подробная информация об

0.635 МэВ), часто называемого «идеальным» ПЭТ-

уникальных для данной опухоли патологических

радионуклидом. Малый пробег испускаемых пози-

процессах на молекулярном уровне. Таким образом,

тронов в ткани (2.4 мм) обеспечивает максимальное

предшествующее диагностическое (предтерапев-

пространственное разрешение ПЭТ-изображения, а

тическое) исследование методами молекулярной

относительно большой период полураспада дает воз-

визуализации с использованием РФЛП на основе

можность получения десятков клинических доз

опухолево-специфичных биомаркеров является не-

РФЛП за один синтез и доставки в центры, не имею-

отъемлемой частью ТРТ. Оно позволяет не только

щие собственного циклотронно-радиохимического

определить фенотип опухоли, но и получить количе-

комплекса. Большинство рутинных ПЭТ-иссле-

ственную информацию о нарушении процессов ме-

дований проводится с 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глю-

454

Р. Н. Красикова

козой ([¹⁸F]FDG) - уникальным радиотрейсером гли-

В настоящее время ТРТ с использованием клини-

колиза [6], позволяющим решать различные задачи

чески значимых РФЛП является методом выбора

онкодиагностики [7]. В дополнение к [¹⁸F]FDG в

при лечении целого ряда онкологических заболева-

ПЭТ-исследованиях опухолей применяют целый ряд

ний [1, 12]; параллельно растет число работ по созда-

РФЛП на основе ¹⁸F: 3'-дезокси-3'-[¹⁸F]фтортимидин

нию и доклиническим испытаниям новых перспек-

(оценка пролиферации),

[¹⁸F]фторомизонидазол

тивных РФЛП [1, 2, 13]. Получению изотопов для

(гипоксические состояния), O-2'-[¹⁸F]фторэтил-L-ти-

ТРТ посвящено множество обзоров; стоит отметить

розин ([¹⁸F]FET) и 6-L-[¹⁸F]FDOPA (метаболизм ами-

работу [14], где рассмотрены результаты исследова-

нокислот), [¹⁸F]фторметилхолин и многие другие [8].

ний за период с 2008 по 2018 г., включая не только

Однако в рамках концепции тераностики востре-

методы производства, но и возможности наработки

бованы высокоспецифичные РФЛП на основе мече-

радионуклидов в дозах, достаточных для клиниче-

ных пептидов, протеинов, интактных моноклональ-

ского применения. В зависимости от локализации и

ных антител (мкАТ) или их фрагментов, где в каче-

размера опухоли, а также характеристик патологиче-

стве метки используют изотопы металлов

(⁶⁸Ga,

ского процесса в ТРТ используют β^--эмиттеры с

⁶⁴Cu, ⁸⁶Y, ⁸⁹Zr и др.) [9]. В сравнении с «эталонным»

энергией β-частиц в диапазоне 200-2000 кэВ, α-из-

¹⁸F ПЭТ-изотопы металлов отличаются более слож-

лучатели с высокой линейной передачей энергии и

ными схемами распада, наличием сопутствующего

коротким пробегом частиц (50-100 мкм) и радиоизо-

γ-излучения и других видов излучения, а также

топы, претерпевающие распад путем электронного

меньшим выходом позитронов с более высокой

захвата (ЭЗ) и внутренней электронной конверсии

энергией, что приводит к ухудшению пространст-

(ВЭК). Однако в клинической практике ТРТ приме-

венного разрешения и качества ПЭТ-изображения в

няются в основном β^--эмиттеры [15], тогда как воз-

целом. Однако, эта проблема решается за счет ис-

можности других групп изотопов, подробно рас-

пользования новых алгоритмов обработки ПЭТ-

смотренных в обзорах [16-18], используются явно

изображения [10].

недостаточно. В табл.

1 приведены ядерно-

физические характеристики радиотерапевтических

Первоочередной задачей ПЭТ в рамках ТРТ явля-

изотопов, широко применяемых в клинической

ется проведение предтерапевтического исследова-

практике (¹³¹I, ⁹⁰Y, ¹⁷⁷Lu), а также используемых в

ния, на основании которого уточняется диагноз, де-

синтезе новых РФЛП, проходящих разные этапы

лается заключение о биораспределении РФЛП при

доклинических и клинических испытаний

(⁶⁷Cu,

последующей радиотерапии с аналогичным по хи-

⁴⁷Sc, ¹⁶¹Tb), и соответствующие ПЭТ изотопы.

мической структуре агентом в органах и тканях, оп-

ределяется специфичность РФЛП в отношении ми-

В России имеются все предпосылки для развития

шени, уровень экспрессии рецепторов, антигенов и

ТРТ: успешные научные разработки новых методов

др., а также накопление в близлежащих тканях, вы-

получения широко востребованных терапевтических

водящих органах (почках, печени) и костном мозге.

радионуклидов - ¹⁷⁷Lu, ²²⁵Ac, ²²³Ra, ²²⁷Th и др., а так-

Кроме того, ПЭТ-сканирование проводится и в тече-

же возможноcть проведения ПЭТ/КТ-исследований

ние всей радиотерапии по определенной схеме, в

в сети современных ПЭТ-центров. Вместе с тем,

промежутках между циклами ТРТ, что позволяет

на территории РФ для радиотерапии используют

оценить эффективность лечения и при необходимо-

лишь три зарегистрированных РФЛП - [¹³¹I]NaI,

сти провести корректировки протокола. Результаты

[89Sr]SrCl2 и [153Sm]оксабифор, причем два послед-

количественного ПЭТ исследования могут использо-

них являются паллиативными агентами. В связи с

ваться для оценки дозовой нагрузки на опухолевые

этим представленный краткий обзор РФЛП, приме-

ткани и близлежащие органы и прогноза эффектив-

няемых в клинической практике ТРТ, и соответст-

ности ТРТ на индивидуальной основе. Однако прове-

вующих диагностических ПЭТ радиотрейсеров яв-

дение точной дозиметрии является достаточно слож-

ляется актуальным.

ным, трудоемким и дорогостоящим, поскольку для

Рассмотрение радионуклидной терапии с исполь-

этого необходимо несколько последовательных коли-

зованием паллиативных агентов для подавления бо-

чественных ПЭТ-исследований через определенные

левого синдрома при костных метастазах, радиоси-

интервалы времени с тем, чтобы построить кривые

новэктомии при воспалительных заболеваниях сус-

зависимости активности от времени, а также новые

тавов, радиоэмболизации при опухолях печени вы-

алгоритмы обработки данных. В целом ценность до-

ходит за рамки данного обзора.

зиметрии для оптимизации терапевтической дозы на

основании данных ПЭТ нуждается в дальнейшем

ТРТ с использованием ¹³¹I

подтверждении [1, 11], тогда как экстраполяция дан-

ных дистанционно-лучевой терапии, где рассчитыва-

Наиболее широко применяемым в практике ТРТ,

ется направленная, а не поглощенная опухолью доза,

в том числе и в таких развитых странах, как Япония

будет приводить к ошибочным результатам.

(более

95% всех радиотерапевтических процедур

Возможности метода ПЭТ в тераностике онкологических заболеваний

455

Таблица 1. Изотопные пары терапевтических β-эмиттеров и ПЭТ-радионуклидов

ПЭТ-радионуклиды (РН)

Терапевтические радионуклиды (РН)

тип распада

E_β+,max,

тип распада

энергия частиц

пробег в

РН

T_1/2

E_γ, кэВ

РН

T_1/2

E_γ, кэВ

(%)

кэВ

(%)

max, кэВ

ткани, мм

ЭЗ (78)

602.7

364.5

¹²⁴I

4.18 сут

¹³¹I

8.02 сут

β^- (100)

607

2.2

β⁺ (22)

2137

722.8

637.0

627.8

ЭЗ (67)

⁸⁶Y

14.7 ч

1076.7

⁹⁰Y

2.7 сут

β^- (100)

2290

β⁺ (33)

2335

1153.2

ЭЗ (89)

β^- (100)

149.0

⁶⁸Ga

68 мин

¹⁷⁷Lu

6.65 сут

500

1.6

β⁺ (11)

1899

1345.8

208.0

ЭЗ (43.8)

⁶⁴Cu

12.7 ч

β⁺ (17.8)

653

⁶⁷Cu

2.58 сут

β^- (100)

577

184.6

2.4

β^- (38.4)

571

1346.0

ЭЗ (5.7)

441 (68%)

⁴⁴Sc

3.9 ч

⁴⁷Sc

3.35 сут

β^- (100)

159.4

β⁺ (94.3)

1470

1157.0

600 (32%)

ЭЗ (82)

¹⁵²Tb

17.5 ч

¹⁶¹Tb

6.9 сут

β^- (100)

590

74.6

0.29

β⁺ (18)

2500

344.3

[19]), является изотоп ¹³¹I, который по праву считают

дартной активности, надежно гарантирующей абла-

первым тераностическим агентом. ¹³¹I в смеси с ¹³⁰I

цию (разрушение радиоактивным иодом остаточной

был впервые применен для лечения токсического

ткани ЩЖ после проведенного хирургического ле-

диффузного зоба (болезни Грейвса) в 1942 г. [20, 21].

чения), или индивидуальный расчет терапевтиче-

С развитием методов получения медицинских изото-

ской дозы, основанный на проведении радионуклид-

пов и доступности реакторного ¹³¹I метод радиоио-

ной диагностики (предтерапевтический скан). В на-

дотерапии с использованием [¹³¹I]NaI стал широко

стоящее время в большинстве развитых стран при-

применяться в развитых странах для лечения различ-

менение ¹³¹I для in vivo диагностики запрещено, по-

ных заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), таких

скольку при этом пациент получает необоснованно

как гипертиреоз, токсический или нетоксический

большую дозовую нагрузку. Кроме того, воздейст-

узловой зоб и автономно функционирующие токси-

вие диагностической дозы ¹³¹I может приводить к

ческие или нетоксические узлы. Радиоиодотерапия

снижению захвата терапевтической дозы ¹³¹I (так

является основным и высокоэффективным методом

называемый stanning). Для планирования радиотера-

выявления и лечения метастазов дифференцирован-

пии при дифференцированном раке ЩЗ рекомендо-

ных карцином ЩЖ - папиллярных и фолликуляр-

вано использование ОФЭКТ/КТ с изотопом 123I

ных. Удобный период полураспада (8.04 сут) обес-

(T_1/2 13.6 ч) [22]. Однако в рамках концепции терано-

печивает возможность избирательного накопления

стики для предтерапевтической дозиметрии пред-

значительной дозы радионуклида за сравнительно

почтительнее проведение ПЭТ/КТ исследования с

небольшой временной интервал. Ввиду малого про-

¹²⁴I с периодом полураспада (T_1/2 4.176 сут), позво-

бега испускаемых электронов (Е_βmax 0.61 МэВ) в тка-

ляющим накапливать данные по распределению

ни (не более 2 мм) облучение близко расположен-

изотопа в течение нескольких дней после его введе-

ных областей минимально. Поскольку распад ¹³¹I

ния [23]. Кроме того, более высокое пространствен-

сопровождается эмиссией γ-квантов (основная ли-

ное разрешение ПЭТ по сравнению с ОФЭКТ и воз-

ния 0.364 МэВ), этот изотоп долгое время использо-

можность получения количественной информации

вался и в диагностике заболеваний ЩЗ методом пла-

позволяют более точно рассчитать максимальную

нарной сцинтиграфии для планирования радиотера-

толерантную терапевтическую дозу для конкретного

певтической дозы.

пациента, а также проводить оценку эффективности

радиотерапии после лечения и стратификацию ин-

Радиоиодотерапия заболеваний ЩЗ основана на

дивидуального риска рецидивов [24].

механизме активного транспорта ¹³¹I из крови по-

средством NaI-симпортера в фолликулярный эпите-

Недостатком ¹²⁴I является то, что позитронный

лий щитовидной железы и способности клеток ЩЗ,

распад (β⁺ 23%, ЭЗ 77%) сопровождается эмиссией

в том числе и высокодифференцированных опухо-

γ-квантов энергией

0.603

(62.9%) и 0.723 МэВ

лей, к накоплению иода. Важную роль в эффектив-

(10.35%), что приводит к нежелательной (но сущест-

ности радиотерапии опухолей играет вводимая тера-

венно более низкой по сравнению с ¹³¹I) дозовой на-

певтическая (лечебная) доза изотопа. Существует

грузке пациента. Кроме того, ¹²⁴I является не столь

два подхода к определению рекомендуемой терапев-

широко доступным из коммерческих источников,

тической активности: введение так называемой стан-

как ¹²³I, и, несмотря на то, что большинство совре-

456

Р. Н. Красикова

[¹³¹I]NaI, Cu(I),

160°C, 40 мин

[¹³¹I]NaI,

H₂O₂/CH₃COOH,

25°C, 60 мин

Полимер

Схема 1. Синтез [¹³¹I]MIBG нуклеофильным (А) и электрофильным (Б) методами.

менных циклотронов снабжено твердотельной ми-

дят катализатор [соль Cu(I)], генерируемый in situ в

шенью и системой для выделения данного изотопа,

присутствии метабисульфита натрия [27] (схема 1,

его применение остается ограниченным. Для полу-

А). После нагревания при 160°С в течение 40 мин

чения ¹²⁴I чаще всего используют ядерную реакцию

продукт выделяют ионообменной хроматографией

¹²⁴Te(p,n)¹²⁴I; радионуклид выделяют из облученной

на небольшой колонке, заполненной смолой Dowex.

мишени сухой дистилляцией и улавливают в

Ввиду изотопного обмена удельная мольная актив-

0.2 моль/л NaOH.

ность полученного [¹³¹I]MIBG существенно ниже.

Присутствие в препарате нерадиоактивного MIBG

Вторым по значимости и частоте применения

может влиять на эффективность радиотерапии [26],

РФП на основе изотопов иода (после [¹³¹I]NaI) явля-

хотя до настоящего времени прямого сравнения

ется меченый м-йодбензилгуанидин (MIBG) - ана-

LSA (low specific activity) и HSA [¹³¹I]MIBG не про-

лог нейротрансмиттера норадреналина, экспресси-

водилось. Метод электрофильного радиоиодирова-

руемого адреналин-секретирующими нейроэндок-

ния применяют и в синтезе диагностических агентов

ринными опухолями. [¹²³I/¹³¹I]MIBG в течение мно-

[123I]MIBG [26] и [124I]MIBG [28] c использованием

гих лет используется в тераностике метастатической

различных станнильных предшественников. Не-

феохромоцитомы, параганглиомы и нейробластомы -

смотря на преимущества диагностики методом ПЭТ,

злокачественных опухолей, наиболее часто встре-

в недавних рекомендациях Европейской ассоциации

чающихся у детей. [¹³¹I]MIBG - один из немногих

ядерной медицины в качестве диагностического

радиотерапевтических препаратов, разрешенных к

агента при радиотерапии феохромоцитом и пара-

клиническому применению управлением по контро-

ганглиом с [¹³¹I]MIBG предлагается [¹²³I]MIBG [29].

лю качества пищевых продуктов и лекарственных

Это, возможно, связано с трудностями проведения

препаратов США (Food and Drug Administration,

точной дозиметрии в случае ¹²⁴I, имеющего слож-

FDA) под маркой Azedra. Он используется в форме

ную схему распада [30]. Вместе с тем, в недавней

«без добавления носителя» {HSA (high specific activ-

работе [31] разработан эффективный протокол ПЭТ-

ity) [¹³¹I]MIBG}. Синтез основан на реакции электро-

исследования с [¹²⁴I]MIBG (два скана вместо тради-

фильного замещения трибутилстаннила («уходящей

ционно используемых четырех) для оценки радиаци-

группы») в молекуле предшественника - трибутил-

онной дозовой нагрузки на опухоль и другие органы

станнилгуанидина - в присутствии окислителя, про-

у пациентов с нейробластомами. Важную роль игра-

текающей при комнатной температуре [25] (схема 1,

ет предтерапевтическое дозиметрическое ПЭТ-

Б). При этом предшественник иммобилизован на

исследование при радиоиодотерапии опухолей у

полимерном сорбенте, что позволяет удалять его из

детей [32], где дозовые нагрузки должны быть све-

реакционной смеси продуктов радиоиодирования

дены к минимуму.

простым фильтрованием. После очистки методом

твердофазной экстракции на одноразовом катионо-

В последние годы отмечается огромный интерес

обменном картридже полученный по этой Ultratrace-

к меченым моноклональным антителам (мкАТ) и их

технологии [131I]MIBG имеет удельную мольную

фрагментам в качестве РФЛП для радиоиммуноди-

активность >1600 мКи/мкмоль [26]. Для производст-

агностики и радиоиммунотерапии [33, 34]. Благода-

ва

[¹³¹I]MIBG продолжают использовать и

ря высокой специфичности мкАТ и их фрагменты

«классический» нуклеофильный метод синтеза, ос-

считаются одними из лучших молекул-транс-

нованный на реакции изотопного обмена ¹²⁷I, нахо-

портеров для ТРТ. В большинстве злокачественных

дящегося в мета-положении бензольного кольца

новообразований наблюдается гиперэкспрессия ха-

MIBG (2-4 мг), на ¹³¹I. Для ускорения процесса вво-

рактерных для данной опухоли антигенов, и изго-

Возможности метода ПЭТ в тераностике онкологических заболеваний

457

товление с помощью гибридомной технологии соот-

нуклида бифункциональным хелатирующим аген-

ветствующего антитела и получение соответствую-

том (БХА), способным, в свою очередь, образовы-

щего меченого производного дает огромные воз-

вать ковалентные связи с различными биомолекула-

можности для радиоиммунотерапии. Ввиду доста-

ми (векторами) с высокой специфичностью и селек-

точно долгой циркуляции мкАТ в крови и относи-

тивностью к определенным мишеням. Этот простой

тельно длительных процессов накопления мкАТ в

и удобный метод синтеза обеспечивает доступ к

мишени (несколько дней) для целей и диагностики,

широкому кругу радиотрейсеров - меченых пепти-

и терапии нужны изотопы с периодом полураспада,

дов, протеинов, интактных мкАТ и их фрагментов и

сравнимым со временем накопления терапевтиче-

др. Кроме того, в последние годы для таргетной

ского нуклида в мишени. В настоящее время управ-

доставки предложены различные транспортные сис-

лением FDA к клиническому использованию одоб-

темы, такие как различные типы наночастиц, липо-

рены два РФЛП

[⁹⁰Y]ибритумомаб тиуксетан

сомы, мицеллы, аффибоди, биодеградируемые по-

(Zevalin®,

2002 г.) и

[¹³¹I]тозитумомаб (Bexxar,

лимеры, агрегаты альбумина и многие другие (см.

2003). Оба рекомендованы для радиоиммунотерапии

обзоры [17, 39]), большинство из которых пока еще

рецидивирующей или резистентной формы фолли-

находится на стадии доклинических испытаний.

кулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы

Лидирующую роль в клинической практике ТРТ

(НХЛ) низкой степени злокачественности. Препара-

играет пептидно-рецепторная радиотерапия (ПРРТ)

ты получены на основе мышиных мкАТ к CD20-

(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT) нейро-

антигену, присутствующему на поверхности как

эндокринных опухолей (НЭО), таких как феохромо-

нормальных В-лимфоцитов, так и большинства

цитомы, нейробластомы, карциноидные опухоли,

В-клеточных лимфом [33]. Эффективность радиоим-

инсулиномы и другие [40]. Гиперэкспрессия рецеп-

мунотерапии с РФЛП «[¹³¹I]тозитумомаб» подтвер-

торов сомастотина различного типа (sstr1-sstr5),

ждена результатами мультцентровых исследований

характерная для НЭО, дает возможность радионук-

[35]. Однако по коммерческим причинам с 2013 г.

лидной диагностики и радиотерапии с РФЛП на

его поставки прекращены, тогда как

[⁹⁰Y]ибри-

основе меченых пептидов с высокой аффинностью

тумомаб тиуксетан успешно используется

[36].

к этому типу рецепторов.

Несмотря на наличие «тераностического» ⁸⁶Y (T_1/2

Для конъюгирования металлов с молекулами

14.7 ч), при радиотерапии данным РФЛП в качестве

пептидов предложены различные БХА как линейно-

диагностического агента используют ибритумомаб

го типа (с «открытой» цепью, например DTPA), так

тиуксетан, меченный более долгоживущим ⁸⁹Zr (T_1/2

и циклические - DOTA, NOTA, TETA и др. Послед-

78.4 ч) [37].

ние характеризуются более эффективным связыва-

нием металлов и высокой in vitro и in vivo стабиль-

Уникальным примером эффективности использо-

ностью [41]. Наибольшее применение в ПРРТ полу-

вания изотопов иода является ТРТ пациентов с ней-

чили два РФЛП - [⁹⁰Y]DOTATOC (Tyr³-OC) и

робластомой - самого распространенного нейроэн-

[177Lu]DOTATATE (Tyr3-Thr8-OC) - конъюгирован-

докринного злокачественного новообразования у

ные с DOTA

(1,4,7,10-тетраазациклододекан-

детей, составляющего 8% внечерепных солидных

N,N',N'',N'''-тетрауксусной кислотой) меченые произ-

опухолей. Нейробластома дает метастазы в трудно-

водные октреотида (ОС), являющиеся агонистами

доступный лептоменингиальный район мозга с

ssrt [40]. Иттрий-90 (100% β^-), получаемый в радио-

очень плохим прогнозом и медианой выживаемости

изотопном генераторе ⁹⁰Sr/⁹⁰Y, был предложен для

6 мес. Для радиоиммунотерапии было предложено

радиотерапии опухолей еще в 1970-е гг., однако

использовать антитело 8H9 (Буртомаб) - мышиный

использование комбинации двух изотопов - ⁸⁶Y/⁹⁰Y

иммуноглобулин [IgG (1)], который распознает B7-

(диагностического и терапевтического, табл. 1) -

H3 антиген, экспрессируемый различными видами

началось лишь в 1992 г., с чего ведет отсчет эра те-

солидных раковых опухолей. После диагностическо-

раностики с использованием изотопов металлов

го ПЭТ исследования с [¹²⁴I]8H9 дозированно вводи-

[42]. Основным недостатком [⁹⁰Y]DOTATOC явля-

ли [¹³¹I]8H9, при этом использовали метод компар-

ется миелотоксичность, а главное - высокая нефро-

тментальной интратекальной радиоиммунотерапии

токсичность [43, 44], что обусловлено высоким про-

(cRIT), где РФЛП вводится непосредственно в пора-

бегом β-частиц в клетке. Применение в качестве

женную область мозга [38]. В итоге пятилетний пе-

радиотерапевтического радионуклида ¹⁷⁷Lu с «ща-

риод выживаемости составил более 30%.

дящими» ядерно-физическими характеристиками

(минимальный пробег β^--частиц в ткани 2 мм про-

ТРТ с использованием изотопов металлов:

тив 11 мм для ⁹⁰Y) оказалось гораздо более эффек-

пептидно-рецепторная радиотерапия (ПРРТ)

тивным ввиду гораздо меньшей нефротоксичности

Введение изотопов металлов в молекулы РФЛП

[177Lu]DOTATATE по сравнению с [90Y]DOTATOC

основано на связывании (инкорпорировании) радио-

[43]. Недавние исследования группы из 807 пациен-

458

Р. Н. Красикова

⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu

DOTA-TATE

⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE

Схема 2. Синтез [⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu]DOTATATE.

тов показали, что ПРРТ с [¹⁷⁷Lu]DOTATATE лишь в

дов позволяет элюировать ⁶⁸Ga несколько раз в день

незначительной степени приводит к нарушению

(обычно дважды в день через 4 ч) [46]. Вместе с

функции почек (нефротоксичности); при этом для

тем, после недавней GMP-сертификации стоимость

снижения дозовой нагрузки на почки одновременно

генератора ⁶⁸Ga сильно возросла, что стимулирова-

с РФЛП вводят аминокислоты (L-лизин и L-ар-

ло разработку методов его получения по реакции

гинин), ингибирующие реадсорбцию пептида [43].

⁶⁸Zn(p,n)⁶⁸Ga путем облучения жидкой или твердой

[¹⁷⁷Lu]DOTATATE (Lutathera) является единствен-

мишени циклотрона протонами средних энергий

ным РФЛП, одобренным FDA к применению в

[47, 48]. Важно, что для получения [68Ga/177Lu]

ПРРТ НЭО желудочно-кишечного тракта и подже-

DOTATATE используют один и тот же хелатор

лудочной железы (gastro-entero-pancreatic, GEP) с

(схема 2) [49], хотя состав реагентов в диагностиче-

повышенной экспрессией рецепторов соматостати-

ском и терапевтическом наборе для синтеза РФЛП,

на, подтвердившим свою высокую эффективность.

различается.

Успешное применение данного РФЛП стимулирова-

Так, типичная доза [¹⁷⁷Lu]DOTATATE для введе-

ло исследования по созданию технологий производ-

ния пациенту содержит 7.4 ГБк ¹⁷⁷Lu с удельной

ства ¹⁷⁷Lu для медицинских целей, подробный обзор

активностью 740 ГБк/мг Lu и 140 наномолей (около

которых дан в работе [45].

200 мкг) DOTATATE, тогда как NetSpot содержит

Становлению метода ПРРТ в его современном

40 мкг пептида; кроме того, различается и состав

варианте в большой степени способствовали разра-

дополнительных компонентов [50].

ботки «пептидных» РФЛП на основе ⁶⁸Ga - наибо-

В отличие от ⁹⁰Y ¹⁷⁷Lu является так называемым

лее широко применяемого генераторного ПЭТ-изо-

«тераностиком»; его распад сопровождается низко-

топа металлов

[46]. Меченные галлием-68 (T_1/2

энергетическим γ-излучением (208 и 113 кэВ), и

68 мин) аналоги октреотида широко применяются в

проводимое количественное ОФЭКТ/КТ-исследо-

ПЭТ-диагностике НЭО

[9]. В настоящее время

вание может быть использовано для оценки радио-

[⁶⁸Ga]DOTATATE, одобренный FDA в 2018 г. под

терапевтической дозы. Однако для точной оценки

маркой NetSpot, рекомендован к клиническому при-

необходимо

4-5 посттерапевтических ОФЭКТ-

менению в ПЭТ-диагностике НЭО. Количественное

сканирований, начиная с момента введения РФЛП и

ПЭТ-исследование в этом случае особенно важно,

далее в течение 3 сут, в каждом цикле лечения. Это

так как НЭО относятся к группе диссеминирован-

является крайне сложным для пациента и увеличи-

ных опухолей без четкой локализации, и выявление

вает стоимость ТРТ. В качестве альтернативы пред-

всех опухолевых участков (lesions) с высокой экс-

ложен метод трехмерной аппроксимации распреде-

прессией ssrt необходимо для последующей радио-

ления дозы ¹⁷⁷Lu по данным единичного ОФЭКТ/

терапии с ¹⁷⁷Lu, не имеющим собственной «тера-

КТ-исследования, проводимого на четвертый день

ностической пары». По некоторым данным, в ре-

после радиотерапии, при этом, по мнению авторов,

зультате проведения ПЭТ-исследования с NetSpot

достигается удовлетворительная точность оценки

изменение курса лечения было отмечено в более

дозовой нагрузки [51].

70% случаев. Несомненным преимуществом ⁶⁸Ga

Период полураспада ⁶⁸Ga (68 мин) явно недоста-

перед другими ПЭТ радионуклидами металлов яв-

точен для проведения дозиметрического исследова-

ляется возможность его получения в изотопном ге-

ния при ПРРТ с ¹⁷⁷Lu, более подходящим изотопом

нераторе ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, где материнским радионукли-

для этой цели является ⁶⁴Cu (T_1/2 12.7 ч). Интерес к

дом служит долгоживущий ⁶⁸Ga (T_1/2 270.8 сут).

использованию изотопов меди в ТРТ быстро растет

Срок использования такого генератора составляет

[52, 53], хотя работ по клиническому применению

1-2 года, а оптимальное соотношение периодов по-

пока мало. В отличие от изотопов трехвалетных ме-

лураспада материнского и дочернего радионукли-

таллов конъюгирование изотопов меди с DOTA-

Возможности метода ПЭТ в тераностике онкологических заболеваний

459

¹⁷⁷Lu, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ⁴⁴Sc, ⁶⁸Ga

⁶⁸Ga

PSMA-11

PSMA-617

Схема 3. Структурные формулы PSMA-11 и PSMA-617.

TATE оказалось проблематичным, а полученные

гена обнаруживается при кастратационно-

РФЛП недостаточно устойчивы во времени in vivo.

резистентном неоперабельном раке предстательной

Для решения этой проблемы исследовались самые

железы (КРРПЖ) с метастазом в кости, резистент-

разные БХА (см. обзор [54]), из которых наиболее

ном к гормональной и химиотерапии [58]. В 2012 г.

перспективным считается новый БХА - MeCOSar,

группой ученых из Гейдельберга (Германия) был

образующий очень стабильные комплексы путем

получен меченый ⁶⁸Ga ингибитор PSMA - малый

образования циклического амина (саркофагина);

пептид, модифицированный мочевиной, - [⁶⁸Ga]Glu-

новый конъюгат, называемый SarTATE, получают

urea-Lys(Ahx)-HBED-CC ([⁶⁸Ga]PSMA-11, схема 3)

реакцией MeCOSar с классическим туморотропным

[59]. Для РФЛП этого класса характерны благопри-

пептидом Tyr3-октреотатом

[55]. Полученный

ятная фармакокинетика, высокое и длительное нако-

[⁶⁴Cu]SarTATE, отличающийся высокой селективно-

пление в опухоли и метастазах, быстрое выведение

стью к ssrt2, хорошо зарекомендовал себя в качестве

из организма, что необходимо для визуализации

ПЭТ-агента в рамках клинических испытаний [56].

мелких опухолевых очагов. В рекордные сроки

В 2018 г. в Австралии начаты клинические испыта-

[68Ga]PSMA-11 прошел путь от разработки и первых

ния с целью проведения ТРТ с [⁶⁴Cu/⁶⁷Cu]SarTATE,

исследований на пациентах [60] до клинического

и в случае успеха можно надеяться на внедрение

применения. Проведенное в европейских ПЭТ-

терапевтических РФЛП на основе изотопов меди в

центрах мультицентровое исследование подтверди-

клиническую практику ПРРТ. Следует отметить,

ло исключительно высокие диагностические свойст-

что ввиду большого разнообразия типов и подтипов

ва [⁶⁸Ga]PSMA-11, позволяющего выявлять рецидив

НЭО в диагностическом ПЭТ-исследовании исполь-

РПЖ даже при очень низких (0.2 нг/мл) уровнях

зуют и другие агенты, выбор которых определяется

простат-специфического антигена (PSA) в плазме

типом опухоли, экспрессией рецепторов, характери-

крови, что невозможно в традиционном ПЭТ-ис-

стиками связывания РФЛП с активными сайтами и,

следовании с [¹⁸F]фторметилхолином. В 2015 г. той

конечно, доступностью в рамках конкретного ПЭТ

же группой в рамках концепции тераностики полу-

центра. Широко применяются радиотрейсеры на

чен и [¹⁷⁷Lu]PSMA-617 [60, 61], структурно отли-

основе

⁶⁸Ga с другими БХА (DOTATOC, DO-

чающийся от PSMA-11 наличием хелатирующего

TANOC), а также известный РФЛП класса амино-

агента DOTA (схема 3). В настоящее время [¹⁷⁷Lu]-

кислот - 6-[¹⁸F]-L-FDOPA.

PSMA-617 широко применяется в клинической

Радиолигандная ТРТ

практике в различных центрах ядерной медицины.

Основным биохимическим показателем эффектив-

Новейшие разработки в ТРТ направлены на соз-

ности радиотерапии являетя уровень PSA в плазме

дание агентов, специфичных к простат-специфи-

крови, снижение которого отмечалось у 70% паци-

ческому мембранному антигену (ПСМА, PSMA) -

ентов с КРРПЖ после циклов терапии с [¹⁷⁷Lu]-

интегрированному мембранному протеину, состоя-

PSMA-617 [62].

щему из 750 аминокислот (100-120 кДа) с интрацел-

люлярным, интрамембранным и экстрацеллюляр-

Для дальнейшего увеличения дозы у пациентов,

ным доменами [57]. Высокая экспрессия этого анти-

не реагирующих на «стандартную» радиотерапию

460

Р. Н. Красикова

(non-respondents), необходима предтерапевтическая

ности производства генераторов ⁶⁸Ga. ПЭТ-центры,

дозиметрическая оценка. Несмотря на высокий уро-

оборудованные собственным циклотроном и уже

вень диагностики КРРПЖ с [⁶⁸Ga]PSMA-11, ⁶⁸Ga не

инвестировавшие в дорогостоящие циклотрон и ра-

может применяться в дозиметрическом исследова-

диохимию, могут получать 40-700 ГБк ¹⁸F за одно

нии ТРТ с [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617, так как его период

облучение и соответственно производить PSMA-

полураспада (68 мин) не сравним с таковым для

специфичные радиотрейсеры с туморотропными

¹⁷⁷Lu

(6.7 сут). Проведение дозиметрического

характеристиками, близкими к [⁶⁸Ga]PSMA-11, но

ОФЭКТ-исследования с использованием самого

содержащие в качестве радиоактивной метки ¹⁸F

[¹⁷⁷Lu]PSMA-617 возможно, но имеет ряд ограниче-

(T_1/2 110 мин). Как уже отмечалось, для ¹⁸F пробег

ний ввиду необходимости проведения серии скани-

позитронов в ткани составляет всего 2.4 мм (против

рований в разные интервалы времени, а также по-

9.6 мм в случае ⁶⁸Ga), что дает наилучшее про-

бочными эффектами, связанными с накоплением

странственное разрешение ПЭТ. Начатые в 2008 г.

радионуклида в слюнных и слезных железах, также

работы по синтезу первых PSMA-агентов [67, 68]

экспресси-рующих PSMA, такими, как сухость во

дали толчок исследованиям в этой области. Наи-

рту (ксеростомия), ухудшающими качество жизни

большее применение в настоящее время получил

пациента.

[18F]PSMA-1007 [69, 70], структура которого близка

к PSMA-617, входящего в состав радиотерапевтиче-

В качестве альтернативы [¹⁷⁷Lu]PSMA-617 в на-

ского агента. Метод синтеза [¹⁸F]PSMA-1007 разра-

стоящее время рассматривается

[¹⁶¹Tb]PSMA-617

ботан в сотрудничестве с фирмой АВХ (Германия) -

[63], поскольку ¹⁶¹Tb (T_1/2 6.89 сут) является не толь-

крупнейшим производителем предшественников

ко мягким β-эмиттером с пробегом β-частиц в клетке

для синтеза РФЛП для ПЭТ и ОФЭКТ - и включает

0.27 мм, но и Оже-эмиттером с большим выходом

электронов Оже (12 электронов на распад). Облуче-

всего одну стадию с очисткой продукта методом

твердофазной экстракции (схема 4). Это позволило

ние опухоли электронами Оже существенно улучша-

адаптировать синтез к условиям GMP (good manu-

ет профиль поглощенной дозы и обеспечивает более

facturing practice) [71, 72] и автоматизировать техно-

эффективный терапевтический эффект. Следует от-

логию синтеза на практически всех известных моду-

метить, что в отличие от ¹⁷⁷Lu ¹⁶¹Tb образует терано-

лях синтеза РФЛП для ПЭТ, включая кассетные, что

стическую пару с ПЭТ-изотопом ¹⁵²Tb (T_1/2 17.5 ч) и

обеспечивает очень быстрое внедрение. Одной из

ОФЭКТ-изотопом ¹⁵⁵Tb (T_1/2 5.32 сут), что дает воз-

последних разработок является синтез агента [¹⁸F]-

можность более точной дозиметрической оценки

JK-PSMA-7 [73], преимуществом которого является

терапевтической дозы. Представляет интерес и дру-

детектирование метастазов при биохимическом ре-

гой изотоп тербия - ¹⁴⁹Tb (T_1/2 4.1 ч), который может

быть использован для α-радиотерапии с одновремен-

цидиве КРРПЖ с очень низким уровнем PSA.

Структура нового агента кардинально отличается от

ной регистрацией ПЭТ-изображения (7% β⁺). Одна-

PSMA-617, однако по туморотропным характери-

ко возможность наработки терапевтических изото-

стикам он успешно конкурирует с [¹⁸F]PSMA-1007;

пов Tb в клинически значимых дозах и выбор мето-

в то же время синтез [18F]-JK-PSMA-7 намного

да получения до сих пор являются предметом дис-

сложнее и требует полупрепаративной ВЭЖХ-

куссии

[64]. Большой интерес для тераностики

очистки.

КРРПЖ представляют радиоизотопы скандия - ⁴³Sc

(T_1/2 3.9 ч) и ⁴⁴Sc (T_1/2 4.0 ч), которые могут приме-

няться в ПЭТ-диагностике, и ⁴⁷Sc (T_1/2 3.35 сут), при-

РФЛП на основе α-эмиттеров

годный для радиотерапии [64]. Генераторный ПЭТ-

для радиотерапии КРРПЖ

изотоп ⁴⁴Sc (⁴⁴Ti/⁴⁴Sc) успешно использован в синте-

В последние годы большие надежды возлагаются

зе [⁴⁴Sc]PSMA-617 [65], однако получение терапев-

тического нуклида ⁴⁷Sc до сих пор остается пробле-

на РФП на основе α-эмиттеров (табл. 2), которые за

счет высокой энергии последовательных альфа-

матичным [66].

переходов приводят к большему числу разрывов

Таким образом, в тераностике КРРПЖ лидирую-

ДНК и обладают высокой поражающей способно-

щую роль играет изотопная пара ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu. Однако,

стью в отношении раковых клеток.

несмотря на широко известные преимущества «гене-

По сравнению с β-эмиттерами α-эмиттеры обла-

раторного» ⁶⁸Ga, его использование имеет ряд огра-

дают более высокой линейной передачей энергии

ничений, одним из которых является малая актив-

(ЛПЭ) - ~100 кэВ/мкм - и малым пробегом в тканях

ность изотопа, получаемая при однократном элюи-

и органах [74], что дает преимущества в радиотера-

ровании дорогостоящего ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-генератора, высо-

пии опухолей малого размера. В радиотерапии

кая стоимость самого генератора, а также тот факт,

КРРПЖ отличные результаты получены с примене-

что потребность в проведении диагностических

нием [²²⁵Ac]PSMA-617 [75]. Лечение пациента с

ПЭТ-сканов с PSMA-агентами превышает возмож-

Возможности метода ПЭТ в тераностике онкологических заболеваний

461

[¹⁸F]TBA,

DMSO,

95-105°C

[¹⁸F]PSMA-1007

Схема 4. Синтез [¹⁸F]PSMA-1007 методом прямого нуклеофильного радиофторирования.

очень высоким уровнем PSA (294 нг/мл) двумя кур-

FDA в 2013 г., является ²²³RaCl₂ (Xofigo), примене-

сами [¹⁷⁷Lu]PSMA-617 не привело к какому-либо

ние которого было начато более

15 лет назад.

результату, тогда как при последующей радиотера-

²²³RaCl₂ таргетно воздействует на участки ремодели-

пии с [²²⁵Ac]PSMA-617 (3 курса) уровень PSA сни-

рования костной ткани. Встраиваясь в зоны повы-

зился до нормального - 0.1 нг/мл. Посттерапевтиче-

шенной активности остеокластов (опухолевый очаг)

ский ПЭТ-скан с [⁶⁸Ga]PSMA-11 показал полное от-

подобно кальцию, ²²³Ra способствует поломкам в

сутствие метастазов в кости скелета. На настоящий

структуре ДНК опухолевых клеток, приводя к выра-

момент радиотерапия α-излучателями считается

женному местному цитотоксическому эффекту на

наиболее эффективным методом лечения КРРПЖ

метастатические очаги. Тем не менее, данный РФЛП

[76], однако, применение важнейшего из них - ²²⁵Ac,

не относится к категории таргетных, и рассмотрение

а также и генераторного ²¹³Bi (²²⁵Ac/²¹³Bi) ограниче-

возможностей его использования выходит за рамки

но труднодоступностью ²³³U (исходного радионук-

обзора.

лидного сырья для выделения ²²⁵Ac) в связи с требо-

Таким образом, таргетная радионуклидная тера-

ваниями о нераспространении оружейных материа-

пия является одним из наиболее эффективных мето-

лов. Получение ²²⁵Ac на ускорителях протонов высо-

дов лечения онкологических заболеваний. Использо-

ких энергий (их всего 5 в мире) является крайне до-

вание концепции тераностики позволяет осуществ-

рогостоящим и требует сложной технологии радио-

лять персонализированный подход к выбору тактики

химического выделения [77, 78].

лечения на основе диагностического исследования

На сегодняшний день первым и единственным

методами молеклярной визуализации, среди кото-

РФЛП на основе α-эмиттеров, зарегистрированным

рых ПЭТ является наиболее чувствительным и ин-

формативным. В данном кратком обзоре рассмотре-

Таблица 2. Ядерно-физические характеристики основ-

ны важнейшие тераностические пары изотопов и

ных α-эмиттеров для ТРТ

соответствующие РФЛП для β- и в меньшей степени

α-радиотерапии, применяемые в клинической прак-

Радионуклид

T_1/2

Испускаемые частицы

E_max, МэВ

тике, обсуждаются возможности и ограничения хо-

²¹¹At

7.2 ч

1α/1α/1β⁺

5.982

рошо известных агентов и перспективы использова-

²¹²Bi

1 ч

1α/1β^-

6.207

ния новых РФЛП в ТРТ.

²¹³Bi

46 мин

2α/2β^-

5.982

²²³Ra

11.43 сут

4α/2β^-

5.979

Список литературы

²²⁵Ac

9.95 сут

4α/2β^-

5.935

[1] Turner J. H. // Br. J. Radiol. 2018. Vol. 91, N 1091. Paper

²²⁷Th

18.68 сут

5α/2β^-

6.147

20170893.

462

Р. Н. Красикова

[2] Dash A., Knapp F. F., Pillai M. R. // Curr. Radiopharm. 2013.

[34] Чернов В. И., Брагина О. Д., Синилкин И. Г. и др. // Сиб.

Vol. 6, N 3. P. 152-180.

онкол. журн. 2016. Т. 15, N 2. С. 101-106.

[3] Чернов В. И., Медведева А. А., Синилкин И. Г. и др. // Бюл.

[35] Leahy M. F., Seymour J. F., Hicks R. J., Turner J. H. //

сиб. медицины. 2018. Т. 17, N 1. С. 220-231.

J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24, N 27. P. 4418-4425.

[4] Крылов В. В., Гарбузов П. И., Дроздовский Б. Я. и др. //

[36] Mondello P., Cuzzocrea S., Navarra M., Mian M. // Oncotar-

Терапевтическая радиология: Руководство для врачей /

get. 2016. Vol. 7, N 7. P. 7597-7609.

Под ред. А. Ф. Цыба, Ю. С. Мардынского. М., 2010.

[37] Rizvi S. N., Visser O. J., Vosjan M. J. et al. // Eur. J. Nucl.

С. 383-407.

Med. Mol. Imag. 2012. Vol. 39, N 3. P. 512-520.

[5] Wood K. A., Hoskin P. J., Saunders M. L. // Clin. Oncol. 2007.

[38] Kramer K., Kushner B. H., Modak S. et al. // J. Neurooncol.

Vol. 19. P. 237-255.

2010. Vol. 97, N 3. P. 409-418.

[6] Gallagher B. M., Fowler J. S., Gutterson N. I. et al. // J. Nucl.

[39] Chakravarty R., Hong H., Cai W. // Mol. Pharm.

2014.

Med. 1978. Vol. 19. P. 1154-1161.

Vol. 11, N 11. P. 3777-3797.

[7] Петриев В. М., Тищенко В. К., Красикова Р. Н. // Хим.-

[40] Sabet A., Biersack H.-J., Ezziddin S. // Sem. Nucl. Med. 2016.

фармацевт. журн. 2016. Т. 50, N 4. С. 3-14.

Vol. 46. P. 40-46.

[8] Coenen H. H., Elsinga P. H., Iwata R. et al. // Nucl. Med.

[41] Price E. W., Orvig C. // Chem. Soc. Rev. 2014. Vol. 43.

Biol. 2010. Vol. 37. P. 727-740.

P. 260-290.

[9] Krasikova R. N., Aliev R. A., Kalmykov S. N. // Mendeleev

[42] Rösch F., Herzog H., Qaim S. M. // Pharmaceuticals. 2017.

Commun. 2016. Vol. 26. P. 85-94.

Vol. 10, N 2. P. E56.9.

[10] Laforest R., Liu X. // Quart. J. Nucl. Med. Mol. Imag. 2008.

[43] Otte A., Herrmann R., Heppeler A. et al. // Eur. J. Nucl. Med.

Vol. 52. P. 151-158.

1999. Vol. 26. P. 1439-1447.

[11] Eberlein U., Cremonesi M., Lassmann M. // J. Nucl. Med.

[44] Bodei L., Cremonesi M., Ferrari M. et al. // Eur. J. Nucl.

2017. Vol. 58. P. 97S-103S.

Med. Mol. Imag. 2008. Vol. 35. P. 1847-1856.

[12] Dolgin E. // Nature Biotechnol. 2018. Vol. 36, N 12. P. 1125-

[45] Кузнецов Р. А., Бобровская К. С., Светухина В. В. // Ра-

1127.

диохимия. 2019. T. 61, N 4. C. 273-285.

[13] Müller C., Domnanich K. A., Umbricht C. A., van der Meu-

[46] Rosch F. // Appl. Radiat. Isot. 2013. Vol. 76. P. 24-30.

len N. P. // Br. J. Radiol. 2018. Vol. 91 (1091). P. 20180074.

[47] Riga S., Cicoria G., Pancaldi D. et al. // Phys. Med. 2018.

[14] Uccelli L., Martini P., Cittanti C. et al. // Molecules. 2019.

Vol. 55. P. 116-126.

Vol. 24, N 3. P. E640.

[48] Lin M., Waligorski G. J., Lepera C. G. // Appl. Radiat. Isot.

[15] Qaim S. M., Scholten B., Neumaier B. // J. Radioanal. Nucl.

2018. Vol. 133. P. 1-3.

Chem. 2018. Vol. 318, N 3. P. 1493-1509.

[49] Liu F., Zhu H., Yu J. et al. // Tumour Biol. 2017. Vol. 39,

[16] Müller C., van der Meulen N. P., Benesova M. et al. // J. Nucl.

N 6.https://doi.org/10.1177/1010428317705519

Med. 2017. Vol. 58. P. 91S-96S.

[50] Breeman W. A., Chan H. S., de Zanger R. M. et al. // Curr.

[17] Соболев А. С., Алиев Р. А., Калмыков С. Н. // Успехи хи-

Radiopharm. 2016. Vol. 9, N 1. P. 8-18.

мии. 2016. Т. 85, N 9. С. 1011-1032.

[51] Hanscheid H., Lapa C., Buck A. K. et al. // J. Nucl. Med.

[18] Гаращенко Б. Л., Корсакова В. А., Яковлевa Р. Ю. // Ядер-

2018. Vol. 59. P. 75-81.

ная физика и инжиниринг. 2017. Т. 8, N 6. C. 582-592.

[52] Ahmedova A., Todorov B., Burdzhiev N., Goze C. // Eur. J.

[19] Nishiyama Y., Kinuya S., Kato T. et al. // Ann. Nucl. Med.

Med. Chem. 2018. Vol. 157. P. 1406-1425.

https://doi.org/10.1007/s12149-019-01382-5

[53] Follacchio G. A., De Feo M. S., de Vincentis G. // Curr. Ra-

[20] Hertz S., Roberts A. // J. Clin. Invest. 1942. Vol. 21, N 5.

diopharm. 2018. Vol. 11. P. 22-33.

P. 624.

[54] Marciniak A., Brasuń J. // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2017.

[21] Hertz B., Schuller K. E. // Endocr. Pract. 2010. Vol. 16.

Vol. 313, N 2. P. 279-289.

P. 713-715.

[55] Paterson B. M., Roselt P., Denoyer D. et al. // Dalton Trans.

[22] Luster M., Clarke S. E., Dietlein M. et al. // Eur. J. Nucl. Med.

2014. Vol. 43. P. 1386-1396.

Mol. Imag. 2008. Vol. 35. P. 1941-1959.

[56] Hicks R. J., Jackson P., Kong G. et al. // J. Nucl. Med. 2019.

[23] Freudenberg L. S., Antoch G., Knust J. et al. // Eur. Radiol.

Vol. 60, N 6. P. 777-785.

2004. Vol. 14. P. 2092-2098.

[57] Demirkol M. O., Acar O., Ucar B. et al. // Prostate. 2015.

[24] Grewal R. K., Lubberink M., Pentlow K. S., Larson S. M. //

Vol. 75. P. 748-757.

PET Clinics. 2007. Vol. 2, N 3. P. 313-320.

[25] Hunter D. H., Zhu X. // J. Label. Compd. Radiopharm. 1999,

[58] Eder M., Schafer M., Bauder-Wust U. et al. // Bioconjug.

Vol. 42. P. 653-661.

Chem. 2012. Vol. 23. P. 688-697.

[26] Barrett J. A., Joyal J. L., Hillier S. M. et al. // Cancer Biother.

[59] Afshar-Oromieh A., Malcher A., Eder M. et al. // Eur. J. Nucl.

Radiopharm. 2010. Vol. 25, N 3. P. 299-308.

Med. Mol. Imag. 2013. Vol. 40. P. 486-495.

[27] Neves M., Paulo A., Patricio L. // Appl. Radiat. Isot. 1992.

[60] Kratochwil C., Giesel F. L., Eder M. et al. // Eur. J. Nucl.

Vol. 43. P. 737-740.

Med. Mol. Imag. 2015. Vol. 42. P. 987-988.

[28] Green M., Lowe J., Kadirvel M. et al. // J. Radioanal. Nucl.

[61] Rahbar K., Ahmadzadehfar H., Kratochwil C. et al. // J. Nucl.

Chem. 2017. Vol. 311, N 1. P. 727-732.

Med. 2017. Vol. 58, N 1. P. 85-90.

[29] Taïeb D., Hicks R. J., Hindié E. et al. // Eur. J. Nucl. Med.

[62] Ahmadzadehfar H., Wegen S., Yordanova A. et al. // Eur. J.

Mol. Imag. 2019. Vol. 46, N 10. P. 2112-2137.

Nucl. Med. Mol. Imag. 2017. Vol. 44. P. 1448-1454.

[30] Kuker R., Sztejnberg M., Gulec S. // Mol. Imag. Radionucl.

[63] Müller C., Umbricht C. A., Gracheva N. et al. // Eur. J. Nucl.

Ther. 2017. Vol. 26, Suppl. 1. P. 66-73.

Med. Mol. Imag. 2019. Vol. 46, N 9. P. 1919-1930.

[31] Seo Y., Huh Y., Huang S. Y. et al. // Med. Phys. 2019. Vol. 46,

[64] Müller C., Umbricht C. A., Gracheva N. et al. // Eur. J. Nucl.

N 5. P. 2477-2486.

Med. Mol. Imag. 2019. Vol. 46, N 9. P. 1919-1930.

[32] Huang S., Bolch W., Lee C. et al. // Mol. Imag. Biol. 2015.

[65] Eppard E., de la Fuente A., Benešová M. et al.

Vol. 17, N 2. P. 284-294.

Theranostics. 2017. Vol. 7, N 18. P. 4359-4369.

[33] Larson S., Carrasquillo J. A., Cheung N.-K. V., Press O. W. //

[66] Domnanich K. A., Müller C., Benešová M. et al. // EJNMMI

Nature Rev. Cancer. 2015. Vol. 15. P. 347-360.

Radiopharm. Chem. 2017. Vol. 2, N 1. P. 2-17.