РАДИОХИМИЯ, 2020, том 62, № 1, с. 73-78

УДК 539.16/.17

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИЙ ФТОРЗАМЕЩЕННЫХ

НУКЛЕОГЕННЫХ ФЕНИЛ-КАТИОНОВ

С ПРОИЗВОДНЫМИ БЕНЗОПИРИДИНА

^аЕстественнонаучный институт Пермского государственного национального исследовательского университета,

614990, Пермь, ул. Генкеля, д. 4

^б Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9

^в Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1

^г Пермский государственный национальный исследовательский университет, 614990, Пермь, ул. Букирева, д. 15

^д Vanderbilt University, 1161 21st Avenue South, Medical Center North, AA-1105, Nashville, TN, the United States

^еSouth Dakota School of Mines & Technology, Department of Chemistry, Biology, and Health Sciences

(CBH) 501 E St. Joseph Street Rapid City, SD. 57701, the United States

*e-mail: neshchepina@mail.ru

Получена 10.01.2019, после доработки 14.04.2019, принята к публикации 16.04.2019

Изучение ион-молекулярных реакций фторзамещенных нуклеогенных фенил-катионов с производны-

ми бензопиридина позволило установить, что: а) в настоящее время только ядерно-химический метод

позволяет осуществить реакцию прямого фенилирования атома азота в производных бензопиридина,

что дает возможность получения ранее неизвестных кватернизированных структур; б) генерирование

нуклеогенных фенил-катионов с различными заместителями приводит к одновременному введению тре-

буемых заместителей в ароматическое кольцо при гетероатоме азота. С помощью квантово-химических

расчетов дополнительно подтверждено высказанное предположение о путях протекания ион-молекуляр-

ных реакций нуклеогенных фенил-катионов.

Ключевые слова: β-распад трития, нуклеогенные дифторфенильные катионы, ион-молекулярные реак-

ции, четвертичные бензопиридиниевые производные, квантово-химические расчеты

DOI: 10.31857/S0033831120010104

Четвертичные аммониевые соли являются важ-

тов с аммониевой структурой (трекрезан, мета-

ным классом соединений в связи с их широким

цин, кватерон, бензогексоний) [1-4]. Тем не менее,

спектром применения: они обладают поверхност-

даже синтез относительно простых четвертичных

но-активными и антисептическими свойствами;

органических аммониевых соединений иногда

их применяют как эмульгаторы, стабилизаторы,

представляет существенные трудности для синте-

смачиватели, дезинфицирующие средства (бензал-

тической химии. Так, например, лишь ядерно-хи-

конийхлорид, хлорид деквалиния, этоний, мира-

мическим методом в конце XX века была показана

мистин и т.д.).

возможность получения неизвестных тетрафе-

ниламмониевых производных [5]. Развитие но-

Органические аммониевые соединения встре-

вых синтетических направлений позволило через

чаются и в природе. Так, во многих растениях

40 лет подтвердить это предположение и осуще-

содержатся алкалоиды в виде солей: простей-

ствить реакцию N-арилирования четвертичных

шая четвертичная соль [(CH₃)₄N]⁺X^- найдена в

морских анемонах и некоторых растениях; хо-

аминов уже с помощью традиционных химиче-

ских методов [6-7].

лин [(CH₃)₃NCH₂CH₂OH]⁺OH^- и ацетилхолин -

важные физиологические активные соединения.

Известно, что для эффективной доставки ле-

Используя биоподобность (biosimilarity), химики

карственных препаратов важна растворимость в

создали широкий спектр лекарственных препара-

воде и проницаемость через клеточные мембраны

ЩЕПИНА и др.

синтеза дифторароматических гетероциклических

Схема 1.

производных для последующего применения в ка-

честве лекарственных средств [17].

Ядерно-химический метод положил начало но-

вому направлению в синтетической органической

³He

химии. Использование ион-молекулярных реак-

ций нуклеогенных фенил-катионов, генерируемых

при процессах β-распада, позволило осуществить

не только синтез труднодоступных четвертичных

(пассивный транспорт), этим во многом объясня-

аммониевых производных гетероциклического

ется широкое использование липофильных чет-

ряда в ходе открытой нами реакции прямого фени-

вертичных пиридиниевых солей. Благодаря своим

лирования атома азота, но и показать возможность

фармакологическим и физико-химическим харак-

получения соединений, ранее неизвестных в клас-

теристикам особое место в разработке химиотера-

сической химии [18-21].

певтических препаратов занимают аннелирован-

ные производные азинов - соединения бензо[b]-

Целью работы является исследование ион-мо-

пиридина (хинолина) [8].

лекулярных взаимодействий нуклеогенных диф-

торфенильных катионов с нуклеофильными цен-

Введение атома фтора в молекулу широко ис-

трами гетероциклической системы производных

пользуется в фармацевтических целях благодаря

бензопиридина и изучение возможности нового

его влиянию на проницаемость мембраны, биоло-

пути получения N-дифторфенильных бензопири-

гическую активность, метаболическую стабиль-

диниевых структур.

ность и рецепторсвязывающие свойства [9-11]. В

частности, благодаря «магии фтора» [12, 13] стало

Схему предполагаемых реакций можно пред-

ставить следующим образом: а) генерирование

возможным использование в позитронной эмисси-

п-дифторфенильных катионов при бета-распаде

онной томографии известного радиофармпрепа-

трития в меченом п-дифторбензоле (схема 1);

рата 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкозы, поскольку

его метаболизм отличен от метаболизма обычной

б) реакцию электрофильного присоединения

глюкозы. В настоящее время почти 20% из всех

Ad_E (прямое взаимодействие по неподеленной

фармацевтических препаратов имеют в своем со-

электронной паре атома азота) с образованием

ставе, по крайней мере, один атом фтора, включая

ранее неизвестных N-дифторфенильных 2-метил-

два самых продаваемых лекарства - липитор и ци-

бензо[b]пиридиниевых (хинальдиниевых) соеди-

пробай [10, 14].

нений, меченных тритием (схема 2).

Основным синтетическим препятствием для

Для получения меченного тритием п-дифтор-

получения арилзамещенных бензопиридиниевых

бензола использован газообразный тритий (ПО

соединений является тот факт, что в классической

«Изотоп», Россия) с изотопной чистотой

99%.

органической химии отсутствует реакция прямого

Синтез и анализ 1,4-дифтор-2,5-дитритийбензола -

фенилирования гетероциклического атома азота, и

источника нуклеогенных катионов - осуществлен

четвертичные арильные производные могут быть

по разработанной ранее методике [21] из 1,4-ди-

получены лишь через сложные реакции циклиза-

бром-2,5-дифторбензола (20 мкмоль) и 2.5 Ки

ции [15, 16]. Поскольку фторсодержащие продук-

газообразного трития. Удельная активность син-

ты встречаются крайне редко в природе, то усилия

тезированного

1,4-дифтор-2,5-дитритийбензола

химиков были направлены на разработку синтезов

составляла 54±5 мКи/мкмоль. Радиохимическая

фторзамещенных соединений [10, 11]. Несмотря

чистота не менее 99.8%.

на большой прогресс, достигнутый в получении

Ион-молекулярные реакции осуществляли по

неселективных фторированных продуктов, ко-

стандартной методике [22]. В стеклянную ампу-

торые хотя и часто бывают токсичными и очень

лу объёмом около 0.5 см³ вносили ~200 мг стаби-

трудно синтезируемыми, селективное введение

лизирующей соли KBF₄. Затем в ампулу вносили

фтора по-прежнему представляет серьезные труд-

5.1 мкл (5 мкмолей) хинальдина и при охлаждении

ности. В настоящее время наиболее перспектив-

ампулы жидким азотом добавляли 1 мкл получен-

ным направлением считается разработка методов

ного гексанового раствора дифтордитритийбензо-

РАДИОХИМИЯ том 62 № 1 2020

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИЙ ФТОРЗАМЕЩЕННЫХ НУКЛЕОГЕННЫХ ФЕНИЛ-КАТИОНОВ

Схема 2.

Ad_E

C₆F₂H₂T ⁺+

R = H, CH₃ ;

X = BF₄

ла с объемной удельной активностью 250 мКи/мл.

TLC Uniplates USA (C-18 silica gel matrix, UV) 5×

Исследуемый субстрат был взят в большом избыт-

20 см. Хроматограмму разделяли на зоны шириной

ке, мольное отношение субстрат/меченый бензол

0.5 см, сорбент с которых переносили в сцинтил-

составляло не менее 10³, это уменьшает количе-

ляционные флаконы с раствором сцинтиллятора

ство меченых побочных продуктов, т.е. продук-

на основе диоксана {на 1 л диоксана 100 мл эта-

тов взаимодействий радиолизных промежуточ-

нола, 60 г нафталина, 8 г ППО (2,5-дифенилокса-

ных частиц с источником катионов - меченным

зол), 0.2 г ПОПОП [1,4-бис(5-фенилоксазол-2-ил)-

тритием дифторбензолом. Ампулу запаивали и

бензол]}. β-Активность меченных тритием соеди-

выдерживали несколько месяцев для накопления

нений измеряли с помощью жидкостного сцинтил-

продуктов ядерно-химического синтеза. Ампулу

ляционного счётчика RackBeta 1215 (LKB Wallac,

вскрывали, содержимое ампулы переносили в

Finland). Для надежного определения радиоактив-

стеклянный флакон, добавляли 0.5 мл бензола и

ности флаконы выдерживали не менее 1 сут до

0.5 мл ацетонового раствора изоморфного но-

полного растворения продуктов в сцинтилляторе.

сителя - неактивной соли N-фенилхинальдиния

При получении малоустойчивых и неизвестных

(~1 мг/мл) [23, 24]. Непрореагировавший трити-

ониевых соединений особенно важно использова-

рованный дифторбензол отгоняли в вакууме. К

ние комплексных анионов, обладающих высокими

сухому остатку добавляли 0.5 мл ацетона и от-

стабилизирующими свойствами. Использованный

бирали пробы по 5 мкл для разделения меченых

в работе анион BF_4-, представляющий собой те-

соединений методом ТСХ. Радиохроматографию

траэдрический симметричный анион, в котором

полученных тритированных соединений осу-

отрицательный заряд равномерно распределен

ществляли на стеклянных пластинках Analtech

между четырьмя атомами фтора, привлекает вни-

Радиохроматограмма меченных тритием продуктов ион-молекулярных реакций в системе C₆F₂H₂T₂-хинальдин-KBF₄.

РАДИОХИМИЯ том 62 № 1 2020

ЩЕПИНА и др.

Таблица 1. Корреляция ядерно-химических выходов солей N-(2,5-дифторфенил)хинолиния, хинальдиния, изохино-

линия и их рассчитанных энергетических характеристик

Энергия

Катион

∆Е,

Выход,

катиона,

Субстрат

субстрата, хартри

ониевого катиона,

хартри

хартри^a

хартри

-429.6905

–401.9308

-831.8228

0.2015

21±1

[22]

Хинолин

-441.2521

-871.1469

0.2043

25±1

CH₃

Хинальдин

-401.9291

-831.8251

0.2055

27±1

[29]

Изохинолин

^a1 хартри = 27.21 эВ.

мание не только химиков [25], но и оказывается

гий дифторфенильного катиона, хинолина, 2-ме-

крайне перспективным в биологических и меди-

тилхинолина (хинальдина) и изохинолина, а так-

цинских исследованиях [26].

же продуктов их фенилирования по атому азота.

Результаты квантово-химических расчетов так-

Радиохроматограмма меченных тритием про-

дуктов ион-молекулярной реакции нуклеогенных

же представлены в табл. 1. Квантово-химические

дифторфенилкатионов с 2-метилхинолином (хи-

расчёты выполнены с помощью пакета программ

нальдином) при хроматографировании в CH₃CN

Firefly [27], частично созданного на основе паке-

приведена на рисунке.

та US GAMESS [28], на суперкомпьютере ПГУ-

Кеплер центра «Параллельные и распределённые

Близкий к старту пик, вероятно, соответствует

вычисления» ПГНИУ.

четвертичной соли N-(2,5-дифторфенил)хиналь-

диния (по аналогии с проведенными ранее иссле-

Таким образом, в результате атаки нуклеоген-

дованиями [22]), последующие пики - продукты

ных дифторфенил-катионов по неподеленной

электрофильного замещения по гетероцикличе-

электронной паре гетероатома впервые может

скому и аннелированному бензольному кольцу.

быть осуществлена реакция прямого фенилирова-

Выход ониевой соли (в %) рассчитывали как от-

ния атома азота в метилбензопиридине с образо-

ношение радиоактивности зоны пластинки, на ко-

ванием неизвестного ранее кватернизированного

торой оказывался этот продукт после проведения

производного хинальдиния с дифторзамещением

ТСХ (R_f 0-0.1), к радиоактивности всех зон пла-

в бензольном кольце при атоме азота. При кван-

стинки.

тово-химических расчетах выявилась интересная

В табл. 1 указаны средние значения и стандарт-

корреляция ядерно-химического выхода дифтор-

ные отклонения, полученные из данных несколь-

замещенных бензопиридиниевых соединений и

ких анализов (до 4). Фон сцинтиллятора на основе

рассчитанного выигрыша в энергии (∆Е в табл. 1)

диоксана составлял не более 100 имп/мин и учи-

в ряду хинолин < хинальдин < изохинолин.

тывался в вычислениях.

Вторым конкурентным направлением взаимо-

С целью дополнительной интерпретации полу-

действия генерируемых нуклеогенных катионов

ченных радиохимических результатов были про-

является атака по электронной плотности арома-

ведены квантово-химические расчёты (функцио-

тического и гетероциклического кольца - реакция

нал B3LYP, базис 6-31G(d) с полной оптимизацией

электрофильного замещения (S_E) с образованием

всех геометрических параметров) полных энер-

фторзамещенных производных. Хинолин, подоб-

РАДИОХИМИЯ том 62 № 1 2020

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИЙ ФТОРЗАМЕЩЕННЫХ НУКЛЕОГЕННЫХ ФЕНИЛ-КАТИОНОВ

Таблица 2. Рассчитанные величины полных энергий для наиболее вероятных σ-комплексов в случае хинолина, хи-

нальдина и изохинолина

Субстрат

Структура σ-комплекса

Полные энергии, хартри

Хинолин

-831.7684

F₂C₆H₃

H C₆H₃F₂

-831.7653

Хинальдин

-871.0960

CH₃

F₂C₆H₃

-871.0906

N CH₃

Изохинолин

C₆H₃F₂

-831.7637

F₂C₆H₃

–831.7631

но пиридину, является

π-электронодефицитным

хинальдина и изохинолина. Расчеты моделируют

соединением, причём в большей степени дезак-

поведение объектов в газовой фазе, т.е. без участия

тивировано по отношению к электрофильному

растворителя и, соответственно, без сольватных

замещению гетероциклическое кольцо, и, соглас-

оболочек. В этих условиях реакции протекают без-

но литературным данным, замещение преимуще-

активационно: сближение реагентов с расстояния

ственно происходит в положения 8 и 5 и изредка

между реакционными центрами в 3.0 Å до длин

в положение 6, поскольку эти положения имеют

связей не выявило активационных барьеров. По

повышенную электронную плотность [30, 31].

этой причине можно было оперировать энергиями

Детальное изучение продуктов изотопного раз-

σ-комплексов.

бавления (использование хинолина, меченного

При рассмотрении данных квантово-химиче-

¹⁴C) дало следующие величины парциальных фак-

ских расчетов можно сделать некоторые предполо-

торов: f₃ 4.57×10^-12; f₅ 1.74×10^-7; f₆ 5.58×10^-9; f₇

жения. Как и в случае хинолина, преимуществен-

4.76×10^-11; f₈ 1.47×10^-7 [32], что также говорит в

ным положением для электрофильного замещения

пользу предполагаемого замещения в положения

в хинальдине представляется положение С-8 по

5, 8 и 6 бензольного кольца хинолина.

отношению к С-5. Согласно квантово-химическим

В табл. 2 представлены рассчитанные кванто-

расчетам, выигрыш в энергии для двух положений

во-химически значения полной энергии для наи-

(С-8 и С-5) в случае хинальдина является более

более вероятных σ-комплексов в случае хинолина,

значительным, чем это обнаруживается для неза-

РАДИОХИМИЯ том 62 № 1 2020

ЩЕПИНА и др.

мещенного хинолина (∆Е 0.0054 и 0.0031 хартри).

10. Muller K., Faeh C., Diederich F. // Science. 2007.

Это говорит в пользу предпочтительного образо-

Vol. 317. P. 1881.

вания 8-п-дифторфенилхинальдина. При сравне-

11. Zhang X.-J., Lai T.-B., Kong R.Y.-C. // Top. Curr. Chem.

нии радиохроматограмм в отличие от хинолина

2012. Vol. 308. P. 365.

12. Fluorinated Heterocyclic Compounds. Synthesis,

и изохинолина [22, 29] (в случае изохинолина

Chemistry, and Applications / Ed. V.A. Petrov. Wiley,

рассчитанная разница в энергии для изомерных

2009. 533 p.

комплексов минимальна - 0.0006 хартри) для хи-

13. Uneyama K. Organofluorine Chemistry. Oxford, UK:

нальдина можно наблюдать более четкое разделе-

Blackwell, 2006. 352 p.

ние двух пиков (продукта реакции присоединения

14. Fluorine in Medicinal Chemistry and Chemical Biology /

и замещения). К сожалению, более определенные

Ed. I. Ojima. Chichester: Wiley-Blackwell, 2009. 624 p.

выводы можно будет сделать только после разра-

15. Pausacker K.H. // Aust. J. Chem. 1958. Vol. 11, N 2.

ботки химического синтеза требуемых неактив-

P. 200.

ных свидетелей.

16. Brody F., Ruby P.R. Pyridine and Its Derivatives. Part I //

В заключение хотелось бы отметить, что пока

The Chemistry of Heterocyclic Compounds / Ed. E.

только ядерно-химический метод дает возмож-

Klingsberg. New York: Interscience, 1960. Vol. 14.

ность осуществления реакции прямого фенилиро-

613 p.

вания атома азота в производных бензопиридина с

17. Begue J.-P., Bonnet-Delpon D. Bioorganic and

вероятным получением ранее неизвестных кватер-

Medicinal Chemistry of Fluorine. Hoboken, NJ, USA:

низированных производных. Генерирование ну-

Wiley, 2008. 366 p.

клеогенных фенил-катионов с различными заме-

18. Щепина Н.Е., Аврорин В.В., Бадун Г.А. и др. // ХГС.

стителями приводит к одновременному введению

2012. Т. 542, № 8. С. 1282.

требуемых заместителей в ароматическое кольцо

19. Щепина Н.Е., Аврорин В.В., Бадун Г.А. и др. // Вестн.

МГУ. Сер. Химия. 2009. Т. 50, № 5. С. 311.

при четвертичном атоме азота, что существенно

20. Shchepina N.E., Badun G.A., Nefedov V.D. et al. //

расширяет возможности ядерно-химического метода.

Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. P. 4123.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

21. Щепина Н.Е., Аврорин В.В. Патент РФ 2479561.

Опубл. 20.04.2013 // Б.И. 2013. № 11. С. 927.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

22. Щепина Н.Е., Аврорин В.В., Бадун Г.А. и др. // Ради-

интересов.

охимия. 2016. Т. 58, № 1. С. 84.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

23. Пилюгин Г.Т., Крайнер З.Я. // ДАН СССР. 1951. Т.

81, № 4. С. 609.

1. Толстая Т.П. Аммониевые соединения // Химиче-

24. Роговик М.И., Черняк И.Н., Розум Ю.С. и др. // ЖОХ.

ская энциклопедия: в 5 т. / Под ред. И. Л. Кнунянца.

1964. Т. 34. С. 3320.

М.: Сов. энциклопедия, 1988. Т. 1. 623 с.

25. Gilmore B.F. Antimicrobial Ionic Liquids // Ionic

2. Tsarevsky N.V., Slaveykova V., Manev S. et al. // J. Chem.

Liquids: Applications and Perspectives / Ed. A. Kokorin.

Educ. 1997. Vol. 74, N 6. P. 734.

InTech, 2011. P. 586.

3. Onium Compounds—Advances in Research and

26. Jauregui-Osoro M., Sunassee K., Weeks A.J. et al. // Eur.

Application / Ed. Q.A. Acton. Atlanta, Georgia:

J. Nucl. Med. Mol. Imag. 2010. Vol. 37, N 11. P. 2108.

Scholarly Editions, 2013. 100 p.

27. Granovsky A.A. Firefly. Version 8.0.0. http://classic.chem.

4. Lucac M., Mojzis J., Mojzisova G. et al. // Eur. J. Med.

msu.su/gran/gamess/index.html.

Chem. 2009. Vol. 44, N 12. P. 4970.

28. Schmidt M.S., Baldridge K.K., Boatz J.A. // J. Comput.

5. Нефедов В.Д., Торопова М.А., Щепина Н.Е. и др.

Chem. 1993. Vol. 14. P. 1347.

А.с. СССР № 689196. 1978.

29. Щепина Н.Е., Аврорин В.В., Бадун Г.А. и др. // Ради-

6. Hirsch M., Dhara S., Diesendruck C.E. // Org. Lett.

охимия. 2017. Т. 59, № 3. С. 260.

2016. Vol. 18, N 5. P. 980.

30. Joule J.A., Mills K. Heterocyclic Chemistry. Blackwell

7. Arava S., Diesendruck C.E. // Synthesis. 2017. Vol. 49,

Science, 2010. 5th Ed. 718 p.

N 16. P. 3535.

31. Brown W.D., Gouliaev A.H. // Synthesis. 2002. N 1.

8. Gopaul K., Shintre S.A, Koorbanally N.A. // Med. Chem.

P. 83.

2015. Vol. 15, N 5. P. 631.

32. Davies D.T. Aromatic Heterocyclic Chemistry (Oxford

9. Park B.K., Kitteringham N.R., O’Neill P.M. // Annu.

Chemistry Primers). Oxford: Oxford Univ. Press, 1992.

Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. Vol. 41. P. 443.

96 p.

РАДИОХИМИЯ том 62 № 1 2020