РАДИОХИМИЯ, 2021, том 63, № 3, с. 203-212

УДК 546.718:546.262.3

ВЫСШИЕ КАРБОНИЛЫ ТЕХНЕЦИЯ(I) И

ВОЗМОЖНОСТЬ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ЯДЕРНОЙ

МЕДИЦИНЕ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Радиевый институт им. В. Г. Хлопина, 194021, Санкт-Петербург, 2-й Муринский пр., д. 28

*e-mail: gevasid@mail.ru

Получена 23.01.2020, после доработки 18.02.2020, принята к публикации 25.02.2020.

Результаты работ, проведенных в Радиевом институте им. В. Г. Хлопина в кооперации с другими рос-

сийскими и зарубежными институтами, а также литературные данные в области химии высших карбо-

нильных соединений технеция обобщены в контексте ядерно-медицинских задач. Проанализированы

химические проблемы, возникающие на пути использования высших карбонилов технеция в ядерной

медицине и связанные с условиями синтеза и реакционной способностью данных комплексов, а также

пути решения этих проблем. Основными проблемами являются необходимость использования высоких

давлений при синтезе, невозможность прямого замещения атома галогена в пентакарбонилгалогенидах

(непосредственные продукты синтеза из пертехнетат-иона) на другие монодентатные лиганды, ограни-

ченная устойчивость ряда высших карбонилов к декарбонилированию и склонность высших карбони-

лов технеция к нуклеофильным реакциям (включая гидролиз в щелочной среде). Последняя проблема

представляется наиболее критической. Подведены научные итоги исследований, проведено сравнение

с рениевыми аналогами. Комплекс [^99mTcI(CO)₅] перспективен для визуализации легких; высказаны

предположения о механизме его накопления в легких.

Ключевые слова: технеций-99, технеций-99m, карбонилы, синтез, реакционная способность, потенци-

альные радиофармпрепараты.

DOI: 10.31857/S0033831121030011

ность связывания с биомолекулами с помощью от-

ВВЕДЕНИЕ

носительно простых тридентатных хелатирующих

Разработка

методики

получения

ком-

групп, вследствие чего можно ожидать меньшее

плекса

[⁹⁹Tc(CO)₃(H₂O)₃]⁺

из

пертехне-

влияние технецийсодержащего фрагмента на био-

тат-иона в одну препаративную стадию

[1]

логическое поведение молекулы. Однако и триден-

TcO_4- + BH₃CO_2- → [Tc(CO)₃(H₂O)₃]⁺, адаптиро-

татные хелатирующие группы достаточно громозд-

ванной к короткоживущему ^99mTc, и ее реализация

ки, и представляется заманчивым использовать

в форме «reagent kit» (набор сухих реагентов, к ко-

высшие карбонилы в качестве координационного

торому прибавляют раствор ^99mTcO_– из технециево-

ядра. В частности, для связывания тетракарбониль-

го генератора и выдерживают заданное время при

ного ядра достаточно более простых бидентатных

заданной температуре) Isolink, позволяющей про-

хелатирующих групп, а для связывания пентакарбо-

водить синтез непосредственно в клиниках, сти-

нильного ядра вообще достаточно монодентатных

мулировали развитие химии карбонилов технеция

лигандов.

применительно к задачам ядерной медицины. Пре-

имуществами трикарбонильного ядра по сравне-

Имеется значительный опыт использования ко-

нию с другими формами технеция являются низкий

ординационных ядер, к которым биомолекулы под-

заряд (+1), сравнительная компактность и возмож-

соединяются через монодентатную изонитрильную,

203

204

СИДОРЕНКО, МИРОСЛАВОВ

тиольную или HYNIC-группу [2-4]. Однако данные

Более перспективной в этом плане явилась методи-

ядра являются в той или иной степени гидрофиль-

ка, основанная на реакции KTcO₄ со смесью гало-

ными, а ядро Tc^I(CO)₅ - гидрофобным, что позво-

геноводородной и муравьиной кислот (последняя

лило бы видоизменить биологическое поведение

является одновременно восстановителем и источ-

препаратов в зависимости от цели исследования.

ником СО) при нагревании в автоклаве. Реакция

Возможности влиять на биологическое поведение

протекает в одну препаративную стадию, описыва-

биоконъюгатов путем варьирования координацион-

емую суммарным уравнением:

ного ядра уделяется немало внимания в литературе

KTcO₄ + 8HCOOH + 2HX = [TcX(CO)₅]↓ +

[5]. Так, влияние заместителей в координационном

ядре на биораспределение было наглядно проде-

+ KX + 3CO₂ + 9H₂O.

монстрировано в работе [3] на примере биоконъю-

Условия реакции: температура 170°С, давление в

гата на основе ^99mTc, аминотритиольной хелатиру-

автоклаве 100-150 атм, время реакции 3 ч [8]. Про-

ющей группы и пептида RGD.

дукты реакции были охарактеризованы методом хи-

Кроме того, высшие карбонилы технеция могут

мического анализа, ИК спектроскопии, масс-спек-

представить и самостоятельный интерес в качестве

трометрии и рентгеноструктурного анализа [9-14].

потенциальных радиофармпрепаратов. В частно-

Следует отметить, что реакция проходит только в

сти, многие соединения данного класса весьма ле-

случае X = Cl, Br, I, тогда как в случае X = F образу-

тучи, что в принципе позволяет использовать их

ется тетрамерный гидроксофторид [15].

для исследования органов дыхания.

Данную методику удалось адаптировать к синте-

В настоящей статье обобщаются результа-

зу [^99mTcI(CO)₅]. Синтез проводят в мини-автокла-

ты работ, проведенных в Радиевом институте

ве при температуре 170°С и давлении СО 160 атм

им. В. Г. Хлопина в кооперации с другими россий-

в течение 40 мин, по окончании реакции продукт

скими и зарубежными институтами, а также ли-

стравливается с избытком СО после неполного

тературные данные в области химии высших кар-

остывания автоклава и может быть поглощен в вод-

бонильных соединений технеция(I) в свете задач

ном растворе для непосредственного использова-

ядерной медицины. Кратко рассмотрены основные

ния или в неводном растворителе для проведения

химические проблемы, возникающие на пути ис-

последующих реакций [8]. Процесс выделения про-

пользования высших карбонилов технеция, а также

дукта, вероятно, является неравновесным. Можно

возможности и пути их решения. Безусловно, поми-

предположить, что в условиях высокотемператур-

мо химических нельзя упускать из виду экономиче-

ного синтеза индикаторные количества летучего

ские и организационные (обеспечение стандартов

[99mTcI(CO)5] будут находиться в газовой фазе и за

GMP) вопросы [6], но именно решение химических

время частичного остывания автоклава не успеют

проблем определяет принципиальную возможность

перераспределиться между газовой фазой и водой.

внедрения тех или иных радиофармпрепаратов в

Продукт, поглощенный холодной водой, при после-

клиническую практику.

дующем продувании газа практически не выдува-

ется из раствора. Реакцию можно проводить как

ПРОБЛЕМЫ СИНТЕЗА

путем генерации СО in situ из муравьиной кислоты,

ПЕНТАКАРБОНИЛГАЛОГЕНИДОВ Tc(I)

так и при использовании внешнего источника СО.

В последнем случае исходная реакционная смесь

Первая опубликованная методика синтеза кар-

будет содержать только раствор ^99mTcO_– из генера-

бонилов технеция предусматривала получение де-

тора и подкисленный раствор KI.

какарбонила технеция из твердого Tc₂O₇ или TcO₂

Выход продукта составляет 40-50% от введен-

при высоком давлении CO с последующим превра-

ной в автоклав активности. Таким же путем могут

щением в пентакарбонилгалогениды технеция по

быть получены [^99mTcBr(CO)₅] и [^99mTcCl(CO)₅], но

реакции с галогенами [7]. Очевидно, что данная

с меньшим выходом.

методика не может быть адаптирована к синтезу

препаратов на основе ^99mTc из водных растворов

Недавно была разработана методика получения

^99mTcO_–, получаемых из технециевых генераторов.

[99TcBr(CO)5] при атмосферном давлении путем

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ВЫСШИЕ КАРБОНИЛЫ ТЕХНЕЦИЯ(I)

205

кипячения K₂TcBr₆ со смесью HCOOH и H₂SO₄

Следует отметить, что реакция пентакарбонилга-

[16]. По аналогичной методике удается также полу-

логенидов технеция с бидентатными хелатирующи-

чить [⁹⁹TcCl(CO)₅], однако [⁹⁹TcI(CO)₅] образуется в

ми лигандами (β-дикетонаты, ксантогенаты, дити-

смеси с [⁹⁹TcI(CO)₄]₂. Возможность адаптации дан-

окарбаматы) в инертном растворителе в принципе

ной методики к синтезу пентакарбонилгалогенидов

позволяет получить тетракарбонильные комплексы

^99mTc пока неясна.

с потерей только одной группы CO, замещаемой на

второй донорный атом бидентатного лиганда [18,

Очевидно, что методика синтеза [^99mTcI(CO)₅]

19]: [TcX(CO)₅] + MZ → [TcZ(CO)₄] + MX + CO

при высоком давлении не может быть реализована

(X - галоген; M = Na, K; Z - хелатирующий биден-

в форме «reagent kit» и требует для своего осущест-

татный лиганд).

вления специализированной лаборатории и квали-

фицированных радиохимиков. Кроме того, необхо-

Однако при проведении аналогичной реак-

димо удаление избытка СО до безопасного уров-

ции в донорном растворителе (Q) (например. эта-

ня, и его содержание в конечном растворе должно

ноле) образуются трикарбонильные комплексы:

контролироваться. Поэтому, если в будущем вести

[TcX(CO)₅] + MZ + Q → [TcZ(CO)₃Q] + MX + 2CO,

речь о внедрении высших карбонилов в радиохи-

а информация из ранней работы [23] о получе-

мическую практику, следует ставить вопрос о цен-

нии [Tc(R₂NCS₂)(CO)₄] по реакции [TcCl(CO)₅] с

трализованном получении готового препарата в

Na(R₂NCS₂) (R = Me, Et) в ацетоне при 50°С ока-

радиохимической лаборатории с его последующей

залась ошибочной (фактически образуется трикар-

бонильный комплекс [19]). В связи с этим вызыва-

доставкой в клиники.

ют сомнение и данные работы [23] об образовании

меркаптидных комплексов [Tc(RS)(CO)₄]₂ при на-

ПРОБЛЕМЫ ЗАМЕЩЕНИЯ ГАЛОГЕНА

гревании [TcCl(CO)₅] с меркаптаном RSH или его

В ПЕНТАКАРБОНИЛГАЛОГЕНИДАХ

натриевой солью в растворе спирта или ТГФ. В

описанных условиях декарбонилирование до три-

Данная проблема связана с тем, что в отличие

карбонильного ядра представляется неизбежным

от множества галогенидных соединений углерода и

(см. следующий раздел). Однако в любом случае

других элементов, в которых атом галогена может

можно говорить о невозможности прямого замеще-

быть легко замещен на другие атомы или группы по

ния галогена в [TcX(CO)₅] на меркаптидную группу

реакции нуклеофильного замещения, в пентакарбо-

с сохранением пентакарбонильного ядра с целью

нилгалогенидах технеция невозможно осуществить

получения биоконъюгатов, например, на основе ци-

данное превращение напрямую без разрушения

стеина.

пентакарбонильного ядра. Взаимодействие пента-

карбонилгалогенидов технеция [TcX(CO)₅] с ней-

Проблема получения пентакарбонильных

тральными лигандами Q (например, пиридином)

комплексов с другими лигандами из пентакар-

бонилгалогенидов может быть решена путем от-

идет по пути замещения групп СО с образовани-

рыва галогена и его замещения на слабосвязан-

ем комплексов fac-[TcX(CO)₃Q₂] [17]. Взаимодей-

ный анион Y (например, перхлорат или трифлат)

ствие с нуклеофильными анионными лигандами

также сопровождается частичной потерей групп

по реакции с соответствующей солью серебра:

[TcX(CO)₅] + AgY = [TcY(CO)₅] + AgX (Y = ClO₄,

CO [18, 19]. Обусловлено это, очевидно, тем, что

CF₃SO₃).

связь Tc-X является прочной и носит ковалентный

характер [20], тогда как связи Tc-CO, находящи-

Реакцию целесообразно проводить в гетеро-

еся в транс-положении друг к другу, ослаблены

генных условиях. Следует выбирать органический

вследствие эффекта транс-влияния, и именно эти

растворитель, в котором [TcX(CO)₅] растворим, а

связи оказываются «слабым звеном» в молекуле и

соль серебра нерастворима (например, CH₂Cl₂ [8]).

разрываются в первую очередь. С другой стороны,

При проведении реакции в донорном растворите-

замещение групп СО на σ-донорные лиганды лаби-

ле в гомогенных условиях возрастает вероятность

лизирует связь Tc-X [15, 21, 22], так что замещение

декарбонилирования. Кроме того, при проведении

галогена значительно облегчается после частично-

реакции с индикаторными количествами ^99mTc соль

го декарбонилирования.

серебра будет находиться в заведомом избытке, а

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

206

СИДОРЕНКО, МИРОСЛАВОВ

этот избыток необходимо отделить для проведе-

дельных жирных кислот) были детально охарак-

ния последующей реакции с вводимым лигандом,

теризованы, включая рентгеноструктурный анализ

чтобы последний не связывался с ионом серебра. В

[8, 26, 27]. Принципиальная возможность адапта-

образующемся комплексе [TcY(CO)₅] «слабым зве-

ции методики их синтеза для получения комплек-

ном» уже будет связь Tc-Y, и группу Y можно будет

сов [^99mTc(CO)₅L]⁺, где L - фосфин или изонитрил,

легко заместить на желаемый лиганд (при условии,

была продемонстрирована в работе [8]. Безусловно,

что образуемый им комплекс будет устойчив к де-

необходимость проведения реакции в органическом

карбонилированию, см. следующий раздел). Была

растворителе, который затем для получения гото-

проведена идентификация (включая рентгено-

вого радиофармпрепарата нужно будет полностью

структурный анализ) промежуточного соединения

удалить и заменить на биологически совместимую

[Tc(ClO₄)(CO)₅]

[24]. По реакции

[TcBr(CO)₅]

среду (физиологический раствор), существенно ус-

с трифторацетатом серебра в инертном рас-

ложняет процесс. Однако данное препятствие не яв-

творителе (CCl₄) был также получен комплекс

ляется непреодолимым, судя по накопленному опы-

[Tc(CF₃COO)(CO)₅], однако при проведении реак-

ту проведения многостадийных синтезов с коротко-

ции с NaCH₃COO в донорной среде (этаноле) обра-

живущими изотопами (см., например, работу [28]).

зовывались трикарбонильные комплексы [25].

Предварительное удаление галогена необходимо

Сами по себе комплексы [TcY(CO)₅] со сла-

и для синтеза катиона [Tc(CO)₆]⁺, который можно

босвязанными анионами Y вряд ли могут представ-

рассматривать как частный случай замещения гало-

лять интерес для ядерной медицины по причине

гена в [TcX(CO)₅] на нейтральный лиганд. При вы-

их лабильности, однако получаемые из них пен-

держивании комплекса [Tc(CO)₃(H₂O)₃]⁺ в растворе

такарбонильные комплексы, например, с фосфи-

2 моль/л HClO₄, не содержащем хлорид-ионов, под

нами и изонитрилами оказываются относительно

высоком давлении СО наблюдали последователь-

устойчивыми. Некоторые такие комплексы (в том

ное замещение воды в координационной сфере ато-

числе комплексы с ω-изоцианопроизводными мо-

ма Тс на СО вплоть до образования [Tc(CO)₆]⁺ [29].

В работе [30] были найдены условия препара-

[TcCl(CO)₅], который предварительно переводили

тивного синтеза [Tc(CO)₆]⁺ исходя из комплекса в [Tc(OH)(CO)₃]₄ с целью удаления хлорид-ионов:

(HY - кислота со слабокоординирующимся анио-

переведен в [^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺, который, в свою

ном, например HClO₄).

очередь, может быть переведен в [^99mTc(CO)₆]⁺ по-

Катион [Tc(CO)₆]⁺ был охарактеризован мето-

вторным нагреванием в мини-автоклаве при высо-

дами ЯМР и ИК спектроскопии, ВЭЖХ, а в форме

ком давлении СО в присутствии сильной кислоты

перхлората - методами химического и рентгено-

со слабокоординирующимся анионом, например

структурного анализа [30, 31]. Методику синтеза

HPF₆ или CF₃SO₃H. [^99mTc(CO)₆]⁺ образуется в

[Tc(CO)₆]⁺ удалось адаптировать к короткоживу-

смеси с непрореагировавшим [^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺

щему ^99mTc [30]. Процесс основан на «отдувании»

и с ^99mTcO_4-. Однако для медицинского использо-

[^99mTcCl(CO)₅] из мини-автоклава аналогично син-

вания комплекса [^99mTc(CO)₆]⁺ (который в прин-

тезу [^99mTcI(CO)₅] [8]. Переноса значимых коли-

ципе мог бы быть интересен как изоэлектронный

честв хлорид-ионов, мешающих синтезу, при этом

аналог известного кардиотропного препарата

не наблюдается. Хлорид был выбран как более

[^99mTc(MIBI)₆]⁺[4]) необходимо его отделение не

лабильное соединение в плане последующих пре-

только от других технецийсодержащих продуктов,

вращений; при нагревании он может быть легко

но и от избытка кислоты, что представляет опреде-

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ВЫСШИЕ КАРБОНИЛЫ ТЕХНЕЦИЯ(I)

207

ленную сложность (не говоря о многостадийности

Еще более устойчив катион [Tc(CO)₆]⁺, заметно раз-

и длительности синтеза). В работе [30] данный во-

лагающийся лишь при нагревании [40] (опыты про-

прос не рассматривался.

водили в ацетонитриле). Не проявляют выраженной

склонности к декарбонилированию и комплексы с

фосфинами и изонитрилами [8, 26, 27]. Комплексы

ПРОБЛЕМЫ УСТОЙЧИВОСТИ ВЫСШИХ

Tc(CO)₅ с ω-изоцианидными производными эфиров

КАРБОНИЛОВ ТЕХНЕЦИЯ

модельных жирных кислот при физиологической

К ДЕКАРБОНИЛИРОВАНИЮ

температуре разлагаются в существенной степени

лишь за время в десятки часов, намного превыша-

Высшие карбонилы технеция неизбежно содер-

ющее период полураспада ^99mTc; для комплекса

жат в своем составе группы СО, находящиеся в

[Tc(CO)₅(CNCH₂COOEt)]⁺ были получены деталь-

транс-положении друг к другу. Как уже указыва-

ные кинетические данные [27].

лось выше, связь атома Тс с такими группами СО

Пентакарбонилгалогениды

технеция

ослаблена (количественные квантово-химические

твердом состоянии и в инертных раствори-

оценки проведены в работе [20]), и они сравнитель-

телях претерпевают ступенчатое декарбони-

но легко отщепляются. Однако энергия активации

лирование с образованием полиядерных ком-

отщепления СО, определяющая кинетику процесса

плексов с галогенидными мостиками

[9,

10]:

(замещение СО на другие лиганды в отсутствие ос-

4[TcX(CO)₅] → 2[TcX(CO)₄]₂ → [TcX(CO)₃]₄ (X =

новного катализа [32] протекает по диссоциативно-

Cl, Br, I). Продукты реакции были охарактеризова-

му механизму), зависит не только от энергии связи

ны методом рентгеноструктурного анализа [41-43].

Tc-CO, но и от энергии стабилизации переходного

пятикоординированного состояния [20]. Лиганды,

В донорных растворителях замещение СО в пен-

обладающие π-донорными свойствами (в частно-

такарбонилгалогенидах технеция на σ-донорные

сти, O-доноры, галогениды), стабилизируют пере-

лиганды Q (например, ацетонитрил) идет сразу

ходное состояние за счет дополнительного дони-

с образованием трикарбонильных комеплексов,

рования π-электронной плотности на атом Тс, тем

а промежуточные тетракарбонильные комплек-

самым облегчая отрыв группы СО (это называется

сы экспериментально не фиксируются [11, 38]:

эффектом цис-лабилизации [33-36]), тогда как ли-

[TcX(CO)₅] + 2Q → [TcX(CO)₃Q₂] (со слабыми доно-

ганды, не обладающие π-донорными свойствами

рами возможно также образование [TcX(CO)₃Q]₂).

(СО, фосфины, изонитрилы), эффекта цис-лабили-

При этом, как показано на примере [TcBr(CO)₅]

зации не проявляют, и соответствующие комплек-

[38], декарбонилирование в инертном (CCl₄) и до-

сы оказываются достаточно устойчивыми к декар-

норном (CH₃CN) растворителе идет с близкой ско-

бонилированию. Среди галогенидов эффект цис-

ростью, что согласуется с диссоциативным меха-

лабилизации усиливается в ряду I < Br < Cl < F

низмом реакции.

[20, 37-39]: наименее устойчивый [TcF(CO)₅] (кото-

В тетракарбонильных комплексов с σ-донор-

рый не может быть получен прямым синтезом, как

ными лигандами эффект цис-лабилизации «удваи-

другие пентакарбонилгалогениды, а образуется при

вается», поэтому данные комплексы оказываются

реакции [TcI(CO)₅] с AgF [37, 39]) быстро разлага-

менее устойчивы к декарбонилированию в донор-

ется в растворе CH₂Cl₂ уже при комнатной темпе-

ном растворителе, чем соответствующие пентакар-

ратуре, а за час при физиологической температуре

бонильные комплексы [37]. Этим и объясняется не-

(37°С) [TcCl(CO)₅] разлагается примерно наполо-

возможность выделения промежуточных тетракар-

вину, [TcBr(CO)₅] - примерно на 20%, а наиболее

бонильных комплексов при декарбонилировании

устойчивый [TcI(CO)₅] - всего на несколько процен-

пентакарбонилгалогенидов технеция в σ-донорных

тов (оценка по данным работы [38], полученным для

растворителях. Замещение галогена на бидентат-

растворов в CCl₄), что можно считать приемлемым

ные σ-донорные лиганды (β-дикетонаты, дитио-

для клинического применения (в отсутствие нукле-

карбамат) в донорной среде, как уже указывалось,

офильного катализа влияние природы растворителя

сопровождается замещением одной из групп СО

на кинетику декарбонилирования пентакарбонил-

на нейтральный лиганд с образованием трикарбо-

галогенидов технеция сравнительно невелико [38]).

нильных комплексов, а тетракарбонильные ком-

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

208

СИДОРЕНКО, МИРОСЛАВОВ

плексы могут быть получены только в инертном

фиксирован; вероятно, он (или сопряженный ани-

растворителе. В инертном растворителе комплекс

он) быстро теряет молекулу СО₂ с образованием

[Tc(S₂COMe)(CO)₄] сравнительно устойчив, однако

[TcH(CO)₅] (или сопряженного аниона [Tc(CO)₅]^-),

в донорном растворителе (CH₃CN) он сравнительно

который далее претерпевает вторичные превра-

быстро превращается в трикарбонильный комплекс

щения (окислительное сдваивание с образовани-

и поэтому не может рассматриваться в качества по-

ем декакарбонила, дальнейшую нуклеофильную

тенциального радиофармпрепарата [37]. Еще менее

атаку на группу СО и т.п.). При варьировании ус-

устойчивы тетракарбонил-β-дикетонатные [18] и

ловий реакции образование [TcH(CO)5] удалось

тетракарбонидитиокарбаматный [19] комплексы.

зафиксировать экспериментально

[47]. В поль-

В целом гексакарбонилтехнециевый катион и

зу данного механизма свидетельствуют данные

ряд пентакарбонильных комплексов технеция об-

об идентификации промежуточной карбоновой

ладают достаточной устойчивостью к декарбони-

кислоты [Tc(CO)₃(COOH)(PPh₃)₂] при действии ще-

лированию, чтобы рассматривать их применение

лочи на [Tc(CO)₄(PPh₃)₂]⁺ с последующим декарбок-

в качестве радиофармпрепаратов. Таким образом,

силированием и образованием [TcH(CO)₃(PPh₃)₂]

данная проблема также не является непреодолимой.

[48]. Детальный механизм гидролиза [Tc(CO)6]+

требует дальнейшего исследования, но в любом

ПРОБЛЕМА СКЛОННОСТИ

случае данная реакция, протекающая уже при рН

К НУКЛЕОФИЛЬНЫМ РЕАКЦИЯМ,

около 7, ставит под вопрос саму возможность ис-

ВКЛЮЧАЯ ГИДРОЛИЗ

пользования данного комплекса в ядерной медици-

не (рН крови составляет около 7.4). С учетом данно-

К сожалению, реакционная способность выс-

го обстоятельства нами была оценена устойчивость

ших карбонилов Tc(I) не ограничивается отщепле-

некоторых пентакарбонильных комплексов тех-

нием групп СО. Ослабление π-дативного взаимо-

неция с фосфинами и изонитрилами к щелочному

действия атома Tc с лигандом СО вследствие эф-

гидролизу; некоторые комплексы оказались устой-

фекта транс-влияния при транс-положении двух

чивы при рН в области 7.4, и такие комплексы (при

лигандов СО относительно друг друга приводит к

условии разработки эффективной методики синте-

увеличению эффективного положительного заря-

за) могут рассматриваться в качестве потенциаль-

да на атоме С [20], тем самым повышая его склон-

ных радиофармпрепаратов. В частности, комплекс

ность к нуклеофильным реакциям. Нуклеофильный

Tc(CO)₅ с P-координированным фосфатриазаада-

катализ замещения групп СО в родственных карбо-

мантаном [26] устойчив в водном растворе при pH 7

нильных соединениях хорошо известен [32]. Дру-

и 8, хотя и разлагается за 0.5 ч при pH 10 и мгновен-

гой побочной реакцией, ограничивающей возмож-

но при pH 14; комплекс в водном растворе устойчив

ности применения высших карбонилов технеция

к действию гистидина, что является стандартным

в ядерной медицине, является гидролиз в водных

тестом при оценке устойчивости радиофармпрепа-

растворах. Трикарбонилтехнециевый фрагмент не

ратов в биологической среде («histidine challenge»

разрушается в водных щелочных растворах [44];

более того, сам синтез [Tc(CO)₃(H₂O)₃]⁺ с исполь-

[49]). Комплекс Tc(CO)₅ с этил-ω-изоцианоацета-

зованием стандартного набора реагентов Isolink

том (изонитрильное производное простейшего со-

происходит в щелочной среде [45]. Однако при

единения, моделирующего жирную кислоту) также

подщелачивании водного раствора [Tc(CO)₆]⁺ClO_–

устойчив к действию гистидина в фосфатном бу-

мгновенно выпадает желтоватый осадок, при нагре-

ферном растворе [27].

вании которого в вакууме образуются Tc₂(CO)₁₀ и

[TcH(CO)₄]3 [46]. Позднее данный осадок был

СРАВНЕНИЕ С РЕНИЕМ

идентифицирован как карбонилгидридный кла-

стер Tc₃H(CO)₁₄ [47]. Высказано предположение,

У рения имеются радиоактивные изотопы ¹⁸⁶Re

что реакция протекает путем нуклеофильной ата-

[T1/2 = 3.7186(5) сут, 93.1% β-, 6.9% ЭЗ] и 188Re

ки гидроксид-иона на карбонильный атом угле-

[T_1/2 = 17.0040(22) ч, β^-], которые могут представить

рода с образованием кислоты

[Tc(CO)₅COOH].

интерес для терапевтических целей в ядерной ме-

Данный комплекс экспериментально не был за-

дицине. Поскольку рений во многом является ана-

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ВЫСШИЕ КАРБОНИЛЫ ТЕХНЕЦИЯ(I)

209

логом технеция, а образуемые ими соединения ча-

ступности и радиоактивности его химия изучена в

сто бывают изоструктурными, в комбинации с ^99mTc

намного меньшей степени по сравнению с другими

можно говорить о перспективах тераностического

d-элементами, и в химии d-элементов технеций ча-

подхода. Химия карбонилов рения изучена гораздо

сто оказывается «недостающим звеном». В полной

лучше по сравнению с технецием, однако о получе-

мере это относится и к карбонильным комплексам.

нии высших карбонилов для короткоживущих изо-

Проведенные систематические и разносторонние

топов рения до недавнего времени не сообщалось.

исследования позволили не только разработать эф-

В связи с этим нами была изучена возможность по-

фективные методы синтеза и получить представи-

лучения высших карбонильных соединений рения,

тельный ряд новых комплексов (как уникальных

аналогичных соответствующим комплексам техне-

для технеция, так и известных для рения и/или

ция, с изотопом ¹⁸⁸Re. В связи с меньшей реакци-

марганца, но ранее не полученных для технеция),

онной способностью ReO– по сравнению с TcO4- в

но и лучше понять реакционную способность выс-

реакциях восстановления для синтеза потребова-

ших карбонилов технеция, выявить общие черты и

лись более жесткие условия (210°С, 2 ч, начальное

различия с марганцевыми и рениевыми аналогами,

давление СО 100-120 атм). В остальном использо-

научиться предсказывать их поведение в различных

ванная методика была аналогична методике синтеза

условиях. В частности, показано, что высшие кар-

[^99mTcI(CO)₅], с отдувкой продукта из автоклава вме-

бонилы технеция на несколько порядков лабильнее

сте с избытком СО. Только [¹⁸⁸ReI(CO)₅] удалось по-

своих рениевых аналогов в реакциях замещения СО

лучить с выходом 10-20% (оценка по активности),

и по кинетическим характеристикам близки к мар-

выход хлоридного и бромидного производных не

ганцевым аналогам [38]. Объяснены существенные

превышал ~1%. Тем не менее, принципиальная воз-

различия в реакционной способности тетракарбо-

можность получения [¹⁸⁸ReI(CO)₅] была продемон-

нильных комплексов в реакциях декарбонилиро-

стрирована [50]. Интересно, что при проведении

вания в инертных и донорных растворителях; они

реакции в аналогичных условиях с весовыми коли-

связаны с практической необратимостью реакции

чествами NH₄ReO₄ [ReI(CO)₅] образуется в следо-

в донорных растворителях и обратимостью - в

вых количествах, а основным продуктом является

инертных [20]. Получены количественные данные,

черный осадок (предположительно ReO₂) [50], тог-

характеризующие эффект цис-лабилизации приме-

да как в случае Tc побочных продуктов при синтезе

нительно к соединениям технеция. Углубленный

[TcX(CO)₅] практически не образуется [8].

анализ данного эффекта позволил объяснить ано-

мальное (с точки зрения π-донорной способности

Высшие карбонилы рения намного устойчивее

лиганда) повышение реакционной способности

своих технециевых аналогов в реакциях замещения

[TcX(CO)₅] в ряду I-Br-Cl-F; данная аномалия, ко-

СО [38], поэтому данный фактор вряд ли будет огра-

торая ускользала от внимания авторов в предыду-

ничивать возможности применения данного класса

щих работах по анализу эффекта цис-лабилизации

соединений в ядерной медицине. С другой стороны,

[51], связывается с влиянием электростатического

в случае Re сохраняются сложности с замещением

фактора [20, 37]. Полученный вывод, очевидно, мо-

галогена на другие лигандные группы для связыва-

жет быть распространен и на аналогичные комплек-

ния биомолекул; как и в случае Тс, требуется пред-

сы других d-элементов. Эксперименты по щелочно-

варительное замещение галогена на легко уходящий

му гидролизу высших карбонильных комплексов

анион под действием соответствующей соли серебра

открывают новое направление в химии карбонилов

[26]. Остается и проблема с гидролитической устой-

технеция.

чивостью. Более того, комплекс Re(CO)₅ с этилизо-

цианоацетатом оказался менее устойчив к действию

В целом полученные данные указывают на

гистидина в фосфатном буферном растворе, чем его

то, что в реакционной способности технецие-

технециевый аналог [27]. Это, вероятно, обусловле-

вых комплексов и их рениевых аналогов часто

но именно щелочным гидролизом комплекса.

наблюдаются существенные различия. Поэтому не-

обходимо проявлять осторожность при использова-

НАУЧНЫЕ ИТОГИ

нии рениевых аналогов в качестве моделей при ана-

Технеций занимает центральное положение в

лизе технециевых комплексов и прогнозировании

блоке d-элементов, однако вследствие трудной до-

их поведения.

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

210

СИДОРЕНКО, МИРОСЛАВОВ

Более того, летучесть данного комплекса позволя-

ет параллельно исследовать вентиляцию легких

[56] (рис. 1). Недавно было показано, что по ана-

логичной методике могут быть получен и пента-

карболнилгалогенидные комплексы радиоизотопов

рения (на примере ¹⁸⁸Re) [50], а это уже позволя-

ет рассматривать возможности тераностического

подхода. Однако для оценки медицинского потен-

циала [^99mTcI(CO)₅] (как и его рениевого аналога)

самого факта накопления в легких недостаточно,

необходимо определить селективность препара-

та по отношению к тем или иным заболеваниям

легких. К сожалению, с тех пор не было получе-

но новых биологических данных (как и данных по

биораспределению рениевого аналога). Также не-

обходимо понять механизм накопления препарата

в легких. Было высказано предположение, что это

может быть связано с окислением комплекса под

Рис. 1. ОФЭКТ-изображение легких кролика после вды-

действием оксигенированного гемоглобина при

хания препарата [^99mTcI(CO)₅

попадании комплекса с кровотоком в насыщенную

кислородом среду. В пользу такой гипотезы сви-

ЕСТЬ ЛИ ПРАКТИЧЕСКИЕ

детельствует исчезновение эффекта при проведе-

ПЕРСПЕКТИВЫ?

нии опытов на животных в состоянии наркоза. Для

подтверждения этого предположения были начаты

С учетом сложностей, которые необходимо пре-

исследования окисления [⁹⁹TcI(CO)₅] в модельных

одолеть при синтезе, и ограниченной устойчивости

системах. Первые опыты с простейшей модельной

в физиологических условиях говорить о перспек-

системой - O₂ и FeCl₃ в ацетонитриле - показали,

тивах использования пентакарбонильного ядра для

что соединение устойчиво к действию молекуляр-

присоединения биомолекул (например, через изо-

ного кислорода в отсутствие катализатора, а в при-

нитрильную или фосфиновую группу) пока трудно.

сутствии FeCl₃ постепенно разрушается с образо-

Преодоление всех вышеописанных затруднений

ванием [Tc(CO)₃(CH₃CN)₃]⁺ и молекулярного иода

может быть оправдано только, если полученный

[57]. Таким образом, из трех потенциально восста-

продукт будет существенно превосходить по своим

новительных центров - атом Tc(I), формально двух-

валентный атом углерода в группе СО и иодидный

свойствам (накопление в целевых органах и тканях)

аналогичные биомолекулы, конъюгированные с

лиганд - окисляется в первую очередь иодидный

^99mTc с использованием «традиционных» координа-

лиганд. Однако данная модельная система весьма

ционных узлов, например того же изонитрильного в

далека от биологической системы с гемоглобином,

комбинации с ядром TcNS₃ (подход «4 + 1») [3] или

и необходимы дальнейшие опыты с более сложны-

с трикарбонильным ядром в комбинации с сильным

ми системами, лучше моделирующими биологиче-

бидентатным лигандом, занимающим оставшие-

скую систему.

ся две координационные позиции [52]. Данные о

В заключение отметим, что разработка методик,

биораспределении биоконъюгатов на основе ядра

позволяющих получать радиофармпрепараты на

^99mTc(CO)₅ пока не получены.

основе высших карбонилов технеция в обычных

Вместе с тем, имеются перспективы прямого

условиях с использованием смесей сухих реагентов

использования [^99mTcI(CO)₅] в ядерной медицине.

(«reagent kit»), представляется малореальной. Мож-

Еще в начале нынешнего столетия было обнаруже-

но вести речь только о централизованном синтезе

но селективное и устойчивое накопление данного

препаратов в специализированных лабораториях

комплекса в легких подопытных животных [53-55].

силами квалифицированных радиохимиков. И неза-

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ВЫСШИЕ КАРБОНИЛЫ ТЕХНЕЦИЯ(I)

211

висимо от практических перспектив отметим науч-

13. Григорьев М.С., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В.,

ную важность исследования соединений технеция

Суглобов Д.Н. // Радиохимия. 1997. Т. 39, № 3.

С. 204-206.

(включая карбонилы как типичные координацион-

14. Сидоренко Г.В., Гуржий В.В., Мирославов А.Е.,

ные соединения элементов данного класса) для не-

Сизова О.В., Кривовичев С.В., Лумпов А.А., Су-

органической химии в плане построения целостной

глобов Д.Н.

// Радиохимия.

2009. Т.

51,

№ 3.

картины химии d-элементов.

С. 207-213.

15. Мирославов А.Е., Горшков Н.И., Григорьев М.С.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. // Радиохимия. 1997.

Т. 39, № 1. С. 41-45.

Авторы звявляют об отсутствии конфликта

16. Miroslavov A.E., Braband H., Sidorenko G.V.,

интересов.

Stepanova E.S., Lumpov A.A., Alberto R.

J. Organomet. Chem. 2018. Vol. 871. P. 56-59.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

17. Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Су-

глобов Д.Н. // Радиохимия. 1991. T. 33, № 6. C. 1-9.

Alberto R., Ortner K., Wheatley N., Schibli R.,

18. Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Су-

Schubiger A.P. // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol. 123.

глобов Д.Н., Щербакова Л.Л. // Радиохимия. 1991.

P. 3135-3136.

Т. 33, № 4. С. 27-38.

Abram U., Alberto R. // J. Braz. Chem. Soc. 2006.

19. Miroslavov A.E., Sidorenko G.V., Suglobov D.N.,

Vol. 17, N 8. P. 1486-1500.

Lumpov A.A., Gurzhiy V.V., Grigor’ev M.S.,

Kunstler J.-U., Seidel G., Bergmann R., Gniazdowska E.,

Mikhalev V.A.

// Inorg. Chem.

2011. Vol.

50.

Walther M., Schiller E., Decristoforo C., Stephan H.,

P. 1098-1104.

Haubner R., Steinbach J., Pietzsch H.-J. // Eur. J. Med.

20. Sidorenko G.V., Maltsev D.A., Miroslavov A.E.,

Chem. 2010. Vol. 45, N 9. P. 3645-3655.

Suglobov D.N., Baranovskii V.I., Gurzhiy V.V.,

Mazzi U., Schibli R., Pietzsch H.J., Künstler J.U.,

Lumpov A.A., Tyupina M.Yu. // Comput. Theor. Chem.

Spies H. Technetium in Medicine // Technetium-99m

2016. Vol. 1093. P. 55-66.

Radiopharmaceuticals / Ed. I. Zolle. Berlin: Springer,

21. Батурин Н.А., Григорьев М.С., Крючков С.В., Ми-

2007. P. 7-58.

рославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. //

Decristoforo C., Santos I., Pietzsch H.J., Kuenstler J.U.,

Радиохимия. 1994. Т. 36, № 3. C. 202-204.

Duatti A., Smith C.J., Rey A., Alberto R., Von Guggenberg

22. Сидоренко Г.В., Мирославов А.Е., Мальцев Д.А.,

E., Haubner R. // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2007.

Лумпов А.А., Полоцкий Ю.С., Тюпина М.Ю., Сугло-

Vol. 51. P. 33-41.

бов Д.Н.// Радиохимия. 2014. Т. 56, № 2. С. 134-138.

Technetium-99m Radiopharmaceuticals: Manufacture

23. Hieber W., Lux F., Herget C. // Z. Naturforsch. B. 1965.

of Kits: IAEA Tech. Rep. Ser. no. 466. Vienna: IAEA,

Vol. 20. P. 1159-1165.

2008.

24. Miroslavov A.E., Gurziy V.V., Tyupina M.Yu.,

Hileman J.C., Huggins D.K., Kaesz D.K. // Inorg. Chem.

Lumpov A.A., Sidorenko G.V., Polotskii Yu.S.,

1962. Vol. 1, N 4. P. 933-938.

Suglobov D.N.

J. Organomet. Chem.

2013.

Miroslavov A.E., Lumpov A.A., Sidorenko G.V.,

Vol. 745-746. P. 219-225.

Levitskaya E.M., Gorshkov N.I., Suglobov D.N.,

25. Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Су-

Alberto R., Braband H., Gurzhiy V.V., Krivovichev S.V.,

глобов Д.Н. // Радиохимия. 1991. Т. 33, № 6. С. 1-8.

Tananaev I.G. // J. Organomet. Chem. 2008. Vol. 693.

26. Miroslavov A.E., Britvin S.N., Braband H., Alberto R.,

P. 4-10.

Stepanova E.S., Shevyakova A.P., Sidorenko G.V.,

Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Борисова И.В., Ле-

Lumpov A.A. // J. Organomet. Chem. 2019. Vol. 896.

гин Е.К., Суглобов Д.Н. // Радиохимия. 1990. Т. 32,

P. 83-89.

№ 4. С. 6-14.

27. Miroslavov A.E., Polotskii Yu.S., Gurzhiy V.V.,

10. Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Борисова И.В., Ле-

Ivanov A. Yu., Lumpov A.A., Tyupina M.Yu.,

гин Е.К., Лычев А.А., Суглобов Д.Н. // Радиохимия.

Sidorenko G.V., Tolstoy P.M., Maltsev D.A., Suglo-

1990. Т. 32, № 6. С. 14-21.

bov D.N. // Inorg. Chem. 2014. Vol. 53. P. 7861-7869.

11. Мирославов А.Е., Борисова И.В., Сидоренко Г.В., Су-

28. Красикова Р.Н., Кузнецова О.Ф., Федорова О.С.,

глобов Д.Н. // Радиохимия. 1991. T. 33, № 6. C. 14-20.

Мосевич И.К., Малеев В.И., Белоконь Ю.Н.,

12. Адамов В.В., Беляев Б.Н., Борисова И.В., Миросла-

Савельева Т.Ф., Сагиян А.С., Дадаян С.А.,

вов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. // Радиохи-

Петросян А.А. // Радиохимия. 2007. Т. 49, № 5.

мия. 1991. T. 33, № 4. C. 38-53.

С. 449-454.

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

212

СИДОРЕНКО, МИРОСЛАВОВ

29. Aebischer N., Schibli R., Alberto R., Merbach A.E. //

P. 183-185.

Angew. Chem. Int. Ed. 2000. Vol. 39, N 1. P. 254-256.

46. Сидоренко Г.В., Мирославов А.Е., Григорьев М.С.,

30. Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Лумпов А.А., Ми-

Гуржий В.В., Лумпов А.А., Михалев В.А., Сугло-

халев В.А., Суглобов Д.Н. // Радиохимия. 2009. Т. 51,

бов Д.Н. // Радиохимия. 2011. Т. 53, № 1. С. 42-47.

№ 2. С. 107-114.

47. Miroslavov A.E., Shishkina A.P., Sidorenko G.V.,

31. Gurzhiy V.V., Miroslavov A.E., Sidorenko G.V.,

Gurzhiy V.V., Maltsev D.A., Kurysheva E.V. // Inorg.

Lumpov A.A., Krivovichev S.V., Suglobov D.N. // Acta

Chem. 2020. Vol. 59. P. 9238-9243.

Crystallogr., Sect. E. 2008. Vol. 64. P. m1145.

48. Cook J., Davison A. // J. Organomet. Chem. 1996.

32. Bellus P.A., Brown T.L. // J. Am. Chem. Soc. 1980.

Vol. 57, N 1-2. P. 47-51.

Vol. 102. P. 6020-6026.

49. Contrast Agents III. Radiopharmaceuticals. From

33. Atwood J.D., Brown T.L. // J. Am. Chem. Soc. 1975.

Diagnostics to Therapeutics / Ed. W. Krause. Springer,

Vol. 97. P. 3380.

2005.

34. Atwood J.D., Brown T.L. // J. Am. Chem. Soc. 1976.

Vol. 98. P. 3155.

50. Miroslavov A.E., Alekseev I.E., Tyupina M.Yu.,

35. Atwood J.D., Brown T.L. // J. Am. Chem. Soc. 1976.

Lumpov A.A., Stepanova E.S., Kol’tsov V.V.,

Vol. 98. P. 3160.

Sidorenko G. V. // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2016.

36. Lichtenberger D.L., Brown T.L. // J. Am. Chem. Soc.

Vol. 308. P. 1039-1042.

1978. Vol. 100. P. 366.

51. Macgregor S. A., MacQueen D. // Inorg. Chem. 1999.

37. Сидоренко Г.В., Мальцев Д.А., Мирославов А.Е.,

Vol. 38. P. 4868.

Степанова Е.С., Тюпина М.Ю., Лумпов А.А., Су-

52. Ellis B.L., Gorshkov N.I., Lumpov A.A., Miroslavov A.E.,

глобов Д.Н.

// Радиохимия.

2017. Т.

59,

№ 3.

Yalfimov A.N., Gurzhiy V.V., Suglobov D.N., Braddock R.,

С. 210-215.

Adams J.C., Smith A.M., Prescott M.C., Sharma H.L. //

38. Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Лумпов А.А., Ми-

J. Label. Compd. Radiopharm. 2013. Vol. 56. P. 700-

халев В.А., Суглобов Д.Н. // Радиохимия. 2009. Т. 51,

707.

№ 1. С. 6-10.

53. Soukhov V., Fadeev N., Suglobov D., Lumpov A.,

39. Stepanova E.S., Gurzhiy V.V., Tyupina M.Yu.,

Miroslavov A., Gorshkov N., Kodina G. // J. Label.

Miroslavov A.E., Sidorenko G.V., Lumpov A.A. // Dalton

Compd. Radiopharm.

2001. Vol.

44, Suppl.

Trans. 2016. Vol. 45. P. 8428-8432.

P. S597-S599.

40. Miroslavov A.E., Sidorenko G.V., Lumpov A.A.,

Suglobov D.N., Sizova O.V., Maltsev D.A., Gurzhiy V.V.,

54. Miroslavov A.E., Gorshkov N.I., Lumpov A.A.,

Polotskii Yu.S. // J. Organomet. Chem. 2012. Vol. 720.

Yalfimov A.N., Suglobov D.N., Ellis B.L.,

P. 1-6.

Braddock R., Smith A.M., Prescott M.C., Lawson R.S.,

41. Григорьев М.С., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В.,

Sharma H.L. // Nucl. Med. Biol. 2009. Vol.

36.

Суглобов Д.Н. // Радиохимия. 1997. Т. 39, № 3.

P. 73-79.

С. 207-209.

55. Gorshkov N.I., Levitskaya E.M., Lumpov A.A.,

42. Батурин Н.А., Григорьев М.С., Крючков С.В., Ми-

Miroslavov A.E., Sidorenko G.V., Suglobov D.N. //

рославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. // Ради-

Labeling of Small Biomolecules Using Novel

охимия. 1994. Т. 36, № 3. С. 199-201.

Technetium-99m Cores: Tech. Rep. Ser. no. 459. Vienna:

43. Григорьев М.С., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В.,

IAEA, 2007. Ch. 7. P. 233-248.

Стручков Ю.Т., Суглобов Д.Н., Яновский А.И. // Ра-

56. Мирославов А.Е. Карбонильные комплексы техне-

диохимия. 1995. Т. 37, № 3. С. 193-195.

ция(I)-99 и 99m: синтез, структура, координацион-

44. Горшков Н.И., Мирославов А.Е., Лумпов А.А.,

ная химия в растворах: Дис

д.х.н. СПб.: Радиевый

Суглобов Д.Н. // Радиохимия. 2000. Т. 42, № 3.

ин-т им. В. Г. Хлопина, 2009.

С. 213-217.

45. Kodina G.E., Malysheva A.O., Klement’eva O.E.,

57. Наумова Ю.А., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В. //

Inkin A.A., Gorshkov N.I., Lumpov A.A., Suglo-

IX Рос. конф. с междунар. участием «Радиохимия

bov D.N. // J. Nucl. Radiopharm. Sci. 2005. Vol. 6, N 3.

2018»: Тез. докл. СПб., 17-21 сентября 2018 г. С. 508.

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021