РАДИОХИМИЯ, 2021, том 63, № 3, с. 281-295

УДК 546.831.4

ПОЛУЧЕНИЕ РАСТВОРОВ ⁸⁹Zr ДЛЯ СИНТЕЗА

РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ

^aФедеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна ФМБА России,

123182, Москва, Живописная ул., д.46;

^бМосковский государственный университет им. М. В. Ломоносова, 119991,Москва, Ленинские горы, д. 1

*e-mail: bubenschikov2011@yandex.ru

Получена 20.02.2020, после доработки 16.04.2020, принята к публикации 23.04.2020

Цирконий-89 является перспективным радионуклидом для применения в ядерной медицине и имеет

оптимальные ядерно-физические характеристики для исследования процессов, характеризующихся

медленной кинетикой. Возрастающая популярность таргетной визуализации привела к сопутствующему

развитию радиофармацевтической химии ⁸⁹Zr. В настоящее время проведен огромный объем научных

работ по всем направлениям: начиная от получения ⁸⁹Zr на ускорителях до клинических исследований

целого ряда радиофармпрепаратов. В обзоре содержится описание и сравнение различных методов

получения, выделения и очистки ⁸⁹Zr, обсуждаются наиболее распространенные химические формы,

используемые при синтезе комплексов.

Ключевые слова: цирконий-89, получение, выделение, очистка, хлорид, оксалат, цитрат, радиофарма-

цевтические препараты, позитронно-эмиссионная томография.

DOI: 10.31857/S0033831121030114

ВВЕДЕНИЕ

ния биомолекулы, наиболее подходящими радиону-

клидами для исследования биологических процес-

сов с медленной кинетикой методом ПЭТ являются

Разработка новых радиофармацевтических ле-

¹²⁴I (Т_1/2 = 4.17 сут), ⁶⁴Cu(Т_1/2 = 12.7 ч), ⁸⁶Y(Т_1/2 = 14.7 ч),

карственных препаратов (РФЛП или упрощенно

⁸⁹Zr (Т_1/2 = 78.42 ч) [1, 2].

РФП) для позитронно-эмиссионной томографии

(ПЭТ) в аспекте персонализированной медицины

В последнее время особый интерес представля-

характеризуется невероятным прогрессом в течение

ет радионуклид ⁸⁹Zr, поскольку он обладает рядом

последних двух десятилетий [1-3]. Большое внима-

преимуществ по сравнению с другими радионукли-

ние сосредоточенно на разработке и внедрении в

дами для ПЭТ с близкими периодами полураспада.

клиническую практику визуализирующих агентов

⁸⁹Zr может быть легко получен на низкоэнергетиче-

на основе моноклональных антител (mAb), глав-

ских циклотронах, при этом не требуется изотопное

ным образом для диагностики и мониторинга те-

обогащение мишени, поскольку исходным матери-

рапии онкологических заболеваний. Моноклональ-

алом является моноизотопный природный иттрий.

ные антитела имеют относительно медленную фар-

⁸⁹Zr имеет более подходящий период полураспада,

макокинетику, в результате чего оптимальное био-

чем ⁶⁴Cu и ⁸⁶Y; он также более безопасен в обра-

распределение соответствующих РФП достигается

щении и более стабилен in vivo, чем ¹²⁴I, который,

в течение нескольких часов или суток. Поскольку

помимо высокой энергии испускаемых позитро-

одним из фундаментальных принципов разработки

нов (табл. 1), имеет γ-линию с энергией, близкой

РФП является соответствие периода полураспада

к 511 кэВ (602.7 кэВ, G_γ = 62.9%), что ухудшает

радионуклида эффективному периоду полувыведе-

качество получаемых изображений [2, 3]. Еще од-

281

282

БУБЕНЩИКОВ и др.

Таблица 1. Некоторые радионуклиды, применяемые в клинической практике ПЭТ

E_β+, МэВ

Выход позитронов,

Потери пространственного

Радионуклид

Т_1/2

Ссылка

(макс.)

разрешения, мм

¹¹С

20.36 мин

0.960

99.7

0.92

[6, 7]

¹³N

9.96 мин

1.198

99.8

1.49

[6, 7]

¹⁵O

2.04 мин

1.735

99.8

2.48

[6, 7]

¹⁸F

110 мин

0.633

96.8

0.54

[6, 7]

⁴⁴Sc

3.97 ч

1.474

94.3

2.3

[8, 7]

⁶⁴Cu

12.7 ч

0.653

17.5

0.7

[4, 7]

⁶⁸Ga

67.8 мин

1.899

87.7

2.83

[6, 7]

⁸²Rb

1.26 мин

3.381

81.8

6.14

[6, 7]

⁸⁶Y

14.7 ч

3.14

31.9

1.8

[9, 10]

⁸⁹Zr

78.4 ч

0.902

22.8

1.3

[4, 7]

¹²⁴I

4.176 сут

2.14

22.7

2.3

[9, 11]

ним преимуществом ⁸⁹Zr является тот факт, что ⁸⁹Zr

обзорах, посвященных радиофармацевтической

имеет одну из самых низких максимальных энергий

химии ⁸⁹Zr [40-45], в них практически не затра-

испускаемых позитронов (после ¹⁸F, ⁶⁴Cu и ¹¹С), что

гивается вопрос получения исходных растворов

позволяет получать ПЭТ-изображения с высоким

циркония-89. Настоящий обзор посвящен методам

разрешением (табл. 1) [3-5].

получения, выделения и очистки циркония-89, ко-

В настоящее время ряд РФП на основе ⁸⁹Zr уже

торый должен быть получен в фармацевтически

применяется в клинических исследованиях имму-

приемлемой для изготовления РФП форме раствора

ноПЭТ: для визуализации применяют монокло-

с высокой химической, радионуклидной и радиохи-

нальные антитела, меченные ⁸⁹Zr, после чего про-

мической чистотой.

водят «холодную» терапию. Первое клиническое

Ядерно-физические характеристики изото-

исследование с препаратом ⁸⁹Zr было посвящено

пов циркония. На сегодняшний день известно 39

визуализации CD44v6-позитивных опухолей го-

изотопов Zr, пять из которых содержатся в природ-

ловы и шеи химерным антителом ⁸⁹Zr-cmAb U36

ной смеси (⁹⁰Zr, ⁹¹Zr, ⁹²Zr, ⁹⁴Zr и ⁹⁶Zr), ⁹⁶Zr слабо

[12, 13]. Позже был проведен ряд исследований с

радиоактивен (Т_1/2 = 2.35×10¹⁹ лет) [46]. Наиболее

использованием различных ⁸⁹Zr-mAb для диагно-

изученные радиоактивные изотопы циркония

стики колоректального рака [14], рака предста-

⁹³Zr (Т_1/2

= 64 сут) и

тельной железы [15, 16], глиомы [17], карцином

⁹⁷Zr (Т_1/2 = 16.7 ч) - являются продуктами деле-

поджелудочной железы и яичников [18]. Была по-

ния

²³⁵U. Радиоактивные изотопы 86Zr (Т1/2 =

казана возможность визуализации HER2-положи-

17 ч, G_γ = 100%, E_γ = 241 кэВ), ⁸⁸Zr (Т_1/2 = 85 сут,

тельного метастатического рака молочной желе-

G_γ = 100%, E_γ = 390 кэВ) и ⁸⁹Zr могут быть по-

зы ⁸⁹Zr-трастузумабом [19-21], CD20-позитивной

лучены на циклотроне с использованием различ-

В-клеточной лимфомы ⁸⁹Zr-ритуксимабом [22] и

ных ядерных реакций [47, 48]. ⁸⁹Zr (Т_1/2 = 78.42 ч)

⁸⁹Zr-ибритумомабом [23], рака молочной желе-

распадается путем электронного захвата (77.2%)

зы [24], рака легких [25], карциномы почек [26] и

и испускания позитронов (22.8%, Е_β+ = 902 кэВ)

нейроэндокринных опухолей [27] ⁸⁹Zr-бевацизу-

в метастабильный 89mY (T_1/2 = 15.84 c), который

мабом. Кроме того, опубликованы результаты не-

распадается в стабильный ⁸⁹Y (ИП, Е_γ = 909 кэВ,

скольких перспективных доклинических исследо-

G_γ = 99.0%) (рис. 1) [7]. Дополнительно для ⁸⁹Zr

ваний, связанных с применением фрагментов анти-

необходимо отметить наличие γ-линии высокой

тел [28-31], пептидов [32], меченых клеток [33-35]

энергии (909 кэВ, G_γ = 99%), которая, согласно

и наночастиц [36-39].

проведенным исследованиям, вносит значитель-

Несмотря на значительный прогресс в синтезе

ный вклад в поглощенную дозу при введении РФП

⁸⁹Zr-РФП, что отражено в нескольких подробных

⁸⁹Zr-mAb (0.4-0.7 мЗв/МБк [13, 23, 49], для иссле-

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ПОЛУЧЕНИЕ Р

АСТВОРОВ ⁸⁹Zr

283

дования вводится примерно 37 МБк РФП [17, 20,

⁸⁹Zr (T_1/2 = 78.42 ч)

21, 24-26]).

Методы получения ⁸⁹Zr. На данный момент

существует несколько способов получения ⁸⁹Zr: об-

ЕЭ 77.2%

лучение ⁸⁹Y протонами ⁸⁹Y(p,n)⁸⁹Zr или дейтрона-

β⁺ 22.8%

ми ⁸⁹Y(d,2n)⁸⁹Zr; облучение природного стронция

(смесь изотопов ⁸⁴Sr, ⁸⁶Sr, ⁸⁷Sr, ⁸⁸Sr) альфа-частица-

⁸⁹Y (T_1/2 = 15.84 c)

ми ^natSr(α,xn)⁸⁹Zr [48]; облучение изотопно-обога-

ИП-100%

щенных мишеней ⁹¹Zr(p,pxn)⁸⁹Zr [30], ⁹⁰Zr(n,2n)⁸⁹Zr

[50, 51]. Несмотря на многообразие представленных

908.97 кэВ

методов, наиболее практичной ядерной реакцией

⁸⁹Y (стаб.)

для получения ⁸⁹Zr является реакция ⁸⁹Y(p,n)⁸⁹Zr

[52-61], реализовать которую можно в том числе

Рис. 1. Схема распада ⁸⁹Zr.

и на низкоэнергетических медицинских циклотро-

нах. Для получения ⁸⁹Zr разработаны различные ва-

рианты мишеней, наиболее распространенными из

50 мкА, в результате чего выход ⁸⁹Zr увеличился бо-

которых являются иттриевая фольга, прессованные

лее чем в три раза и составил 48 ± 4 МБк/(мкA·ч).

гранулы и напылённый иттрий.

Линк и соавт. [62] проводили облучение иттриевой

Иттриевая фольга (рис. 2, а). Данный метод явля-

фольги протонами (11 МэВ, 25-41 мкA) под разны-

ется наиболее популярным и простым с точки зре-

ми углами (12°, 24°, 90°) на низкоэнергетическом

ния подготовки мишени к облучению. Иттриевую

циклотроне (Siemens Eclipse Cyclotron) (рис 2, б).

фольгу закрепляют на медной или алюминиевой

Расположение мишени под углом 12° приводит к

подложке [54, 56, 58, 60, 62-67]. Полученную ми-

увеличению площади облучения и эффективно-

шень облучают протонами с энергией 12-14 МэВ в

го теплообмена, что позволяет увеличить выход

течение 1-2 ч. Интенсивность пучка, как правило,

⁸⁹Zr до 23 ± 10 МБк/(мкA·ч) по сравнению с 20.5 ±

не превышает 20 мкА, поскольку использование бо-

1.1 МБк/(мкA·ч) при 90°.

лее высоких токов может привести к деформации

Гранулы иттрия. В ряде публикаций авто-

и разрушению мишени. Для повышения устойчи-

ры изготавливали прессованные иттриевые гра-

вости мишени к протонному облучению Эллисон

нулы диаметром ~10 мм из порошкообразного Y

и соавт. [68] предложили использовать точечную

и Y₂O₃. Звейт и соавт. [69], Кандил и соавт. [70]

сварку иттриевой фольги с танталовой подлож-

покрывали полученные прессованные гранулы

кой. Данное решение позволило увеличить ток до

алюминиевой фольгой, после чего полученные

(а)

(б)

24°

12°

Рис. 2. (а) Kонструкция мишени; (б) схема размещения мишени. 1 - ионный пучок, 2 - алюминиевый деградер, 3 - иттри-

евая фольга или 4 - монета с иттриевым напылением, 5 - медная подложка, 6 - мишень, 7 - корпус мишенного устройства.

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

284

БУБЕНЩИКОВ и др.

Таблица 2. Ядерные реакции, которые могут происходить при наработке циркония-89

Радионуклид

Реакция получения

Т_1/2

E_γ (G_γ)^а [7]

⁸⁹Zr

⁸⁹Y(p,n)⁸⁹Zr

78.4 ч

511 (45.6%)

909 (99.0%)

⁸⁸Zr

⁸⁹Y(p,2n)⁸⁸Zr

83.4 сут

392.9

(97.3%)

⁸⁸Y

⁸⁹Y(p,pn)⁸⁸Y

106 сут

898 (93.7%)

⁸⁹Y(p,d)⁸⁸Y

1836 (99.3%)

⁸⁸Zr → ⁸⁸Y

⁶⁵Zn

⁶⁵Cu(p,n)⁶⁵Zn

244 сут

511 (2.8%)

1115.5

(50.2%)

⁶³Zn

⁶³Cu(p,n)⁶³Zn

38.3 мин

511 (185.6%)

669.9

(8.19%)

962.0

(6.5%)

⁵⁶Co^б

⁵⁶Fe(p,n)⁵⁶Co

77.3 сут

511 (39.2%)

771.3

(15.4%)

846.7

(99.9%)

1037.8

(14.0%)

1238.3

(66.4%)

2598.4

(16.9%)

⁴⁸V

⁴⁸Ti(p,n)⁴⁸V

16 сут

511 (100.6%)

944.1

(7.7%)

983.5

(99.8%)

1312.1

(97.5%)

2240.4

(2.4%)

^a Указаны γ-линии с G_γ > 1%; ^б G_γ > 10%.

мишени облучали дейтронами [16 МэВ, 3-5 мкА,

слой иттрия толщиной ~25 мкм [55, 57, 59, 72]. По-

τ = 12-20 мин, выход 67 МБк/(мкA·ч)] и протонами

лученная мишень обеспечивает более эффективное

[12 МэВ, 2 мкА, τ = 3-5 ч, выход 28 МБк/(мкA·ч)]

теплорассеяние, что позволяет повысить ток до

соответственно. Необходимо отметить, что изго-

40 мкА [57]. Данный способ является самым эко-

товленная таким образом мишень из Y₂O₃ обладает

номичным, поскольку для изготовления мишени

низкой теплоотдачей, вследствие чего облучение

требуется меньше иттрия, что также уменьшает

проводится с низкой интенсивностью [70]. Ал-

количество потенциальных примесей в конечном

нахви и соавт. [71] проводили протонное облуче-

растворе. Кроме того, использование иттриевого

ние иттриевых фольг (11.3-13.3 МэВ, 10-40 мкА,

напыления позволяет ускорить процедуру выделе-

τ = 3-5 ч, выход 24-54 МБк/(мкA·ч)) и прессован-

ния ⁸⁹Zr, а также получать продукт с более высокой

ных иттриевых гранул [11-15 МэВ, 10-42 мкА,

объемной активностью [57]. Необходимо отметить,

τ = 1.5-5 ч, выход 20-50 МБк/(мкA·ч)]. Авторы

что в результате облучения помимо ⁸⁹Zr могут обра-

отмечают, что прессованные иттриевые гранулы,

зоваться радионуклидные примеси (табл. 2).

как и иттриевая фольга, позволяют получать ⁸⁹Zr

Незначительные количества ⁶⁵Zn и ⁶³Zn могут

с высокой эффективной молярной активностью

образоваться в результате реакций ⁶⁵Cu(p,n)⁶⁵Zn и

(162 ± 30 и 379 ± 23 ГБк/мкмоль для иттриевых

⁶³Cu(p,n)⁶³Zn при использовании медной подложки

гранул и иттриевой фольги соответственно). Кро-

во время облучения. В энергетическом диапазоне

ме того, изготовление гранул является коммерчески

10-15 МэВ реакция ⁶⁵Cu(p,n)⁶⁵Zn имеет высокое

более выгодным, однако требует наличия специаль-

сечение захвата, близкое к 1 барн [73]. Образо-

ного пресс-устройства.

вание изотопов ⁵⁶Co и ⁴⁸V возможно по реакциям

Напыленный иттрий. Для изготовления мише-

⁵⁶Fe(p,n)⁵⁶Co и ⁴⁸Ti(p,n)⁴⁸V из металлических при-

ни на медную или ниобиевую подложку напыляют

месей, находящихся в составе иттриевой мишени

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ПОЛУЧЕНИЕ Р

АСТВОРОВ ⁸⁹Zr

285

Рис. 4. Зависимость сечения захвата от энергии дейтро-

Рис. 3. Зависимость сечения захвата от энергии протонов

нов (построено авторами по данным работы [82]).

(построено авторами по данным работы [74]).

[72]. При облучении также образуется 89mZr (Т_1/2 =

акции ⁸⁹Y(d,2n)⁸⁹Zr составляет 7-16 МэВ, при этом

4.2 мин), который не является радионуклидной

выход ⁸⁹Zr достигает 67 МБк/(мкA·ч) [59, 69].

примесью, поскольку в течение часа полностью

Состояние циркония в водных растворах.

распадается в ⁸⁹Zr. Основными радионуклидными

Цирконий имеет сложную химию в водных рас-

примесями являются ⁸⁸Zr и ⁸⁸Y, образование кото-

творах, связанную с многообразием образующихся

рых происходит в результате побочных ядерных ре-

форм и их составом. Цирконий может существовать

акций ⁸⁹Y(p,2n)⁸⁸Zr, ⁸⁹Y(p,pn)⁸⁸Y и ⁸⁹Y(p,d)⁸⁸Y. Од-

в нескольких степенях окисления: Zr(II), Zr(III),

нако данные реакции имеют относительно высокий

однако наиболее устойчивой является Zr(IV). Эф-

энергетический порог - 13.07, 11.60 и 9.35 МэВ для

фективный ионный радиус катиона Zr⁴⁺ составляет

⁸⁹Y(p,2n)⁸⁸Zr, ⁸⁹Y(p,pn)⁸⁸Zr и ⁸⁹Y(p,d)⁸⁸Y соответ-

0.84 Å, и в отличие от Ga(III), Y(III) и Cu(II) Zr(IV)

ственно [74] (рис. 3).

предпочтительно образует комплексы с координа-

В настоящее время реакция ⁸⁹Y(p,n)⁸⁹Zr доско-

ционным числом 8 [84].

нально изучена различными группами исследовате-

В водных растворах Zr(IV) имеет высокую

лей

[52, 64, 70, 75-79]. Энергетический диапазон

склонность к гидролизу и существует в виде мно-

9-14 МэВ является оптимальным для получения

жественных моно- и полиядерных соединений с

⁸⁹Zr. Облучение проводится в течение 2-3 ч, при

окси- и гидрокси-мостиками в растворах с низ-

этом образуется менее 0.2% примесного ⁸⁸Zr [10].

ким значением pH. В области микроконцентраций

Для уменьшения количества радионуклидых при-

(10^-9-10^-11 M ⁹⁵Zr) при концентрации [H⁺] < 2 М

месей при энергии пучка более 14 МэВ целесоо-

наблюдается значительный гидролиз, который про-

бразно применение алюминиевых или ниобиевых

текает поэтапно с образованием гидроксокатионов

деградеров [58, 66, 71, 80]. Выход ⁸⁹Zr в данной

[Zr(OH)_x]4-x (x < 3), мономолекулярного гидроксида

реакции варьируется, по разным данным, от 8 до

Zr(OH)₄, а также смешанных комплексных катио-

50 МБк/(мкA·ч) в зависимости от метода подготов-

нов и нейтральных молекул [85]. В растворах, со-

ки мишени.

держащих макроколичества Zr(IV), химическое по-

Альтернативным методом получения ⁸⁹Zr из ⁸⁹Y

ведение осложняется протеканием реакций оляции

является реакция ⁸⁹Y(d,2n)⁸⁹Zr [59, 69, 81-83]. Ис-

и оксоляции: при определенных условиях аква- и

пользование данного метода позволяет исключить

гидроксокомплексы полимеризуются с образова-

образование радионуклидных примесей⁸⁸Zr, ⁸⁸Y.

нием соединений следующего состава Zr₃(OH)₄₈₊,

Данная особенность связанна с различием энер-

Zr₃(OH)₅₇₊, Zr₄(OH)₈₊ [86]. Гидролиз циркония пода-

гетических порогов для реакций ⁸⁹Y(d,2n)⁸⁹Zr и

вляется только в сильнокислых средах (C_{HCl, HNO3} >

⁸⁹Y(d,3n)⁸⁸Zr (рис. 4), которые составляют 5.97 и

1.5 M) или в присутствии сильных комплексообра-

15.5 МэВ соответственно [82]. Образование незна-

зователей [87, 88]. Неорганические лиганды по спо-

чительных количеств ⁸⁸Y возможно по реакциям

собности комплексообразования с Zr можно распо-

(d,t), (d,dn) и (d,p2n). Оптимальная энергия для ре-

ложить в следующем порядке: OH^- > F^- > PO_3- >

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

286

БУБЕНЩИКОВ и др.

Таблица 3. Методы ионообменной хроматографии для выделения ⁸⁹Zr

Ионообменная

Исходный

смола, размер

Промывка после сорбции

Раствор десорбции

Выход

Ссылка

раствор

колонки

12 M HCl

Dowex 1×8 (Cl^-)

150 мл 12 M HCl, 1.5 мл/мин

15 мл 2 М HCl,

63%

[69]

+H₂O₂

11 × 1 см

12 мл /мин

Dowex 2×8 (Cl^-)

80%

11 × 1 см

3 М HCl

Dowex 1×8 (Cl^-)

40 мл 12 М HCl

40 мл 2 M HCl

80%

[55]

11 × 1 см

1 М HCl

Dowex 50W×8

1 M HCl 2 мл/мин, 200 мл

200 мл смеси 0.5%

75%

[70]

(H⁺)

0.5 мл/мин 1 М СH₃COOH, 200 мл

(COOH)₂и

22 × 1.5 см

0.1 М H₃Citr, 2.2 мл/мин

0.1 М H₃Citr (1 : 1),

12 М HCl

Dowex 21K (Сl^-)

200 мл 12 М HCl 0.5 мл/мин,

1 мл/мин

21.7%

22 × 1.5 см

200 мл 1 М СH₃COOH 0.5 мл/мин,

200 мл 0.1 М H₃Citr 2.2 мл/мин

1 М HCl

Dowex 1×8 (Cl^-)

180 мл

120 мл 2 М HCl

85%

[59]

22 × 1 см

12 M HCl

HCl_конц

Dowex 1×8 (Cl^-)

20 мл HCl_конц

40 мл 2 М HCl

98%

[98]

+ H₂O₂

15 × 1 см

1 М HCl

Dowex 50×8 (H⁺)

10 мл 1 М HCl, 10 мл 2 М HCl

30 мл 1% (COOH)₂ +

70%

15 × 1 см

0.1 М Na₃Citr (1 : 1)

12 M HCl

Dowex 1×8 (Cl^-)

25 мл 12 М HCl

30 мл 1 М HCl +

>80%

[61]

0.01 M (COOH)₂

4 М HF

Dowex 1×8 (Cl^-)

50 мл 4 М HF

8 мл 0.2 М HCl

100%

[64]

HCl_конц

1 стадия:

50 мл 12 M HCl

20 мл 6 M HCl; сушка

90%

[99]

Dowex-1×8 (Cl^-)

и растворение в 5 мл

16.5 × 1 см

3 М HF

2-я стадия:

2 мл 3 М HF

1 M HNO₃

90%

Dowex-1×8 (F^-)

(общий

10 × 0.4 см

80%)

C₂O_2- > SO₄

^2- > CO2- > NO– > Cl- > СlО– [89, 90].

Zr(C₂O₄)_4- возможно даже в сильнокислых средах

Томасом и Оуэне [91] был представлен следующий

(C_HCl > 2 М). В нейтральных средах (pH 6.8-7.2)

ряд: цитрат > оксалат > малеат > тартрат > глико-

при избытке оксалат-иона Zr(IV) образует ком-

лят > сукцинат = малонат = малеинат = пропионат =

плекс Zr(C₂O₄)_6-. Авторы отмечают, что уменьше-

ацетат = фумарат > формиат > сульфат > хлорид =

ние числа метиленовых фрагментов в гомологи-

нитрат. Однако данный ряд не в полной мере согла-

ческом ряду, как и введение группы -OH в состав

суется с данными, представленными Рябчиковым

молекулы карбоновой кислоты, способствует обра-

и соавт. [90]. Согласно опубликованным данным,

зованию более прочных комплексов. Данная тен-

наиболее стабильные комплексы с Zr(IV) образу-

денция хорошо согласуется с результатами опреде-

ет щавелевая кислота (оксалат > триоксиглутарат

ления констант устойчивости для комплексов Zr с

> цитрат > тартрат = лактат > сукцинат), что хоро-

щавелевой и малоновой кислотой. Так, Кобаяси и

шо согласуется с экспериментальными данными

соавт. [93] сообщают о более высоких константах

[92]. По сравнению с комплексами уксусной, ма-

устойчивости оксалатных комплексов (11.5, 20.8,

лоновой, малеиновой, янтарной и глутаровой кис-

27.2 и

29.7 для

[Zr(C₂O₄)]²⁺, [Zr(C₂O₄)₂(H₂O)]⁰,

лотой образование оксалатов циркония Zr(C₂O₄)_2-,

[Zr(C₂O₄)₃]^2-,

[Zr(C₂O₄)₄]^4- соответственно), чем

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ПОЛУЧЕНИЕ Р

АСТВОРОВ ⁸⁹Zr

287

для малонатных (10.4, 17.9, 22.0 для [Zr(C₃Н₂O₄)]²⁺,

[Zr(C₃Н₂O₄)₂(Н₂О)]⁰, [Zr(C3Н2O4)3]2- соответствен-

но).

Очистка ⁸⁹Zr. Важной задачей на этапе произ-

водства ⁸⁹Zr является выбор оптимальной техноло-

гии его выделения из облученной мишени, посколь-

ку Y, Fe и другие металлы могут конкурировать с

⁸⁹Zr при формировании комплексов [55].

Первоначально для выделения ⁸⁹Zr использова-

лиь различные ионообменные смолы (например,

Dowex 50WX8, Dowex 1×8), а в качестве растворов

для сорбции и десорбции - минеральные кислоты.

Наиболее популярными стали методы, основанные

на использовании анионообменных смол (главным

образом Dowex 1×8). Оптимальными растворами

для сорбции в данном случае являются разбавлен-

ные H₂SO₄, HF и смесь HCl-HF, а также концен-

трированные растворы HCl (C_HCl > 8 M) [94-96].

Отмечено слабое сродство Zr(IV) к катионобмен-

ным смолам, при этом наиболее высокие коэффи-

Рис. 5. Схема получения [⁸⁹Zr]ZrCl₄ на анионообменной

циенты распределения достигаются в концентриро-

смоле.

ванных растворах HClO₄ (>6 M) [97].

Типичную схему переработки мишени с ис-

Помимо методов хроматографии для выделения

пользованием анионообменных смол можно пред-

⁸⁹Zr были разработаны различные экстракционные

ставить следующим образом (рис. 5): облученную

схемы, как в комбинации с хроматографией, так

мишень растворяют в концентрированной соля-

и отдельно (табл. 4). Однако экстракционные ме-

ной кислоте, далее полученный раствор пропу-

тоды не получили широкого распространения по

скают через колонку с ионообменной смолой. Для

сравнению с хроматографией несмотря на высо-

эффективного удаления Y и других примесных

кую эффективность выделения ⁸⁹Zr, как правило,

металлов через колонку пропускают несколько

при меньших затратах времени и в меньшем объ-

колоночных объемов HCl_конц. Десорбцию ⁸⁹Zr осу-

еме конечного раствора. Неселективная очистка

ществляют 2 М HCl или комбинированными рас-

от примесных металлов и содержание органиче-

творами, содержащими, как правило, щавелевую

ских растворителей приводят к непригодности ко-

кислоту. Выход ⁸⁹Zr при использовании данного

нечного продукта для применения в синтезе РФП

метода очистки колеблется от 70 до 98% в зависи-

[70, 100, 101].

мости от объема и состава элюента (табл. 3). При

этом полученные растворы могут значительно раз-

Большим прорывом в очистке ⁸⁹Zr стали резуль-

личаться по составу химических и радионуклид-

таты, полученные Барончелли и Гросси. В 1965 г.

ных примесей. Например, Мейсом и соавт. [55]

они обнаружили, что гидроксаматные группы об-

было показанно, что [⁵⁹Fe]Fe ведет себя аналогич-

ладают высокой аффинностью к цирконию и обра-

но ⁸⁹Zr и ~65% [⁵⁹Fe]Fe элюируется совместно с

зуют с ним стабильные комплексы [104]. Согласно

[⁸⁹Zr]Zr-хлоридом.

данным рентгеноструктурного анализа, образуемые

комплексы имеют стехиометрическое соотношение

Главным недостатком данного метода являет-

1 : 4 (рис. 6) [105].

ся большой объем используемых растворов. При

низкой скорости потока это приводило к тому, что

Первое выделение ⁸⁹Zr из облученной мише-

разделение занимало более 10 ч, а конечный про-

ни с использованием гидроксаматных смол было

дукт требовал концентрирования для дальнейшего

описано Мейсом и соавт. в 1994 г. [55]. В качестве

синтеза РФП.

элюента авторы использовали растворы щавелевой,

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

288

БУБЕНЩИКОВ и др.

Таблица 4. Экстракционные методы выделения ⁸⁹Zr

Процесс разделения,

Исходный

Конечный

Экстрагент

объемное отношение

Выход

Примечание

раствор

фаз

4 М HCl

0.5 М 4,4,4-трифтор-1-

Экстракция: 2 × 10 мл;

0.5 М HNO₃ +

100%

Общий 25%

[61]

(2-тиенил)-1,3-

реэкстракция 1 : 1

0.5 М HF, сушка

бутандион в ксилоле

0.5 М HNO₃ + 0.5 М

и растворение в

12 М HCl

12 M HCl

Хроматография: смола

30 мл 1 М HCl +

>80%

Dowex 1 × 8 (Cl^-), про-

0.01 M (COOH)₂

мывка 25 мл 12 М HCl

1 М HCl

0.03 M дибутилфосфат

Экстракция 1 : 1, 4

4 М HF

94%

Общий

[64]

или

в дибутиловом эфире

промывки 1 М H₂SO₄

84.4%

H₂SO₄

1 : 1; реэкстракция

4 М HF

Хроматография: смола

8 мл 0.2 М HCl

100%

Dowex 1 × 8 (Cl^-), про-

мывка 50 мл 4 M HF

5 × 10^-4 M

10% Д2ЭГФК в цикло-

Экстракция 1 : 1

5 × 10^-4 M

80%

⁸⁹Zr

[100]

H₂SO₄

гексане

(10 мин)

H₂SO₄

остается в

10^-3 М

10% Д2ЭГФК в цикло-

Экстракция 1 : 1

10^-3 М H₂SO₄

~90%

исходном

[102]

H₂SO₄

гексане

растворе

1 Н H₂SO₄

0.1 М триэтиламин

Экстракция 1 : 1

0.1 М TOA в

~90%

[103]

(TOA) в циклогексане

циклогексане

9 М HCl

10% Д2ЭГФК в

Экстракция 1 : 1

Д2ЭГФК +

91%

[70]

н-гептане

H₂SO₄

9 М HCl

3% трифенилфосфи-

Экстракция 1 : 1

15 мл 0.5%

98%

ноксид в хлороформе

(3 мин), промывка

(COOH)₂

10 мл 9 М HCl,

реэкстракция 15 мл

0.5% (COOH)₂ (3 мин)

лимонной и уксусной кислот различной концентра-

шени в раствор HCl дополнительно вводили H₂O₂

ции. Наиболее высокая эффективность десорбции

[69, 98, 106, 107]. В настоящее время существует

со смолы была достигнута с использованием щаве-

неопределенность относительно влияния H₂O₂на

левой кислоты, при этом увеличение концентрации

полноту последующей сорбции ⁸⁹Zr. Голланд и со-

с 0.01 до 1.0 М повысило эффективность элюиро-

авт. [54] сообщают об отсутствии связи между до-

вания с ~20 до 98% в 2 мл раствора. Позже Голлан-

бавкой H₂O₂и эффективностью сорбции, в то время

дом и соавт. [54] было показано, что [⁸⁹Zr]Zr-окса-

как группа Мэтью Дж. О’Хары [108] сообщает об

лат, полученный с использованием гидроксамат-

улучшении эффективности сорбции с 76 до 95% при

ной смолы, обладает высокой химической и ради-

растворении мишени в присутствии H₂O₂. Авторы

онуклидной чистотой и подходит для получения

предполагают, что H₂O₂ способствует разрушению

комплексов с дефероксамином с высокой молярной

оксида циркония и/или цирконильных частиц, кото-

активностью. В настоящее время данный способ

рые могут образовываться во время облучения или

(рис. 7) широко используется для лабораторного

растворения мишени.

выделения ⁸⁹Zr из облученных мишеней [54, 55, 57,

Важно отметить, что гидроксаматные смолы,

66, 72], а также реализован на различных модулях

упомянутые в подавляющем большинстве публика-

синтеза [56, 60, 106].

ций, изготовлены согласно способу, предложенно-

В ряде работ для обеспечения полного окисле-

му Верелем и соавт [72]. Смола ZR Resin (TrisKem

ния Zr до Zr (IV) при растворении облученной ми- International), вероятно, является единственной на

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ПОЛУЧЕНИЕ Р

АСТВОРОВ ⁸⁹Zr

289

сегодняшний день коммерчески доступной гидрок-

R′

саматной смолой [109]. Согласно данным произ-

водителя, эта смола обладает высокой селектив-

R′

ностью к ионам Zr(IV) в широком диапазоне кон-

центраций HCl (0.01-10 М) и в растворах HNO₃

концентрациями до 5 М [110]. В то же время смола

R′

имеет низкую аффинность к Y, а также к Fe(III) в

R′

растворах 1-6 М HCl и, следовательно, может быть

эффективно использована для выделения ⁸⁹Zr из об-

лученной мишени.

R′

Основной проблемой применения гидроксамат-

(а)

(б)

ных смол является использование щавелевой кис-

Рис. 6. (а) гидроксамовая кислота, (б) гидроксаматный

лоты с высокой концентрацией (~1 М). Щавелевая

комплекс Zr(IV). R, R′ - углеводородные радикалы.

кислота является токсичной, поскольку может вы-

зывать острую почечную недостаточность из-за об-

ческой и радионуклидной чистоте. Согласно дан-

струкции почечных канальцев оксалатом кальция.

ным ICP-MS-анализа, в полученных растворах

Дополнительно Пандя и соавт. [111] сообщают, что

[89Zr]Zr-оксалата и [89Zr]Zr-фосфата было обна-

высокая стабильность оксалата циркония влияет

ружено 0.4-5.38 мг/л Al, 0.6-1.2 мг/л Fe, 0.15-

на эффективность комплексообразования ⁸⁹Zr с

макроциклическими лигандами. Так, при синтезе

0.5 мг/л Y.

комплексов ⁸⁹Zr с DOTA, DOTAM и DOTP авто-

Для удаления избытка щавелевой кислоты из

ры считают более предпочтительным использова-

конечного раствора Мейсом и соавт. [55] были

ние растворов [⁸⁹Zr]ZrCl₄, чем [⁸⁹Zr]Zr-оксалата.

описаны способы декарбоксилирования (добав-

Выход реакции комплексообразования ⁸⁹Zr c ли-

ление H₂O₂ в 6 М HCl при 80°C, сушка реакцион-

гандом DOTA (инкубирование 120 мин, 99°С, рН

ной смеси при комнатной температуре в вакууме)

7.0) составил 65% и 100% для [⁸⁹Zr]Zr-оксалата и

и вакуумной сублимации (комнатная температура,

[⁸⁹Zr]ZrCl₄ соответственно. Несмотря на очевид-

26.7 мПа). Однако следует отметить, что раство-

ные минусы, в настоящее время [⁸⁹Zr]Zr-оксалат

ры ⁸⁹Zr после декарбоксилирования и сублимации

используется практически во всех опубликован-

показали различную эффективность комплексо-

ных процедурах синтеза ⁸⁹Zr-РФП, а для удаления

щавелевой кислоты проводится очистка методом

эксклюзионной хроматографии [72]. Тем не менее,

в настоящее время действительно не существует

однозначного мнения о влиянии щавелевой кис-

лоты на комплексообразование ⁸⁹Zr с лигандами,

обеспечивающими функциональную пригодность

РФП.

Альтернативный вариант очистки ⁸⁹Zr с исполь-

зованием гидроксаматной смолы был предложен

Пандей и соавт. [112]. Для десорбции ⁸⁹Zr с ги-

дроксаматной смолы авторы использовали фос-

фатный буфер (1.2 М K₂HPO₄/KH₂PO₄, рН 3.5).

Колонку предварительно заполняли фосфат-

ным буфером ~0.25 мл и выдерживали в течение

30 мин, после чего ⁸⁹Zr элюировали 2 мл буфер-

ного раствора с выходом 91.7 ± 3.7%. По мнению

авторов, данный способ не уступает классическо-

Рис. 7. Схема получения [⁸⁹Zr]Zr-оксалата на гидрокса-

му методу получения [⁸⁹Zr]Zr-оксалата по хими-

матной смоле.

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

290

БУБЕНЩИКОВ и др.

Таблица 5. Методы получения [⁸⁹Zr]ZrCl₄

Коэффициент очистки

Анионит

Элюент

Выход

Ссылка

по Y

AG MP-1M (Cl^-)

7.5 мл 6 М HCl

84 ± 4%

3.1 × 10⁵

[108]

5 мл 6 M HCl + 0.33 мМ NaF

96.2 ± 1.9%

TBP Resin

1 мл 0.1 М HCl

89 ± 3%

1.5 × 10⁵

[63]

образования с дефероксамином:

⁸⁹Zr, получен-

Гравес и соавт. [63] исследовали возможность

ный сублимационным методом, образовывал ком-

получения [⁸⁹Zr]ZrCl₄ на смолах UTEVA и TBP.

плексы с дефероксамином даже при очень низких

Авторы отмечают, что, несмотря на высокие ко-

концентрациях (выход > 90% при 10 мкМ дефе-

эффициенты распределения при С_HCl > 9 M на

роксамина), тогда как ⁸⁹Zr, полученный методом

обеих смолах, смола UTEVA характеризуется бо-

декарбоксилирования, образовывал комплексы

лее медленной кинетикой сорбции. Наиболее вы-

с низким выходом даже при высокой концентра-

сокая эффективность разделения была достигнута

ции дефероксамина (выход < 60% при 10 мМ).

на смоле TBP Resin (выход 89 ± 3% в 1 мл 0.1 М

Позже Голландом и соавт. [54] был предложен

HCl). Однако, согласно данным MP-AES-анали-

более простой метод с использованием анионо-

за, метод, основанный на смоле TBP Resin, по-

обменного картриджа Sep-pak QMA. ⁸⁹Zr коли-

казал более низкую эффективность очистки от

чественно улавливается на картридже Sep-pak

примесных металлов, таких как Ni, Fe, Cr, Mn,

QMA, после чего картридж промывают большим

Cu, по сравнению с двухстадийным методом, ос-

объемом воды (~40 мл). ⁸⁹Zr полностью элюируют

нованным на гидроксаматной смоле и картридже

300-500 мкл 1.0 М HCl. Данный способ позволяет

Sep-pak QMA. Важно отметить, что для работы с

удалить более 99.8% (COOH)₂ и широко использу-

[89Zr]ZrCl4 при pH > 5 необходимо введение в рас-

ется для получения [⁸⁹Zr]ZrCl₄ из [⁸⁹Zr]Zr-оксалата

твор комплексонов для предотвращения гидролиза

[54, 60, 63, 113, 114]. Стоит отметить, что элюи-

⁸⁹Zr [54, 63, 114].

рование картриджа Sep-pak QMA также возможно

Поскольку оксалат циркония является потенци-

изотоническим раствором NaCl, но с низким выхо-

ально токсичным, а хлорид циркония склонен к ги-

дом (22-38% в 500 мкл 0.9% NaCl) [54]. Позже не-

дролизу, авторами настоящего обзора была предло-

сколькими группами были описаны альтернатив-

жена технология получения растворов ⁸⁹Zr в форме

ные способы получения растворов ⁸⁹Zr высокой

[89Zr]Zr-цитрата [92]. Данный метод основан на ис-

химической и радионуклидной чистоты в форме

пользовании комбинации гидроксаматной смолы ZR

[⁸⁹Zr]ZrCl₄ (табл. 5).

Resin с хелатной смолой Chelex-100, которая при раз-

О’Хара и соавт. [108] использовали для по-

личных значениях pH способна выступать в качестве

лучения [89Zr]ZrCl4 анионообменную смолу AG

анионита, катионита или хелатора [115]. Результаты,

MP-1M (Cl^-). Авторы рассмотрели возможность

полученные при изучении распределения U, Zr-Nb,

элюирования ⁸⁹Zr растворами HCl различной кон-

Th, Mo, Te, Tc на смоле Chelex-100 (NH₄₊-форма),

центрации (0.1-9 М), при этом оптимальная кон-

свидетельствуют о том, что Zr имеет сравнительно

центрация HCl составила 6 М. Однако часть ⁸⁹Zr

низкие коэффициенты распределения (<30) при со-

оставалась на колонке (14

± 5%). Для повыше-

рбции из разбавленных растворов серной, соляной,

ния эффективности элюирования был использо-

лимонной и винной кислот и высокий (>100) коэф-

ван комбинированный раствор 6 M HCl + 0.33 мМ

фициент распределения в случае 0.1 М щавелевой

NaF. Необходимо отметить, что присутствие ионов

кислоты при pH < 1. При повышении значения pH

F^- в конечном растворе неприемлемо для РФП,

коэффициенты распределения уменьшаются и до-

поэтому авторы дополнили данный метод вто-

стигают нуля при pH > 4, что позволяет проводить

рой колонкой, заполненной гидроксаматной смо-

высокоэффективную десорбцию растворами солей

лой, для получения ⁸⁹Zr в форме [⁸⁹Zr]Zr-оксалата

различных карбоновых кислот [116, 117]. Данное

(выход >90% в 0.3 мл 0.8 М (COOH)₂ [107]).

свойство было использовано для разработки метода

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ПОЛУЧЕНИЕ Р

АСТВОРОВ ⁸⁹Zr

291

Рис. 8. Метод получения [⁸⁹Zr]Zr-цитрата.

двухступенчатой очистки: на первой стадии прово-

дится высокоселективная очистка на гидроксамат-

ной смоле ZR-resin, после чего получаемый [⁸⁹Zr]

где Y - выход изотопа, МБк/(мкA·ч); IC-интеграль-

Zr-оксалат используется для сорбции на второй ко-

ный ток пучка, мкA·ч; C_50% - концентрация хелато-

лонке со смолой Chelex-100. Элюирование ⁸⁹Zr про-

ра, необходимая для достижения 50%-ного выхода

водится 0.1-1 М раствором цитрата натрия с высо-

комплексообразования.

ким выходом (>90%) (рис. 8). Полученный раствор

имеет концентрацию, близкую к изотонической, зна-

ЭМА также зависит от химической формы ⁸⁹Zr и

чения рН, близкие к физиологическим, стабилен не

присутствия эксципиентов. Сегодня эксперименты

менее 14 сут и пригоден для синтеза РФП.

по определению ЭМА преимущественно выполне-

Одной из важнейших характеристик таргетно-

ны с [⁸⁹Zr]Zr-оксалатом, в то время как для [⁸⁹Zr]

го РФП в настоящее время является эффективная

Zr-хлорида получены лишь единичные данные

молярная активность (ЭМА), поскольку инъекция

(табл. 6).

РФП с низкой ЭМА может привести к насыщению

Максимально высокая ЭМА

(379

целевых рецепторов избытком немеченого лиганда,

23 ГБк/мкмоль) получена в настоящее время при

что приведет к снижению качества диагностиче-

фракционном элюировании [⁸⁹Zr]Zr-оксалата с ги-

ского исследования. Метод расчета ЭМА для ⁸⁹Zr

дроксаматной смолы [71]. Необходимо отметить,

основан, как правило, на титровании бифункцио-

что авторы лишь изредка публикуют данные по

нального хелатора дефероксамина (ДФО) и поэто-

титрованию дефероксамина и не указывают ито-

му учитывает наличие любого металла, способного

говое значение ЭМА. Так, Голланд и соавт. [54]

образовывать комплексы с ДФО [54, 106]. Стоит

сообщают о достижении C_50% при концентрации

отметить, что данная величина является не идеаль-

ДФО ~9 пмоль (ЭМА 17.39-44.215 ГБк/мкмоль),

ной для сравнения чистоты полученных растворов,

Охара и соавт. [106] - C_50% ~10 пмоль ДФОМ (44 ±

поскольку зависит от параметров облучения. Экс-

7 ГБк/мкмоль), Вутен и соавт. [56] - C50% =

периментально показано, что увеличение времени

0.4 нмоль DFO-NCS (4.0 ± 0.3 ГБк/мкмоль).

облучения, тока и энергии пучка приводит к увели-

чению ЭМА, равно как и увеличение толщины и/

При обсуждении ЭМА необходимо подчер-

или массы мишени снижает ЭМА [71]:

кнуть противоречивые данные, полученные для

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

292

БУБЕНЩИКОВ и др.

Таблица 6. Сравнение ЭМА для различных форм ⁸⁹Zr

Форма ⁸⁹Zr

Метод получения

Метод измерения

ЭМА, ГБк/мкмоль

Ссылка

[⁸⁹Zr]Zr-хлорид

TBP resin

Титрование ДОТА

0.085 ± 0.048

[63]

Гидроксаматная смола +

0.518 ± 0.056

Sep-pak QMA

Титрование ДФО

33.7-84.6

[60]

[⁸⁹Zr]Zr-оксалат

Гидроксаматная смола

Титрование ДФО

0.2-13.1

[56]

Титрование DFO-NCS

4.0 ± 0.3

[57]

Титрование ДФО

17.4-44.2

[54]

36.3 ± 2.3

[67]

60 ± 70

[68]

75 ± 8

[63]

75.5-158.4

[60]

105.0 ± 70.3

[118]

51-379

[71]

Титрование ДФОМ

44 ± 7

[106]

AG MP-1M (Cl^-) + гидрок-

279 ± 61

[107]

саматная смола

[⁸⁹Zr]Zr-фосфат

Гидроксаматная смола

ICP-MS

41.2 ± 19.2

[112]

растворов

[⁸⁹Zr]Zr-хлорида. В частности, Гра-

Таким образом, способы получения растворов

вес и соавт. [63] наблюдали отличающиеся зна-

⁸⁹Zr значительное влияют на дальнейший син-

чения ЭМА для [⁸⁹Zr]Zr-хлорида, которые были

тез и эффективность РФП Например, описано

получены различными методами: один обра-

несколько противоречивых результатов доклини-

зец был получен конверсией

[⁸⁹Zr]Zr-оксалата

ческих исследований. Абу и соавт. [119] наблюда-

[⁸⁹Zr]Zr-хлорид на картридже Sep-pak QMA

ли накопление [⁸⁹Zr]Zr-хлорида в мягких тканях,

(518 ± 56 МБк/мкмоль), второй - на смоле TBP-

а затем в скелете, тогда как Голланд и соавт. [54]

Resin

(85

± 48 МБк/мкмоль). Для определения

отмечают высокое накоплении

[⁸⁹Zr]Zr-хлорида

ЭМА использовали хелатор ДОТА, и реакцию

в печени. Аналогичным примером является ре-

комплексообразования проводили в достаточно

зультаты, представленные в работах [35, 119]. Абу

жестких условиях (pH 5.0-7.5, 90°С, 45 мин), од-

и соавт. [119] обнаружили высокое накопление

нако авторы отмечают значительный гидролиз

[89Zr]Zr-фосфата в печени (~60%/г) и селезенке, со-

[⁸⁹Zr]Zr-хлорида, а природа различий между об-

храняющееся в течение 6 сут. Однако данные, пред-

разцами остается невыясненной. Еще одним при-

ставленные Бансал и соавт. [35] показывают, что

мером является работа [60], в которой сообщается

после внутривенного введения [⁸⁹Zr]Zr-фосфата на-

о близких значениях ЭМА для [⁸⁹Zr]Zr-оксалата

копление активности происходит главным образом

(75.5-158.4 ГБк/мкмоль) и

[⁸⁹Zr]Zr-хлори-

в скелете. Наиболее вероятным объяснением данных

да, полученного на картридже Sep-pak QMA

фактов является присутствие ⁸⁹Zr в коллоидной фор-

(33.7-84.6 ГБк/мкмоль). Кроме того, авторы ука-

ме. Таким образом, помимо исследования методов

зывают, что в конечном растворе [89Zr]Zr-хло-

получения радионуклида необходим тщательный

рида были обнаружены оксалат-ионы

(1.55

0.37 мг/мл). Мы считаем, что данные различия

подход к разработке и постадийному контролю каче-

ЭМА для [⁸⁹Zr]Zr-хлорида вызваны неполной

ства как исходных субстанций, так и готовых РФП

очисткой от щавелевой кислоты на картридже

на основе ⁸⁹Zr, поскольку даже для радионуклидов,

Sep-pak QMA, поскольку присутствие даже сле-

которые уже прочно вошли в мировую клиническую

довых количеств щавелевой кислоты приводит

практику, например, ⁶⁸Ga, все же существуют неко-

к изменению хроматографического поведения

торые неясности и особенности в анализе радиохи-

[⁸⁹Zr]Zr-хлорида [92].

мической чистоты его препаратов [120].

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ПОЛУЧЕНИЕ Р

АСТВОРОВ ⁸⁹Zr

293

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

nndc.bnl.gov (дата обращения: 1.02.2020).

10. Nayak T.K., Brechbiel M.W. // Bioconjugate Chem.

2009. Vol. 20, N 5. P. 825-841.

В последнее десятилетие наблюдается значи-

11. Lubberink M., Van Schie A., de Jong H.W. et al. //

тельный прогресс в области разработки и синтеза

J. Nucl. Med. 2006. Vol. 47, N 8. P. 1375-1381.

РФП на основе ⁸⁹Zr. Несмотря на многообещающие

12. Börjesson P.K., Jauw Y.W., Boellaard R. et al. // Clin.

результаты, полученные при проведении клиниче-

Cancer Res. 2006. Vol. 12,. N 7. P. 2133-2140.

ских и доклинических исследований, имеется ряд

13. Börjesson P.K., Jauw Y.W., de Bree R. et al. // J. Nucl.

проблем, связанных со сложностью выделения,

Med. 2009. Vol. 50, N 11. P. 1828-1836.

хелатирования, синтеза конъюгатов и контроля ка-

14. Menke-van der Houven C.W., van Oordt E.C.G.,

чества полученных РФП. Использование гидрокса-

Huisman M.C. et al. // Oncotarget. 2015. Vol. 6, N 30.

матных смол значительно упростило технологию

P. 30384.

получения растворов 89Zr, позволяя эффективно

15. Pandit-Taskar N., O’Donoghue J.A., Durack J.C.

очищать ⁸⁹Zr от мишенного иттрия и различных ме-

et al. // Clin. Cancer Res. 2015. Vol. 21, N

23.

P. 5277-5285.

таллических примесей, однако данный метод имеет

16. Pandit-Taskar N., O’Donoghue J.A., Beylergil V.

существенный недостаток - основным элюентом

et al. // Eur. J. Nucl. Med. 2014. Vol. 41, N 11.

является щавелевая кислота. В связи с этим весь-

P. 2093-2105.

ма перспективной химической формой для синтеза

17. den Hollander M.W., Bensch F., Glaudemans A.W.

РФП и является цитрат циркония-89. Мы надеем-

et al. // J. Nucl. Med. 2015. Vol. 56, N 9. P. 1310-1314.

ся, что разработка технологии получения исходных

18. Lamberts L.E., Menke-van der Houven C.W.,

растворов даст толчок к развитию технологии РФП

ter Weele E.J. et al. // Clin. Cancer Res. 2016. Vol. 22,

⁸⁹Zr в целом, и разработанные препараты займут

N 7. P. 1642-1652.

свое место в клинической практике.

19. Dijkers E.C., Kosterink J.G., Rademaker A.P. et al. //

J. Nucl. Med. 2009. Vol. 50, N 6. P. 974-981.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

20. Dijkers E.C., Oude Munnink T.H., Kosterink J.G.

et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 87, N 5.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

P. 586-592.

интересов.

21. Gebhart G., Lamberts L.E., Wimana Z. et al. // Ann.

Oncol. 2015. Vol. 27, N 4. P. 619-624.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

22. Muylle K., Flamen P., Vugts D.J. et al. // Eur. J. Nucl.

Med. Mol. Imaging. 2015. Vol. 42, N 8. P. 1304-1314.

23. Rizvi S.N., Visser O.J., Vosjan M.J. et al. // Eur. J. Nucl.

Zeglis B.M., Lewis J.S. // Dalton Trans. 2011. Vol. 40,

Med. Mol. Imaging. 2012. Vol. 39, N 3. P. 512-520.

N 23. P. 6168-6195.

24. Gaykema S.B., Brouwers A.H., Lub-de Hooge M.N.

Holland J.P., Williamson M.J., Lewis J.S. // Mol.

et al. // J. Nucl. Med. 2013. Vol, 54. N 7. P. 1014-1018.

Imaging. 2010. Vol. 9, N 1. P. 7290-2010.

25. Bahce I., Huisman M.C., Verwer E.E. et al. // EJNMMI

Sánchez-Crespo A., Andreo P., Larsson S.A. // Eur. J.

Res. 2014. Vol. 4, N 1. P. 35.

Nucl. Med. Mol. Imaging. 2004. Vol. 31, N 1. P. 44-51.

26. Oosting S.F., Brouwers A.H., van Es S.C. et al. // J. Nucl.

Conti M., Eriksson L. // EJNMMI Physics. 2016. Vol. 3,

Med. 2015. Vol. 56, N 1. P. 63-69.

N 1. P. 8.

27. van Asselt S.J., Oosting S.F., Brouwers A.H.

Disselhorst J.A., Brom M., Laverman P. // J. Nucl. Med.

et al. // J. Nucl. Med. 2014. Vol. 55, N 7. P. 1087-1092.

2010. Vol. 51, N 4. P. 610-617.

28. Viola-Villegas N.T., Sevak K.K., Carlin S.D.

Moses W.W. // Nucl. Instrum. Meth. Phys. Res., Sect. A.

et al. // Mol. Pharmaceutics. 2014. Vol. 11, N 11.

2011. Vol. 648, N 1. P. 236-240.

P. 3965-3973.

Laboratoire National Henri Becquerel [Электронный

29. Vosjan M.J., Vercammen J., Kolkman J.A. et al. // Mol.

ресурс] URL: http://www.lnhb.fr/en/ (дата обращения:

Cancer Ther. 2012. Vol. 11, N 4. P. 1017-1025.

1.02.2020).

30. Nagengast W.B., Lub-de Hooge M.N., Oosting S.F.

Grignon C., Barbet J., Bardiès M., Carlier T. // Nucl.

et al. // Cancer Res. 2011.Vol. 71, N 1. P. 143-153.

Instrum. Meth. Phys. Res., Sect. A. 2007. Vol. 571,

31. Hoeben B.A., Kaanders J.H., Franssen G.M.

N 1-2. P. 42-145.

et al. // J. Nucl. Med. 2010. Vol. 51, N 7. P. 1076-1083.

National Nuclear Data Center, Brookhaven National

32. Jacobson O., Zhu L., Niu G. et al. // Mol. Imaging Biol.

Laboratory [Электронный ресурс] URL: https://www.

2011. Vol. 13, N 6. P. 1224-1233.

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

294

БУБЕНЩИКОВ и др.

33. Charoenphun P., Meszaros L.K., Chuamsaamarkkee K.

57. Queern S.L., Aweda T.A., Massicano A.V.F.

et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015. Vol. 42,

et al. // Nucl. Med. Biol. 2017. Vol. 50. P. 11-16.

N 2. P. 278-287.

58. Dabkowski A.M., Probst K., Marshall C. // AIP Conf.

34. Sato N., Wu H., Asiedu K. O. et al. // Radiology. 2015.

Proc. 2012. Vol. 1509, N 1. P. 108-113.

Vol. 275, N 2. P. 490-500.

59. Tang Y., Shuntao L., Yang Y. et al. // Appl. Radiat. Isot.

35. Bansal A.,

Pandey M.K., Demirhan Y.E.

2016. Vol. 118. P. 326-330.

et al. // EJNMMI Res. 2015. Vol. 5, N 1. P. 19.

60. Lin M., Mukhopadhyay U., Waligorski G.J.,

36. Heneweer C., Holland J.P., Divilov V. et al. // J. Nucl.

Balatoni J.A. // Appl. Radiat. Isot. 2016. Vol. 107.

Med. 2011.Vol. 52, N 4. P. 625-633.

P. 317-322.

37. Heuveling D.A., Visser G.W., Baclayon M. et al. //

61. Link J.M., Krohn K.A., Eary J.F. et al. // J. Label. Compd.

J. Nucl. Med. 2011. Vol. 52, N 10. P. 1580-1584.

Radiopharm. 1986. Vol. 23. P. 1297-1298.

38. Ruggiero A., Villa C.H., Holland J.P. et al. // Int. J.

62. Link J.M., Krohn K.A., O’Hara M.J. // Appl. Radiat.

Nanomed. 2010.Vol. 5, P. 783-802.

Isot. 2017. Vol. 122. P. 211-214.

39. Keliher E.J., Yoo J., Nahrendorf M. et al. // Bioconjugate

63. Graves S.A., Kutyreff C., Barrett K.E. et al. // Nucl. Med.

Biol. 2018. Vol. 64-65. P. 1-7.

Chem. 2011. Vol. 22, N 12. P. 2383-2389.

64. Dejesus O.T., Nickles R.J. // Appl. Radiat. Isot. 1990.

40. Deri M.A., Zeglis B.M., Francesconi L.C.,

Vol. 41, N 8. P. 789-790.

Lewis J.S. // Nucl. Med. Biol. 2013. Vol, 40. N 1. P. 3-14.

65. Ciarmatori

A.,

Cicoria

G.,

Pancaldi

41. Fischer

G.,

Seibold

U.,

Schirrmacher R.

et al. // Radiochim. Acta. 2011. Vol. 99, N

10.

et al. // Molecules. 2013. Vol. 18, P. 6469-6490.

P. 631-634.

42. Marquez-Nostra B.V., Viola N. The Radiopharmaceutical

66. Walther M., Gebhardt P., Grosse-Gehling P.

Chemistry of Zirconium-89 // Radiopharmaceutical

et al. // Appl. Radiat. Isot. 2011. Vol. 69, N

Chemistry / Eds J. Lewis, A. Windhorst, B. Zeglis.

P. 852-857.

Cham: Springer, 2019. P. 371-390.

67. Scharli R.K., Price R.I., Chan S. et al. // AIP Conf. Proc.

43. Bhatt N.B., Pandya D.N., Wadas T.J. // Molecules. 2018.

2012. Vol. 1509, N 1. P. 101-107.

Vol. 23, N 3. P. 638.

68. Ellison P.A., Valdovinos H.F., Graves S.A. et al. // Appl.

44. Heskamp S., Raavé R., Boerman O. et al. // Bioconjugate

Radiat. Isot. 2016. Vol. 118, P. 350-353.

Chem. 2017. Vol. 28, N 9. P. 2211-2223.

69. Zweit J., Downey S., Sharma H.L. // Appl. Radiat. Isot.

45. Vugts D.J., Van Dongen G. // Drug Discov. Today. 2011.

1991. Vol. 42, N 8. P. 199-201.

Vol. 8, N 2-4. P. 53-61.

70. Kandil S.A., Scholten B., Saleh Z.A. et al. // J. Radioanal.

46. Audi G., Wapstra A.H., Thibault C. // Nucl. Phys. A.

Nucl. Chem. 2007. Vol. 274, N 1. P. 45-52.

2003. Vol. 729, N 1. P. 337-676.

71. Alnahwi A., Tremblay S., Guérin B. // Appl. Sci. 2018.

47. Saha G.B., Porile N.T., Yaffe L. // Phys. Rev. 1966.

Vol. 8. N 9. P. 1579.

Vol. 144, N 3. P. 962-971.

72. Verel I., Visser G.W., Boellaard R. et al. // J. Nucl. Med.

48. Kandil S.A., Spahn I., Scholten B. et al. // Appl. Radiat.

2003. Vol. 44. N 8. P. 1271-1281.

Isot. 2007. Vol. 65, N 5. P. 561-568.

73. Rowshanfarzad P., Jalilian A., Sabet M. // Nukleonika.

49. Laforest R., Lapi S. E., Oyama R. et al. // Mol. Imaging

2005. Vol. 50, N 3. P. 97-103.

Biol. 2016. Vol. 16, N 6. P. 952-959.

74. Khandaker M.U., Kim K., Lee M.W. et al. // Nucl.

50. Lewis V.E., Zieba K.J. // Nucl. Instrum. Meth. 1980.

Instrum. Meth. Phys. Res., Sect. B. 2012. Vol. 271,

Vol. 174, N 1-2. P. 141-144.

P. 72-81.

51. Semkova V., Bauge E., Plompen A.J.M.,

75. Uddin M.S., Khandaker M.U., Kim K.S. et al. // Nucl.

Smith D.L. // Nucl. Phys. A. 2010. Vol. 832, N 3-4.

Instrum. Meth. Phys. Res., Sect. B. 2008. Vol. 266, N 1.

P. 149-169.

P. 13-20.

52. Omara H.M., Hassan K.F., Kandil S.A.

76. Levkovski V.N. Cross Sections of Medium Mass Nuclide

et al.

// Radiochim. Acta.

2009. Vol.

97, N

Activation (A = 40-100) by Medium Energy Protons

P. 467-471.

and Alpha Particles (E = 10-50 MeV). Moscow: Inter-

53. Kasbollah A., Eu P., Cowell S., Deb P. // J. Nucl. Med.

Vesi, 1991.

Technol. 2013. Vol. 41, N 1. P. 35-41.

77. Sharifian M., Sadeghi M., Alirezapour B. // Appl. Radiat.

54. Holland J.P., Sheh Y., Lewis J.S. // Nucl. Med. Biol.

Isot. 2017. Vol. 127. P. 161-165.

2009. Vol. 36. P. 729-739.

78. Taghilo M., Kakav T., Rajabifar S., Sarabadani P. // Int.

55. Meijs W.E., Herscheid J.D.M., Haisma H.J. // Appl.

J. Phys. Sci. 2012. Vol. 7, N 9. P. 1321-1325.

Radiat. Isot. 1994. Vol. 45, N 12. P. 1143-1147.

79. Mustafa M.G., West H.I., Jr., O’Brien H. et al. // Phys.

56. Wooten A., Madrid E., Schweitzer G.D. et al. // Appl.

Rev. 1988. Vol. 38, N 4. P. 1624.

Sci. 2013. Vol. 3, N 3. P. 593-613.

80. Infantino A., Cicoria G., Pancaldi D. et al. // Appl.

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021

ПОЛУЧЕНИЕ Р

АСТВОРОВ ⁸⁹Zr

295

Radiat. Isot. 2011. Vol. 69, N 8. P. 1134-1137.

Nucl. Chem. 1997. Vol. 218, N 2. P. 229-231.

81. Uddin M. S., Baba M., Hagiwara M. et al. // Radiochim.

104. Baroncelli F., Grossi G. // J. Inorg. Nucl. Chem. 1965.

Acta. 2007. Vol. 95, N. 4. P. 187-192.

Vol. 27, N. 5. P. 1085-1092.

82. Manenti S., Haddad F., Groppi F. // Nucl. Instrum. Meth.

105. Guérard F., Lee Y.S., Tripier R. et al. // Chem. Commun.

Phys. Res., Sect. B. 2019. Vol. 458. P. 57-60.

83. Lebeda O., Štursa J., Ráliš, J. // Nucl. Instrum. Meth.

2013. Vol. 49, N 10. P. 1002-1004.

Phys. Res., Sect. B. 2015. Vol. 360. P. 118-128.

106. O’Hara M.J., Murray N.J., Carter J.C. et al. // Appl.

84. Shannon R. D. // Acta Crystallogr., Sect. A.

1976.

Radiat. Isot. 2018. Vol 132. P. 85-94.

Vol. 32, N 5. P. 751-767.

107. O’Hara M.J., Murray N.J., Carter J.C.

85. Соловкин А.С., Цветкова З.Н. // Успехи химии. 1962.

Т. 31, N 11. С. 1394-1416.

et al. // J. Chromatogr. A. 2018. Vol. 1567. P. 37-46.

86. Ekberg C., Källvenius G., Albinsson Y., Brown P. L. //

108. O’Hara M.J., Murray N.J., Carter J.C.,

J. Solution Chem. 2004. Vol. 33, N 1. P. 47-79.

Morrison S.S.// J. Chromatogr. A. 2018. Vol. 1545.

87. Mayer A., Bradshaw G. // Analyst. 1952. Vol. 77, N 918.

P. 48-58.

P. 476-483.

109. ZR Resin: Product sheet. Triskem International. P. 2-4.

88. Benedict J.T., Schumb W.C., Coryell C.D. // J. Am.

Chem. Soc. 1954. Vol. 76, N. 8. P. 2036-2040.

110. TrisKem International, posters and presentations

89. Aja S.U., Wood S.A., Williams-Jones A.E. // Appl.

[Электронный ресурс] URL: https://www.triskem-

Geochem. 1995. Vol. 10, N 6. P. 603-620.

international.com/posters-and-presentations.php (дата

90. Ryabchikov D.I., Marov I.N., Ermakov A.N.,

обращения: 1.02.2020).

Belyaeva V.K. // J. Inorg. Nucl. Chem. 1964. Vol. 26, N 6.

P. 965-980.

111. Pandya D.N., Bhatt N., Yuan H. et al. // Chem. Sci.

91. Thomas A.W., Owens H.S. // J. Am. Chem. Soc. 1935.

2017. Vol. 8. P. 2309-2314.

Vol. 57, N 10. P. 1825-1828.

112. Pandey M.K., Bansal A., Engelbrecht H.P.

92. Larenkov A., Bubenschikov V., Makichyan A. et al. //

et al. // Nucl. Med. Biol. 2016. Vol. 43, N

Molecules. 2019. Vol. 24, N 8. P. 1534. doi: 10.3390/

P. 97-100.

molecules24081534.

93. Kobayashi T., Sasaki T., Takagi I., Moriyama H. //

113. Baur

B.,

Andreolli

E.,

Al-Momani E.

J. Nucl. Sci. Technol. 2009. Vol. 46, N 2. P. 142-148.

et al. // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2014. Vol. 299, N 3.

94. Bunney L.R., Ballou N.E., Pascual J., Foti S. // Anal.

P. 1715-1721.

Chem. 1959. Vol. 31, N 3. P. 324-326.

114. Severin G.W., Jorgensen J.T., Wiehr S. et al. // Nucl.

95. Wish L. // Anal. Chem. 1959. Vol. 31, N 3. P. 326-330.

Med. Biol. 2015. Vol. 42, N 4. P. 360-368.

96. Coleman G.H. The Radiochemistry of Plutonium,

115. Schmuckler G.

// Talanta.

1965. Vol.

1, N

National Academy of Sciences, National Research

Council, 1965.

P. 281-290.

97. Nelson F., Murase T., Kraus K.A. // J. Chromatogr. 1964.

116. El-Sweify F.H., Shabana R., Abdel-Rahman N.,

Vol. 13. P. 503-535.

Aly H.F. // Radiochim. Acta. 1985. Vol. 38, N 4.

98. Das S.S., Chattopadhyay S., Barua L. // J. Radioanal.

P. 211-214.

Nucl. Chem. 2017. Vol. 313, N 3. P. 1-5.

117. El-Sweify F. // J. Radioanal. Nucl. Chem.

1997.

99. Ivanov P. I., Jerome S. M., Bozhikov G. A. et al. // Appl.

Radiat. Isot. 2014. Vol. 90. P. 261-264.

Vol. 222, N 1-2. P. 55-59.

100. Dutta B., Maiti M., Lahiri S. // J. Radioanal. Nucl.

118. Pandey M. K., Engelbrecht H. P., Byrne J. F. et al. //

Chem. 2009. Vol. 281, N 3. P. 663.

Nucl. Med. Biol. 2014. Vol. 41, N 4. P. 309-316.

101. Mathev V.J., Khopkar S.M. // Chem. Anal.

1997.

119. Abou D.S., Ku T., Smith-Jones P.M. // Nucl. Med. Biol.

Vol. 42, N 5. P. 651-658.

2011. Vol. 38, N 5. P. 675-681.

102. Lahiri S., Mukhopadhyay B., Das N.R. // Appl. Radiat.

Isot. 1997. Vol. 48, N 7. P. 883-886.

120. Ларенков А.А., Марук А.Я., Кодина Г.Е. // Радиохи-

103. Lahiri S., Mukhopadhyay B., Das N.R. // J. Radioanal.

мия. 2018. Т. 60, № 6. С. 535-542.

РАДИОХИМИЯ том 63 № 3 2021