РАДИОХИМИЯ, 2022, том 64, № 2, с. 103-119

УДК 53.06+54.052+615.038

ИЗОТОПЫ ТЕРБИЯ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ:

НАРАБОТКА, ВЫДЕЛЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ

Институт геохимии и аналитической химии им. В.И. Вернадского РАН,

119991, Москва, ул. Косыгина, д. 19

e-mail: adeptak92@mail.ru

Поступила в редакцию 03.03.2021, после доработки 22.04.2021, принята к публикации 29.04.2021

Тербий имеет четыре короткоживущих радиоактивных изотопа с массовыми числами 149, 152, 155 и

161, являющихся перспективными для применения в различных областях ядерной медицины, однако

данная тема на сегодняшний день находится на этапе исследований. В настоящее время активно

изучаются условия наработки данных изотопов, выделения без носителя из облученных мишеней,

а также проводятся доклинические и клинические испытания радиофармпрепаратов на основе

данных нуклидов. Результаты соответствующих работ систематизированы в представленном обзоре,

что позволяет определить основные достижения и направления исследований изотопов тербия на

сегодняшний день.

Ключевые слова: изотопы тербия, ядерная медицина, наработка, разделение, радиофармпрепараты.

DOI: 10.31857/S0033831122020010, EDN: ECPEZM

ВВЕДЕНИЕ

70 мин, ¹⁵²Tb распадается значительно медленнее,

что существенно облегчает его транспортировку

от места получения к клиникам

[3]. При этом

Активное развитие ядерной медицины создает

¹⁵²Tb также может быть использован для оценки

предпосылки для поиска способов получения и

биораспределения как самих изотопов Tb, так

применения все новых радионуклидов. В настоящее

и изотопов других лантанидов. 155Tb испускает

время десятки изотопов являются перспективными

низкоэнергетические γ-кванты, что предполагает

для визуализации и/или терапии, однако для

его эффективное применение в однофотонной

большинства из них остается открытым вопрос

эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ)

оптимального получения и выделения [1]. Элемент

без создания значительных дозовых нагрузок для

Tb уникален тем, что имеет четыре короткоживущих

пациента

[4]. Наконец,

¹⁶¹Tb рассматривается

изотопа,

ядерно-физические

характеристики

как более эффективная альтернатива широко

которых позволяют применять их в различных

применяемому в бета-терапии

¹⁷⁷Lu благодаря

областях терапии и диагностики (табл. 1).

дополнительному испусканию Оже-электронов и

Так,

¹⁴⁹Tb

- единственный среди лантанидов

электронов конверсии [5].

радионуклид для альфа-терапии, уникальность

которого для ядерной медицины состоит в том,

Таким образом, изотопы Tb имеют большой

что данный изотоп также испускает позитроны, и

потенциал применения, однако одобренные для

распределение его соединений в организме может

применения в медицине радиофармпрепараты

быть визуализировано методом позитронно-

(РФП), содержащие данные изотопы, на

эмиссионной томографии (ПЭТ) [2]. ¹⁵²Tb испускает

сегодняшний день отсутствуют и соответствующие

позитроны, что обеспечивает возможность его

разработки находятся в настоящее время на стадии

применения в ПЭТ. В отличие от используемых в

НИР. В настоящем обзоре рассмотрены результаты

настоящее время ПЭТ-радионуклидов с T_1/2 не более

исследований по наработке перечисленных

103

104

КАЗАКОВ

Таблица 1. Ядерно-физические характеристики медицинских изотопов тербия и области их применения

Вид распада, выход

Наиболее интенсивные

Нуклид

T_1/2

E_α, МэВ

E_β(ср), МэВ

Применение

на распад, %

γ-линии, кэВ (p, %)

165 (26)

¹⁴⁹Tb

α (17), β⁺ (7)

4.1 ч

3.97

0.73

α-Терапия, ПЭТ

352 (29)

¹⁵²Tb

β⁺ (17)

17.5 ч

Нет

1.08

344 (65)

ПЭТ

87 (32)

¹⁵⁵Tb

ЭЗ (100)

5.3 сут

Нет

ОФЭКТ

105 (25)

26 (23)

β^-- или Оже-терапия,

¹⁶¹Tb

β^- (100)

6.9 сут

Нет

0.15

49 (17)

ОФЭКТ

нуклидов, способам выделения их из облученных

ускорителях заряженных частиц, так и в реакторах

мишеней и созданию РФП на их основе.

(для ¹⁶¹Тb). Ниже систематизированы результаты

исследований по изучению сечений и выходов

ядерных реакций образования

149,152,155,161Tb,

НАРАБОТКА ИЗОТОПОВ ТЕРБИЯ НА

полученные при использовании мишеней

УСКОРИТЕЛЯХ ЗАРЯЖЕННЫХ ЧАСТИЦ И В

различного элементного состава.

РЕАКТОРАХ

¹⁴⁹Tb. Ядро нейтронно-дефицитного

¹⁴⁹Tb

Для изотопов тербия, исходя из их положения

находится далеко от линии стабильности, что

на нуклидной карте, возможна наработка как на является основной трудностью при его наработке.

Рис. 1. Разработанные методы получения ¹⁴⁹Tb для ядерной медицины. Черным цветом выделены клетки с

изотопами естественной смеси соответствующего элемента.

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

ИЗОТОПЫ ТЕРБИЯ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ

105

Таблица 2. Изученные экспериментально методы наработки ¹⁴⁹Tb

Обогащение

Энергия частиц,

Образующиеся другие изотопы

Максимум сечения и/или

Реакция

Ссылки

мишени

МэВ

выход

¹⁹⁷Au + p

Моноизотоп

600-3000

Присутствуют, количество не

1.8 мбарн при 1750 МэВ

[6]

обсуждается

200-450

0.8 мбарн при 434 МэВ

[8]

^natTa + p

Нет

300-1700

Изобары, количество не

20 мбарн при 1100 МэВ

[12]

обсуждается

¹⁵¹Eu + ³He

97.5% ¹⁵¹Eu

70→40

А_Tb-151 = (6.5-12)А_Tb-149

150 МБк/мкА

[18]

А_Tb-150 = (2.6-5)А_Tb-149

70→12

150,151Tb

100 мбарн при 47 МэВ

[19]

(230 МБк/мкА)

¹⁵²Gd + p

30.6% ¹⁵²Gd

66→30

150-152Tb

250 мбарн при 45 МэВ;

[20]

2600 МБк/(мкА·ч) для

100%-ного ¹⁵²Gd

Нет

68→58

150-153Tb

7 мбарн при 68 МэВ

[21]

¹⁴²Nd + ¹²C

Нет

120

Не обсуждается

2.2 МБк/(мкА·ч)

[22]

Нет

100

¹⁵²Tb

8.9 МБк/мкА

[23]

¹⁴¹Pr + ¹²C

Моноизотоп

Не обсуждается

2.7 МБк/мкА

71.5

А_Tb-151 = 0.08А_Tb-149

86 кБк/(мкА·ч)

[24]

А_Tb-150 = 0.43А_Tb-149

79→44

150,151Tb

27 мбарн при 62 МэВ

[25]

Изученные методы получения ¹⁴⁹Tb без носителя

также образуются короткоживущие α-излучатели

систематизированы в табл. 2 и проиллюстрированы

150,151Dy с Т_1/2

7 и

19 мин соответственно,

на рис. 1.

распадающиеся в ^150,151Tb [7]. Позже были также

Впервые наработка ¹⁴⁹Tb изучалась в 1960-х гг.,

исследованы функции возбуждения в области 0.2-

когда широко исследовались ядерные свойства

0.45 ГэВ, максимум сечения составил 0.84 мбарн

α-излучающих лантанидов, получение которых

при

434 МэВ

[8]. Несмотря на возможность

простыми способами затруднительно или

наработки необходимых количеств

¹⁴⁹Tb таким

невозможно. Для этого использовали реакцию

методом, оставался открытым вопрос отделения

скалывания

- облучение мишеней протонами,

его от других образующихся изотопов Tb и ядер

ускоренными до единиц или десятков ГэВ, при

других элементов. Проблема была позже решена

котором происходит вылет из ядра мишени

путем масс-сепарации продуктов облучения после

множества нуклонов и образуется большое

наработки. Так, в 1967 г. в CERN (Швейцария)

количество изотопов с массовыми числами меньше,

запущена установка ISOLDE (Isotope Separator On

чем у материала мишени. Так, в ряде работ изучалось

Line DEvice), в конструкции которой реализована

образование ¹⁴⁹Tb (или его материнского ¹⁴⁹Dy с Т_1/2

данная идея [11]. Пучок протонов энергии 1-1.4 ГэВ

около 4 мин) при облучении протонами фольг из

направлялся на мишень из Ta фольги, которую после

моноизотопного ¹⁹⁷Au [6-10]. Экспериментальное

облучения нагревали и выдерживали при 2200°С,

определение функций возбуждения реакции

проводя ионизацию поверхности с помощью

¹⁹⁷Au(p,spall) при энергиях протонов от 0.6 до 30 ГэВ

лазера. Изотопы в ионном состоянии разгонялись

показало, что максимум сечения находится в области

до 60 кэВ, разделялись с использованием масс-

энергии 1.7-1.8 ГэВ и составляет около 1.8 мбарн

сепарации, после чего целевой нуклид отделяли от

[6]. Было установлено, что в данных условиях

изобаров и дочерних продуктов радиохимическими

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

106

КАЗАКОВ

методами. Облучение на ISOLDE может быть

Получение

¹⁴⁹Tb по реакции

¹⁵²Gd(p,4n)

использовано в том числе для получения

исследовано в работе

[20], в которой стопку

достаточных для проведения медицинских

гадолиниевых фольг, обогащенных по

¹⁵²Gd

процедур количеств конкретного изотопа после его

(30.6%), облучали протонами энергии 66→30 МэВ.

отделения (соответствующим единицам ГБк). В

Определено, что максимум сечения достигается при

работе [11] выход ¹⁴⁹Tb при облучении Ta-мишени

45 МэВ и составляет 250 мбарн, а максимальный

на ISOLDE составил 3.5 МБк/(мкА·ч), при этом

выход для обогащенной на 100% мишени, по

было показано, что большая часть ¹⁴⁹Tb образуется

расчетам авторов, составил

2600 МБк/(мкА·ч).

при распаде ¹⁴⁹Dy. Изучены кумулятивные сечения

Однако примерно при этой же энергии находится

и максимум сечения реакции

¹⁵⁵Gd(p,4n)¹⁵²Tb,

реакций образования

¹⁴⁹Tb при облучении Ta

составляющего около 800 мбарн. Так как ¹⁵⁵Gd

протонами энергии

0.3-1.7 ГэВ

[12], показана

неизбежно будет присутствовать в мишени в случае

сходимость данных с сечениями реакций при

ее обогащения менее чем на 100%, то ¹⁴⁹Tb будет

облучении ¹⁹⁷Au, проведенных в тех же условиях

иметь невысокую радионуклидную чистоту. В то

[6]. На сегодняшний день во всех опубликованных

же время даже в случае максимально обогащенной

доклинических и клинических исследованиях ¹⁴⁹Tb

мишени при облучении образуются в заметных

был получен именно данным методом на ISOLDE

количествах ядра ¹⁵⁰Tb и ¹⁵¹Tb c T_1/2 = 3.7 и 17.6 ч

[13-17].

соответственно, а высокая стоимость обогащения

Еще одним методом наработки ¹⁴⁹Tb является

Gd мишени негативно влияет на перспективность

облучение Eu-мишеней ядрами ³He [18, 19]. Так,

данного метода для практики. В недавней работе

в работе [18] облучали обогащенные на

97.5%

[21] путем облучения стопки ^natGd фольг (гадолиния

толстые мишени из ¹⁵¹Eu₂O₃ ядрами ³He с энергией

естественного изотопного состава) определены

от 40 до 70 МэВ при среднем токе 0.1-0.2 мкА,

сечения реакции ¹⁵²Gd(p,4n)¹⁴⁹Tb при энергиях до

определяя выходы изотопов Tb при насыщении.

70 МэВ, которые в диапазоне 60-70 МэВ составили

Для ¹⁴⁹Tb такой выход составил от ~3 МБк/мкА

лишь от 1 до 8 мбарн. В результате получение ¹⁴⁹Tb

при 40 МэВ до 100 МБк/мкА при 70 МэВ. Однако,

с высокой радионуклидной чистотой и достаточной

в каждом случае нарабатывались ядра ^150-152Tb с

активностью таким методом затруднительно.

T_1/2, равным или большим, чем у ¹⁴⁹Tb, активность

На мощных ускорителях заряженных частиц

каждого из которых была от 0.8 до 12 раз больше,

возможна наработка ¹⁴⁹Tb при облучении мишеней

чем у ¹⁴⁹Tb. Таким образом, получение целевого

из Nd или Pr ядрами 12C. Так, в работе [22]

изотопа с высокой радионуклидной чистотой в

исследовали получение целевого нуклида, облучая

изученных условиях было невозможно, однако

тонкую мишень из ^natNd₂O₃ (12 мг/см²) при энергии

через 20 мин после облучения активность ¹⁴⁹Tb

108 МэВ, наработанная активность ¹⁴⁹Tb составила

составила несколько МБк, поэтому такой метод

чуть менее 3 МБк. В этом случае ¹⁴⁹Tb образуется

получения может быть применен для обеспечения

по реакции 142Nd(12C,5n)149Dy→149Tb, при этом

доклинических исследований. Позже сечения

содержание 142Nd в природной смеси изотопов

реакций

¹⁵¹Eu(³He,xn)^149-152Tb были определены

составляет 27.2%. В то же время в ^natNd также

экспериментально при облучении стопки фольг из

имеются шесть более тяжелых изотопов, из которых

97.5%-ного ¹⁵¹Eu при энергии 70→12 МэВ [19].

в условиях облучения образуются ядра ¹⁵⁰Dy и

Максимум сечения реакции образования

¹⁴⁹Tb

¹⁵¹Dy, быстро распадающиеся в ¹⁵⁰Tb и ¹⁵¹Tb. В

находился при 47 МэВ и составил чуть менее

этой работе также дана оценка условий наработки

100 мбарн, что, по оценкам авторов, позволит

необходимых для медицины количеств, согласно

наработать до 230 МБк/мкА. Диапазон энергий

которой возможно получить 15-30 ГБк целевого

для получения ¹⁴⁹Tb с минимальным содержанием

нуклида на углеродном пучке с энергией 120 МэВ

других ядер Tb составил от 40 до 70 МэВ, однако во

при токе 50-100 мкА за 10 ч, облучая толстую

всем диапазоне изученных энергий радионуклидная

минешь из обогащенного ¹⁴²Nd (97%). Отношение

чистота была недостаточна для медицинского

активностей изотопов ^150,151Tb к активности ¹⁴⁹Tb в

применения.

работе не изучалось.

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

ИЗОТОПЫ ТЕРБИЯ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ

107

Одновременная наработка

149,152Tb

для

остается единственным методом получения ¹⁴⁹Tb

дальнейшего мечения антител путем бомбардировки

с высокой радионуклидной чистотой, однако

ядрами ¹²С тонких мишеней из металлических Nd

единственная установка в мире, очевидно, не

и Pr исследована в работе [23]. В последнем случае

сможет удовлетворить мировой спрос на данный

на моноизотопном ^natPr нарабатывается 149Tb по

изотоп.

реакции ¹⁴¹Pr(¹²C,4n). Nd мишени были облучены

¹⁵²Tb. Ядро 152Tb находится ближе к линии

при 100 МэВ, а Pr мишени - при 66 МэВ. При этом в

стабильности, чем

¹⁴⁹Tb, но, как и в случае

первом случае выход ¹⁴⁹Tb при насыщении составил

последнего, при наработке неизбежно возникает

8.9 МБк/мкА, во втором - 2.7 МБк/мкА, т.е., несмотря

проблема радионуклидной чистоты, так как

на моноизотопный материал мишени, выход

соседние ядра ^151,153Tb обладают T_1/2 17.6 ч и 2.3 сут

оказался в 3.5 раза меньше, чем в случае облучения

соответственно. Существование данных ядер делает

Nd. В каждом случае показана возможность

необходимым точный подбор энергии облучения.

одновременной наработки

¹⁵²Tb вместе с 149Tb

На сегодняшний день изучено несколько способов

для применения в качестве тераностической пары,

наработки ¹⁵²Tb (рис. 2, табл. 3).

однако активность образующихся ^150,151Tb в работе

Получение изотопов при облучении Ta на ISOLDE

не определялась.

является одним из методов получения в том числе

Получение

¹⁴⁹Tb

при облучении Pr

и ¹⁵²Tb [26], и во всех представленных работах по

исследовалось также в работах [24, 25]. В первом

применению данного изотопа используется именно

случае [24] энергия ядер ¹²С составила 71.5 МэВ,

этот метод [16, 26-30].

и выход целевого изотопа при облучении тонкой

В работах [20, 31-33] изучена наработка ¹⁵²Tb при

Pr фольги в течение 9.3 ч составил 86 кБк/(мкА·ч).

облучении протонами Gd мишеней (естественного

При этом суммарная активность примесей ^150,151Tb

изотопного состава или обогащенных) по реакциям

была равна половине от наработанной активности

¹⁵²Gd(p,n)¹⁵²Tb и¹⁵⁵Gd(p,4n)¹⁵²Tb. Первая реакция

¹⁴⁹Tb. Согласно оценке авторов, для наработки

могла бы быть оптимальным способом получения

клинической дозы ¹⁴⁹Tb необходимо облучать такую

¹⁵²Tb, но недостатком ее использования является

же мишень в течение 1 ч при токе 1 мА. В работе

содержание ¹⁵²Gd в природной смеси, составляющее

[25] экспериментально определяли сечения реакций

лишь 0.2%, в то время как содержание ¹⁵⁵Gd - 14.8%.

образования ^149-151Tb, облучая Pr₆O₁₁, запечатанный

Сечения реакций ^natGd с протонами в интервале

в конверт из алюминиевой фольги, пучками ядер

7-66 МэВ с шагом 1-2 МэВ исследовались в

¹²С при энергии 79→44 МэВ. Авторы указывают на

работе

[31]. На основе экспериментальных

однозначную непригодность изученного метода для

данных показано, что максимум кумулятивного

производства ¹⁴⁹Tb для медицинского применения

сечения достигает

100 мбарн при

35 МэВ и

из-за наличия значительной активности 150,151Tb

сохраняется до 66 МэВ. Однако при дальнейшем

при энергиях до

70 МэВ. При дальнейшем

расчете сечений реакций образования продуктов

увеличении энергии ионов возможно получение

облучения в исследованном диапазоне энергий

целевого изотопа в отсутствие других нуклидов Tb,

установлено, что невозможно получить продукт

но в этом случае максимальное сечение реакции его

с необходимой радионуклидной чистотой даже

образования составляет лишь 12 мбарн.

для мишени из 100%-ного ¹⁵⁵Gd. Таким образом,

На основании полученных результатов (табл. 2)

продемонстрирована невозможность использования

можно заключить, что, несмотря на существование

^natGd-мишеней для наработки ¹⁵²Tb для медицины.

различных путей получения ¹⁴⁹Tb, для всех них

Дальнейшее экспериментальное исследование

требуются мощные ускорители, количество

функций возбуждения реакции ¹⁵⁵Gd(p,4n)¹⁵²Tb при

которых в мире мало. Основной проблемой

66→32 МэВ показало, что максимум ее сечения

изученных методов являются образование при

находится при 39 МэВ и составляет 900 мбарн [20],

облучении ^150,151Tb с соизмеримыми или большими

в то же время образование нежелательных ядер

Т_1/2 и в ряде случаев низкие сечения основной

Tb не изучалось. В работе [32] изучались сечения

ядерной реакции образования ¹⁴⁹Tb. Таким образом,

реакции ¹⁵²Gd(p,n)¹⁵²Tb при малых энергиях (до

использование ISOLDE до настоящего времени

8 МэВ), при этом было установлено, что при 5 МэВ

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

108

КАЗАКОВ

Рис. 2. Разработанные методы получения ¹⁵²Tb для ядерной медицины. Черным цветом выделены клетки с изотопами

естественной смеси соответствующего элемента.

сечение не превышает 1 мбарн, а при дальнейшем

нарабатываются другие ядра Tb, и, таким образом,

увеличении энергии начинается образование ¹⁵³Tb.

метод не представляет интереса для практики.

Кёстер c соавт. [33] изучали радионуклидный состав

Как и в случае ¹⁴⁹Tb, ¹⁵²Tb можно получать c

облученных при 8 и 12 МэВ мишеней из 99.9%-

использованием пучков тяжелых ионов (¹²С или

ного ¹⁵²Gd, показав, что при 12 МэВ единственной

¹⁶O) [23, 35, 36]. Так, в работе [23] дана оценка

примесью является

¹⁵³Tb, активность которого

отношения активности ¹⁵²Tb к ¹⁴⁹Tb при облучении

не превышает 1% от активности ¹⁵²Tb. Согласно

^natNd ядрами ¹²С. Основными реакциями являются

полученным ранее функциям возбуждения данной

¹⁴³Nd(¹²C,5n),

¹⁴⁴Nd(¹²C,4n) и

¹⁴⁵Nd(¹²C,3n),

реакции, при 10 и 11 МэВ содержание ¹⁵³Tb будет

ведущие к образованию ¹⁵²Dy (T_1/2 = 2,4 ч), который

еще меньше. Таким образом, метод является

распадается в целевой ¹⁵²Tb. Кумулятивный выход

перспективным, однако в данном случае стоимость

¹⁵²Dy составил 22 МБк/(мкА·ч). Найак с соавт.

обогащения мишени будет оказывать влияние на

получали ¹⁵²Tb при облучении ^natLa₂O₃ (99.9% ¹³⁹La)

стоимость полученного ¹⁵²Tb.

ядрами кислорода энергии 85 МэВ [35]. Основная

Наработка ¹⁵²Tb возможна также при облучении

реакция - ¹³⁹La(¹⁶O,3n)¹⁵²Tb, при этом установлено,

Dy мишеней по реакции ¹⁵⁶Dy(p,2p3n)¹⁵²Tb. В работе

что на момент конца облучения активность ¹⁵²Tb

[34] изучены ее функции возбуждения при энергии

составила 15 кБк, а активность ¹⁵¹Tb в 2.5 раза

до 65 МэВ. Из-за очень низкого содержания ¹⁵⁶Dy

больше. Наработка ¹⁵²Tb при облучении ^natCeO₂

в естественной смеси изотопов (0.06%) максимум

ядрами 16О энергии 80 МэВ изучена в работе

сечения составляет лишь 1 мбарн. В дополнение

[36]. Метод потенциально может быть применен

к этому, во всем изученном диапазоне энергии

для получения

¹⁵²Tb, но требует подробного

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

ИЗОТОПЫ ТЕРБИЯ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ

109

Таблица 3. Экспериментально изученные методы наработки ¹⁵²Tb

Обогащение

Энергия

Максимум сечения и/или

Реакция

Образующиеся другие изотопы Tb

Ссылки

мишени

частиц, МэВ

выход

^natTa + p

Нет

1000-1400

Изобары, количество не обсуждается

Нет данных

[26]

¹⁵²Gd + p

Нет

7-66

151,153-156,160Tb

100 мбарн при 35-66 МэВ

[31]

30.6% ¹⁵²Gd

1-8

Отсутствуют до 5 МэВ

100 мбарн при 8 МэВ;

[32]

0.1 мбарн при 5.5 МэВ

99.9% ¹⁵²Gd

8 и 12

А_Tb-153 = 0.01A_Tb-152 при 12 МэВ

Нет данных

[33]

¹⁵⁵Gd + p

99.9% ¹⁵⁵Gd

62→30

Нет данных

900 мбарн при 39 МэВ

[20]

^natDy + p

Нет

7-65

A_Tb-153-156 ≥ 5А_Tb-152

1 мбарн при 65 МэВ

[34]

^natNd + ¹²C

Нет

100

¹⁴⁹Tb

22 МБк/(мкА·ч) для ¹⁵²Dy

[23]

¹³⁹La + ¹⁶O

Моноизотоп

А_Tb-151 = 2.5A_Tb-152

33 кБк/(мкА·ч)

[35]

^natCe + ¹⁶O

Нет

151,153Dy, ^151,153Tb

Нет данных

[36]

исследования функций возбуждения для получения

Изучена наработка 155Tb при облучении Gd

продукта с высокой радионуклидной чистотой.

мишеней α-частицами, протонами или дейтронами

по реакциям ^natGd(α,pxn), ^natGd(p,xn) и ^natGd(d,xn)

Описанные

выше методы наработки

[31, 38, 39]. При этом содержание каждого из

систематизированы в табл. 3, из данных которой

изотопов Gd с массовыми числами 155-158 и 160

видно, что оптимальными методами являются

в естественной смеси изотопов составляет от 15 до

использование ISOLDE и облучение обогащенных

25%. Очевидно, что в случае таких мишеней велико

на 100% мишеней из ¹⁵²Gd протонами при энергии

количество образующихся примесей, особенно ¹⁵⁶Tb.

чуть менее 12 МэВ. К их достоинствам можно

В работе [38] исследованы функции возбуждения

отнести возможность наработки достаточных

реакции ^natGd(α,pxn) при энергии 80→14 МэВ.

количеств ¹⁵²Tb при облучении, но методы также

Установлено, что максимальное кумулятивное

имеют свои недостатки: как было описано выше,

сечение образования

¹⁵⁵Tb наблюдается при

ISOLDE

- единственная в мире установка, а

энергиях больше 70 МэВ и составляет 300 мбарн.

обогащение Gd мишени существенно повышает

Во всем исследованном диапазоне энергий в

стоимость облучения. Методы облучения

продуктах облучения присутствуют также ядра

лантанидов тяжелыми ионами с целью получения

153,156,158-160Tb. Наработка

¹⁵⁵Tb при облучении

¹⁵²Tb требуют редких мощных ускорителей и

^natGd протонами энергии 66→7 МэВ исследована

долгого облучения.

в работе [31]. Функция возбуждения имеет два

¹⁵⁵Tb.

¹⁵⁵Tb находится ближе к линии

пика при 21 и 37 МэВ (около 200 мбарн при

каждой энергии). Согласно выполненным на

стабильности на нуклидной карте, чем ^149,152Tb,

основе экспериментов расчетам, при облучении

но его соседние ядра ^154,156Tb (T_1/2 21 ч и 5.4 сут

мишени из 100%-ного ¹⁵⁵Gd при энергии 11 МэВ

соответственно) тоже являются радиоактивными и

выход ¹⁵⁵Tb на толстой мишени будет составлять

создают проблемы при наработке. В случае ¹⁵⁴Tb

5.6 МБк/(мкА·ч), при этом другие изотопы Tb

можно дождаться его полного распада для получения

будут отсутствовать. Однако такое обогащение

¹⁵⁵Tb c высокой радионуклидной чистотой, но

мишени на практике трудно реализовать, и по этой

образования ¹⁵⁶Tb необходимо избегать. Изученные

причине метод не нашел применения. В работе

методы наработки ¹⁵⁵Tb представлены на рис. 3 и в

[39] исследованы сечения реакций образования

табл. 4.

изотопов Tb при облучении ^natGd дейтронами

Прежде всего стоит отметить, что, как и другие

энергии 21→4 МэВ. Максимум сечения составил

изотопы тербия, ¹⁵⁵Tb может быть легко наработан

270 мбарн при 21 МэВ, однако, чтобы получить

с использованием протонов высокой энергии на

¹⁵⁵Tb в отсутствие других изотопов Tb, в случае

ISOLDE [37].

облучения Gd дейтронами тоже необходима

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

110

КАЗАКОВ

Таблица 4. Исследованные методы наработки ¹⁵⁵Tb

Обогащение

Энергия

Максимум сечения и/или

Реакция

Образующиеся другие изотопы Tb

Ссылки

мишени

частиц, МэВ

выход

^natTa + p

Нет

1400

Изобары, количество

Нет данных

[37]

не обсуждается

^natGd + p

66→7

Изотопы Tb в большом количестве

200 мбарн при 21 и 37

[31]

МэВ

^natGd + d

21→4

270 мбарн при 21 МэВ

[39]

^natGd + α

80→14

300 мбарн при 70-80

[38]

МэВ

^natDy + p

4-64

50 мбарн при 65 МэВ

[41] [34]

[43]

^natDy + d

50→3

5 мбарн при 50 МэВ

[42]

^natDy + α

87→7

Изотопы Tb, A каждого из них

34 мбарн при 87 МэВ

[40]

не более 0.01A_Tb-155

¹⁵⁹Tb + p

Моноизотоп

66→8

¹⁵⁷Tb, количество не обсуждается

520 мбарн при 48 МэВ

[20]

¹⁵³Eu + α

Нет

¹⁵³Gd, 153,154,154m2,156Tb,

3 кБк/(мкА·ч)

[44]

A = (0.02-1.3)A_Tb-155

¹⁴⁸Nd + ¹⁶O

100% ¹⁴⁸Nd

100→67

Не обсуждаются

1000 мбарн при 100 МэВ

[46]

мишень из 100%-ного ¹⁵⁵Gd. В результате всех

всего с низким содержанием ¹⁵⁶Dy в ^natDy. Позже

приведенных исследований становится очевидно,

теми же авторами были изучены сечения при

что без 100%-ного обогащения мишени получение

65→36 МэВ, при этом показано, что сечение

¹⁵⁵Tb с использованием Gd мишеней является

достигает 50 мбарн при 65 МэВ [34]. Шахид с соавт.

непригодным для ядерной медицины.

получили близкие значения сечений, облучая ^natDy

Получение ¹⁵⁵Tb при облучении Dy мишеней

протонами с энергией 45→4 МэВ [43]. Сечения

реакций ^natDy(d,x)¹⁵⁵Tb изучены при энергии

α-частицами, протонами и дейтронами исследовано

50→3 МэВ, показано, что сечение образования

в работах [34, 40-43]. Так, Гейосо с соавт. [40]

¹⁵⁵Tb составляет 5 мбарн при 50 МэВ [42]. В

изучали сечения реакций образования ядер Tb при

результате при облучении ^natDy α-частицами,

облучении ^natDy α-частицами энергии 87→7 МэВ.

протонами и дейтронами радионуклидная чистота

Максимум сечения составил 34 мбарн при 87 МэВ,

целевого изотопа и сечения реакций являются

при этом сечение образования других изотопов

было на два порядка ниже. Выход ¹⁵⁵Tb в данных

слишком низкими для дальнейшего применения

¹⁵⁵Tb в медицине.

условиях составил 50 МБк/(мкА·ч), что является

перспективным результатом, но исследованный

Изучены функции возбуждения реакции

метод требует мощных ускорителей. В работе [41]

¹⁵⁹Tb(p,5n)¹⁵⁵Dy при 66→8 МэВ, после прохождения

представлены экспериментально определенные

которой ¹⁵⁵Dy распадается в ¹⁵⁵Tb [20]. Максимум

сечения реакция взаимодействия ^natDy с протонами

сечения составляет 520 мбарн при 48 МэВ. Метод

энергии 36→4 МэВ. Основным каналом наработки

получения ¹⁵⁵Tb при облучении ¹⁵⁹Tb перспективен,

¹⁵⁵Tb в этом случае являетсяреакция ¹⁵⁶Dy(p,2n)¹⁵⁵Ho,

так как при отделении наработанного 155Dy от

после которой ¹⁵⁵Ho последовательно распадается в

макроколичеств облученного Tb и его полном

¹⁵⁵Dy и ¹⁵⁵Tb с T_1/2 48 мин и 10 ч. Заметно меньший

распаде возможно получение ¹⁵⁵Tb без носителя.

вклад в получение целевого ядра вносит канал

Необходимо учитывать, что при оптимальной

^natDy(p,pxn)¹⁵⁵Dy→¹⁵⁵Tb. Кумулятивное сечение

энергии облучения единственным радиоактивным

образования ¹⁵⁵Tb имеет максимум в 1 мбарн при

изотопом Tb, образующимся после распада

36 МэВ, и такое низкое значение связано прежде

изотопов Dy вместе с ¹⁵⁵Tb, является ¹⁵⁷Tb c T_1/2

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

ИЗОТОПЫ ТЕРБИЯ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ

111

Таблица 5. Исследованные методы наработки ¹⁶¹Tb

Обогащение

Поток или

Выход или удельная

Реакция

Образующиеся другие изотопы Tb

Ссылки

мишени

энергия частиц

активность

¹⁶⁰Gd + n

98.2% ¹⁶⁰Gd

10¹⁴ n/(см²·с)

A_Tb-160 = 3 × 10^-5A_Tb-161

4.03 ТБк/мг

[49]

10¹⁵ n/(см²·с)

4.2 ТБк/мг

^natGd + d

Нет

60→7 МэВ

A_Tb-160 = (0.7-2)A_Tb-161

3.5 МБк/(мкА·ч)

[51]

^natDy + p

65→7 МэВ

151-156Tb в больших количествах

3 МБк/(мкА·ч)

[34]

^natDy + α

87→7 МэВ

155,156,160Tb в больших количествах

0.1 МБк/(мкА·ч)

[40]

99 лет. Присутствие долгоживущего изотопа крайне

подобрать более подходящую энергию пучка, при

нежелательно, однако сечение реакции образования

которой наработанная активность соседних ядер

¹⁵⁷Dy в четыре раза ниже, и, как следствие,

154,156Tb будет пренебрежимо мала.

активность ¹⁵⁷Tb может оказаться незначительной и

Исследовано

получение

¹⁵⁵Tb

при

приемлемой для применения ¹⁵⁵Tb в медицине.

взаимодействии ¹⁴⁸Nd с ядрами

¹⁶Oпри энергии

Показано, что

¹⁵⁵Tb образуется также при

100→67 МэВ [45, 46]. Установлено, что максимум

облучении ^natEu₂O₃ α-частицами энергии 27 МэВ

сечения реакции образования

¹⁵⁵Tb составил

по реакции

¹⁵³Eu(α,2n)

[44], при этом выход

¹⁵⁵Tb составляет 3 кБк/(мкА·ч). Вероятно, при

1000 мбарн при 100 МэВ, но наработка других ядер

исследовании функций возбуждения возможно

Tb в работе не обсуждается.

Рис. 3. Разработанные методы получения ¹⁵⁵Tb для ядерной медицины. Черным цветом выделены клетки с изотопами

естественной смеси соответствующего элемента.

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

112

КАЗАКОВ

изотопов Gd. В результате облучения потоком

нейтронов 10¹⁴ см^-2·с^-1 в течение 2 недель, а затем -

8 × 10¹⁴ см^-2·с^-1 в течение 1 недели активность

¹⁶¹Tb на момент конца облучения составила 15 ГБк.

Также экспериментально показана возможность

наработки

¹⁶¹Tb с использованием в качестве

источника нейтронов реакции ⁹Be + p при 18 МэВ,

проведенной на циклотроне [50].

Альтернативой

получению

¹⁶¹Tb

использованием нейтронов может выступать

применение

циклотрона,

на

котором

возможно получение

¹⁶¹Tb по двум реакциям:

¹⁶⁰Gd(d,p)¹⁶¹Gd→¹⁶¹Tb и

¹⁶⁰Gd(d,n)¹⁶¹Tb. В этом

Рис.

4. Разработанные методы получения 161Tb для

случае также необходимо высокое обогащение

ядерной медицины. Черным цветом выделены клетки

мишени по ¹⁶⁰Gd. В работе [51] исследовались

с изотопами естественной смеси соответствующего

элемента

кумулятивные сечения образования

¹⁶¹Tb по

указанным реакциям при энергии дейтронов

При рассмотрении изученных данных (табл. 4)

50→5 МэВ. Установлено, что максимум сечения

видно, что основная проблема получения ¹⁵⁵Tb -

составляет

300 мбарн при энергии дейтронов

большое количество изотопов в природных смесях

10 МэВ, но в изученных условиях облучений всегда

материала мишеней. Перспективным методом

дополнительно образуется ¹⁶⁰Tb с T_1/2 72 сут по

является использование ISOLDE (таким методом

реакции ¹⁶⁰Gd(d,2n)¹⁶⁰Tb. При этом сечение реакции

¹⁵⁵Tb был получен во всех опубликованных

образования ¹⁶⁰Tb во всем изученном диапазоне

in vivo экспериментах с ним [16, 47, 48]), а также

составляет от 70 до 200% от кумулятивного сечения

облучение моноизотопного ¹⁵⁹Tb и обогащенных

образования ¹⁶¹Tb. Таким образом, авторами сделан

мишеней из

¹⁵⁵Gd. Таким образом, отсутствие

вывод о непригодности такого метода наработки

простых методов получения и необходимость

¹⁶¹Tb для ядерной медицины.

использования ускорителей с высокой энергией или

В работах [34, 40] изучена наработка медицинских

дорогих мишеней сдерживает производство ¹⁵⁵Tb

изотопов Tb (в том числе ¹⁶¹Tb) при облучении ^natDy

для ядерной медицины.

протонами и α-частицами. Как и в случае ^152,155Tb,

¹⁶¹Tb. ¹⁶¹Tb находится на нуклидной карте близко

такой метод неприемлем для ядерной медицины по

к линии стабильности, что позволяет получать его

причине большого количества ядер Tb в продуктах

с помощью легко реализуемых реакций (рис. 4).

облучения и низких сечений.

Изученные методы наработки ¹⁶¹Tb приведены в

Таким образом, из рассмотренных данных

табл. 5.

(табл. 5) видно, что единственный адекватный

Основным способом наработки ¹⁶¹Tb является

метод получения ¹⁶¹Tb для ядерной медицины -

облучение ¹⁶⁰Gd нейтронами, при этом образуется

использование реактора или других источников

¹⁶¹Gd с T1/2 = 3.7 мин, распадающийся в 161Tb.

нейтронов. Другие изученные методы имеют

Cечение захвата тепловых нейтронов для 160Gd

недостатки, делающие применение данных методов

составляет около 1500 мбарн. Содержание ¹⁶⁰Gd в

невозможным.

^natGd около 22%, поэтому во избежание образования

других ядер Gd при облучении (прежде всего

В целом из рассмотренных в данном разделе

¹⁵⁹Gd, который будет распадаться в стабильный

методов наработки изотопов Tb для ядерной

¹⁵⁹Tb и снижать удельную активность) необходимо

медицины можно сделать следующие заключения.

использовать обогащенные мишени по

¹⁶⁰Gd.

Наработка ¹⁴⁹Tb с высокой радионуклидной чистотой

Так, в работе

[49] получали 161Tb облучением

возможна в настоящее время только на ISOLDE.

обогащенной мишени из

98.2%-ного

¹⁶⁰Gd,

Реакция скалывания также является оптимальным

содержащей не более 0.4% каждого из других

способом получения

152,155Tb, при этом для

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

ИЗОТОПЫ ТЕРБИЯ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ

113

обоих данных изотопов возможна наработка из

элюируется Tb(III) раствором 0.25 М α-HIBA, затем

обогащенных на 100% Gd мишеней на компактных

последовательно другие лантаниды раствором

циклотронах. ¹⁵⁵Tb с высокой чистотой также может

0.5 М α-HIBA. Очистка ¹⁵²Tb от изобаров возможна

быть получен по реакции ¹⁵⁹Tb(p,5n)¹⁵⁹Dy→¹⁵⁵Tb,

таким же методом. В недавней работе [37] ¹⁵⁵Tb

которая требует более мощных циклотронов, но

был выделен из продуктов облучения Ta-мишени

не требует обогащения мишеней. Единственным

на ISOLDE, при этом в случае масс-сепарации

оптимальным способом получения ¹⁶¹Tb является

вместе с

¹⁵⁵Tb выделяется 139CeO+. На первой

облучение Gd мишеней в реакторе. Таким образом,

стадии разделения в этой работе использовали

среди четырех изотопов Tb на сегодняшний день

анионообменную смолу AG1 для удаления

получение ^149,152,155Tb существенно сдерживается

фрагментов Au и Zn

- материалов подложки.

трудностями их наработки, и лишь для ¹⁶¹Tb такие

На второй стадии применяли экстракционно-

проблемы отсутствуют.

хроматографические сорбенты TEVA или UTEVA

(основа

- четвертичные аммониевые соли и

дипентилпентилфосфонат

соответственно),

МЕТОДЫ ВЫДЕЛЕНИЯ ИЗОТОПОВ

позволившие выделить ¹⁵⁵Tb в среде 8 М HNO₃.

ТЕРБИЯ БЕЗ НОСИТЕЛЯ ИЗ РАЗЛИЧНЫХ

Выход целевого изотопа за всю процедуру очистки

ОБЛУЧЕННЫХ МИШЕНЕЙ

составил 95%, радионуклидная чистота - более

99.9%.

Необходимые для ядерной медицины

Получение ¹⁶¹Tb предполагает его выделение

изотопы без носителя должны быть выделены

из облученного Gd₂O₃; методы такого разделения

из облученных мишеней с максимальными

представлены в работых [49, 52-54]. Одним из

выходами и высокой степенью очистки. При

методов разделения является катионообменная

этом особенностью выделения является то, что

хроматография на сорбенте Aminex A6

[49].

целевой изотоп в ультрамалых количествах

Облученную мишень, содержащую ¹⁶¹Tb и следовые

должен быть отделен от макроколичеств мишени.

количества наработанного Dy, растворяли в HNO₃,

При этом существующие методы разделения,

упаривали раствор досуха, растворяли в растворе

макроколичеств, например, Gd и Tb не могут быть

NH₄Cl с рН 3, после чего Gd, Dy и ¹⁶¹Tb сорбировали

применены в медицине для выделения Tb без

на колонке. Затем раздельно элюировали Dy(III) и

дополнительного изучения возможности разделить

Tb(III) 0.13 M раствором α-HIBA с рН 4.5 и Gd(III) -

с помощью таких методов макроколичества

0.5 М раствором α-HIBA. Дальше проводили очистку

Gd (материала мишени) и микроколичества Tb

фракций, содержащих Tb, на катионообменной

(медицинского изотопа). В связи с этим в данном

смоле AG 50W-X8, после которой получали Tb(III) в

обзоре рассмотрены работы, в которых проводили

солянокислом растворе. В работе [52] исследовалось

разделение макроколичеств материала мишени

отделение ¹⁶¹Tb от макроколичеств Gd методом

и микроколичеств наработанного Tb, а также, в

экстракционной хроматографии на сорбенте

случае их присутствия, микроколичеств изотопов

LN resin (основа - ди-(2-этилгексил)фосфорная

других элементов. В литературе описано отделение

кислота, Д2ЭГФК). При изучении коэффициентов

Tb от изобаров, образующихся при получении на

распределения Gd(III) и Tb(III) на данном сорбенте

ISOLDE, соседних лантанидов (Eu, Gd) а также Nd,

было установлено, что максимальное различие

Pr, La и Ce при получении целевых изотопов Tb на

в коэффициентах наблюдается в растворах 0.7-

ускорителях с высокой энергией.

0.8 М HNO₃

[52]. Авторы продемонстрировали

В случаях наработки ¹⁴⁹Tb на ISOLDE требуется

возможность

количественного

разделения

дальнейшая очистка от дочерних ¹⁴⁹Gd и ¹⁴⁵Eu и

путем последовательного элюирования Gd(III) в

от ¹³³Ce и ¹³³La, образовавшихся из изобаров -

0.8 М HNO₃ и Tb(III) в 3 М HNO_3. Позже тем же

ионов ¹³³CeO⁺ и ¹³³LaO⁺ массой 149 а.е.м. [13-17].

коллективом авторов [53] показано, что в случае

Разделение проводят обычно на катионообменной

облученной мишени массой 100 мг наблюдалось

смоле Aminex A5, в качестве элюента выступает

заметное снижение выхода Tb(III) по сравнению

α-гидроксиизобутановая кислота (α-HIBA). Сначала

с тестовыми экспериментами. Таким образом,

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

114

КАЗАКОВ

в оптимальных условиях разделения возможен

151-153Dy [36]. Tb выделяли методом многократной

выход ¹⁶¹Tb не более 61%. В работе [54] показана

экстракции-реэкстракции раствором Д2ЭГФК, его

возможность получения ¹⁶¹Tb, выделенного из 5 мг

выход при этом составил 60%.

Gd₂O₃описанным выше методом, c радионуклидной

Изученные методы разделения систематизиро-

и радиохимической чистотой >99%.

ваны в табл. 6. Из данных таблицы видно, что для

Как указано выше,

149,152,155Tb могут быть

всех методов наработки изотопов Tb, несмотря на

получены облучением мишеней из Eu α-частицами

сложность задачи выделения изотопов Tb, включа-

или ядрами ³He, при этом образуются следовые

ющей их отделение от большой массы лантанидов

количества изотопов Gd. Для выделения изотопов

(материала мишеней) и изотопов других образую-

Tb предложен двухстадийный метод разделения,

щихся при наработке лантанидов, разработаны ме-

включающий отделение основной массы Eu путем

тоды, обеспечивающие количественное выделение

его восстановления в растворе до Eu(II) и осаждения

изотопов Tb и высокую степень очистки. Чаще все-

в форме нерастворимого EuSO₄[44]. Дальнейшее

го при этом используются ионообменная хромато-

разделение оставшегося Eu и микроколичеств

графия с раствором α-HIBA в качестве элюента или

наработанных Gd и Tb проведено методом

экстракционная хроматография с сорбентом на ос-

экстракционной хроматографии с использованием

нове Д2ЭГФК. Стоит отметить, что единственным

LN resin. Выход Tb за две стадии разделения без

исключением является выделение ¹⁶¹Tb из облучен-

учета распада составил 90%, время разделения не

ного Gd, где при увеличении массы мишени наблю-

превышало 2 ч, коэффициент разделения Eu/Tb -

дается снижение выхода.

5 × 10⁵.

Выделение Tb из облученных Pr мишеней с

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

выходом 99% описано в работе [15]. Для отделения

ИЗОТОПОВ ТЕРБИЯ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ

Tb от материала мишени и следовых количеств

Gd использовали несколько актов экстракции и

На сегодняшний день исследования по приме-

реэкстракции раствором Д2ЭГФК в циклогексане.

нению изотопов Tb в ядерной медицине включа-

Метод выделения изотопов Tb из облученной

ют в себя описание in vitro и in vivo экспериментов,

Nd мишени предложен в работе [22]. Мишень

контроль качества и клинические исследования, и

растворяли в 2 M HCl, переносили раствор на колонку

полученные данные систематизированы в работах

с катионообменной смолой Dowex 50, элюировали

[2-5, 55, 56], основанных на использовании отдель-

Tb(III) раствором 0.35 M α-HIBA, при этом выход

ных изотопов Tb. В настоящем же обзоре рассмо-

составил не менее

90%. В другой работе Nd

трены основные достижения проведенных экспе-

мишень растворяли в 6 М HNO₃, упаривали раствор

риментов по наработке, выделению и применению

досуха, растворяли в 0.16 М α-HIBA, элюировали

всех изотопов Tb, что дает возможность провести

через катионообменную смолу Aminex A5 [23]. В

сравнение достигнутых на сегодняшний день успе-

процессе разделения с колонки последовательно

хов в наработке и выделении изотопов Tb с успе-

элюировались Nd(III), Dy(III), Tb(III), Gd(III). Затем

хами в их применении. Кроме того, перечислены

Tb фракции упаривали, прокаливали осадок при

использованные в работах хелаторы и условия свя-

температуре 450°С для разложения α-HIBA, выход

зывания изотопов Tb с ними.

за все стадии разделения составил 96%.

¹⁴⁹Tb

показал

эффективность

против

Для разделения макроколичеств La и

лейкемических клеток in vitro при мечении данным

микроколичеств Tb был успешно применен

изотопом моноклонального антитела WM-53 [13]. В

метод экстракции [35]. С помощью многократной

работе [14] проводили сравнение цитотоксичности

экстракции Tb раствором Д2ЭГФК из

0.1 М

меченного ¹⁴⁹Tb и ²¹³Bi моноклонального антитела

HCl и реэкстракции в 1 М HCl было достигнуто

d9, при этом было установлено, что эффект от

количественное выделение Tb.

α-излучения ¹⁴⁹Tb ниже при той же активности

При получении изотопов Tb путем облучения Ce-

²¹³Bi, но больший T_1/2 позволяет проводить

мишеней тяжелыми ионами нарабатывались также

более точный контроль качества РФП на основе

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

ИЗОТОПЫ ТЕРБИЯ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ

115

Таблица 6. Методы выделения изотопов тербия без носителя из различных облученных мишеней

Материал

Другие элементы

Изотопы Tb, которые

Метод разделения

Выход, %

Ссылки

мишени

без носителя

можно выделить

Gd, Eu, Ce, La

¹⁴⁹Tb

Масс-сепарация, затем

~50

[15]

ионообменная хроматография

152,155Tb

[37]

¹⁶¹Tb

Ионообменная хроматография

[49]

–

Экстракционная хроматография

100 (5 мг)

[52, 54]

61 (100 мг)

[53]

149,152,155Tb

Осаждение, затем экстракционная

[44]

хроматография

¹⁴⁹Tb

Экстракция

[15]

149,152,155Tb

Ионообменная хроматография

[22]

Dy, Gd

[23]

¹⁵²Tb

Экстракция

100

[35]

[36]

¹⁴⁹Tb. Продемонстрирована in vivo возможность

Продемонстрирована возможность визуализации

уничтожения конъюгатом ¹⁴⁹Tb с моноклональным

биораспределения комплекса

¹⁵²Tb методом

антителом Rituximab одиночных лейкемических

ПЭТ, результаты которой сходятся с данными

клеток [15]. Изучено in vivo биораспределение и

ex vivo, что позволит вычислять дозовую нагрузку,

терапевтический эффект противолейкемического

создаваемую данным изотопом для каждого органа

конъюгата cm09, меченного каждым из четырех

[29]. В работе [30] проведены доклинические и

изотопов тербия, показавших и положительный

клинические исследования, в ходе которых была

терапевтический эффект (в случае ¹⁴⁹Tb и ¹⁶¹Tb),

успешно визуализирована аденокарциома простаты

и возможность визуализации опухолей методами

с использованием конъюгата ¹⁵²Tb-PSMA-617.

ПЭТ (¹⁵²Tb) и ОФЭКТ (^155,161Tb) [16]. Умбрихт с

В работе

[47]

продемонстрирована

соавт. [17], используя мышиную модель, показали

возможность визуализации опухолей мышей с

возможность применения конъюгата

¹⁴⁹Tb-

использованием

¹⁵⁵Tb, связанного с четырьмя

PSMA-617 как для терапии нейроэндокринных

различными биоконъюгатами.

Джейкобссон

опухолей, так и для их визуализации методом ПЭТ.

с соавт. изучили биораспределение пористых

В недавних исследованиях были проведены

кремниевых наночастиц, связанных с

¹⁵⁵Tb и

доклинические испытания меченного комплексом

покрытых мембранами эритроцитов, в организме

¹⁵²Tb-DOTANOC (структурные формулы описанных

мышей и показали, что такие конъюгаты могут

в данном разделе хелаторов представлены на рис. 5)

быть в дальнейшем использованы в медицине с

соматостатинового рецептора [28]. В результате

применением всех четырех изотопов Tb [48].

эксперимента было показано, что качество ПЭТ-

В исследовании [49] продемонстрирована in vivo

визуализации с использованием ¹⁵²Tb не уступает

возможность получения ОФЭКТ-изображений

ОФЭКТ-визуализации с использованием того же

с использованием

¹⁶¹Tb-DOTATATE, более

соединения, меченного 177Lu, и, следовательно,

качественных в сравнении с

¹⁷⁷Lu-DOTATATE.

комплекс ¹⁵²Tb может быть применен для оценки

Грюнберг с соавт. в in vitro и in vivo исследованиях

распределения терапевтического изотопа

¹⁷⁷Lu.

установили

[57], что некоторые конъюгаты на

Недавно впервые были проведены клинические

основе ¹⁶¹Tb могут эффективнее, чем конъюгаты

исследования

комплекса

¹⁵²Tb-DOTATOC,

на основе 177Lu, уничтожать и визуализировать

показавшие

возможность

визуализации

новообразования, содержащие характерный для

нейроэндокринных

новообразований,

многих опухолей белок L1CAM. Показано in vitro

том числе метастазов малого размера

[27].

и in vivo, что

¹⁶¹Tb в составе конъюгата cm09

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

116

КАЗАКОВ

также эффективнее уничтожает раковые клетки

соединениями данного типа является медленная

двух выбранных линий [58]. В результате in vivo

кинетика комплексообразования, которая в случае

экспериментов установлено [59], что применение

использования быстро распадающихся изотопов

¹⁶¹Tb-cm09 не создает дополнительной дозовой

является серьезным недостатком. Как правило,

для быстрого и количественного связывания

нагрузки для почек в сравнении с 177Lu-cm09,

лантанидов с DOTA используют растворы с рН

несмотря на испускание электронов конверсии и

4-6, которые нагревают почти до температуры их

Оже-электронов. Применение ¹⁶¹Tb-PSMA-617 in

кипения [5]. В работе [2] ¹⁴⁹Tb связывали с DOTA

vitro и in vivo против опухолей простаты показало

в растворе L-лактата с рН 4.7 при 95°С, при этом

преимущества перед ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 [60]. В работе

количественное связывание достигалось за 10 мин.

[61] предложены новые комплексы, меченные

В другой методике количественное мечение было

¹⁶¹Tb, для потенциального применения в ядерной

проведено в тех же условиях за 15 мин из раствора

медицине. Marin с соавт. установили клинические

α-HIBA, в котором выделяли ¹⁴⁹Tb [16]. В случае

протоколы для оптимальной визуализации

связывания ¹⁶¹Tb, который распадается значительно

поведения ¹⁶¹Tb методом ОФЭКТ [62].

медленнее, мечение проводили в течение 1 ч при

В перечисленных выше работах для

слабом нагревании (при 37°С) из ацетатного буфера

хелатирования изотопов Tb использовали широко

[57]. В работе [13] ¹⁴⁹Tb связывали с циклическим

применяемые в РФП на основе лантанидов хелаторы

ангидридом DTPA в растворе ацетатного буфера с рН

DOTA, DTPA и производные DOTA (рис. 5).

7 за 30 мин. Связывание изотопов Tb с DOTANOC,

Известной проблемой связывания лантанидов с

DOTATOC и DOTATATE проводили при 95°С из

HOOC

COOH

N N

HOOC

N N

O O

NH₂

DOTANOC (DOTA-1-Nal³-octreotide)

HOOC

COOH

DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecanetetraacetic acid)

HOOC

N N

NH₂

DOTATOC (DOTA-Tyr³-octreotide)

HOOC

COOH

O O

N N

HOOC

N N

O O

O H

N N N

NH₂

DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid)

DOTATATE (DOTA-(Tyr³)-octreotate)

Рис. 5. Использованные в работах хелаторы для связывания изотопов Tb.

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

ИЗОТОПЫ ТЕРБИЯ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ

117

Таблица 7. Современное состояние исследований, связанных с изотопами ^{149,152,155,161}Tb

Выделение из облученной

Стадия исследований по

Изотоп

Оптимальные методы наработки из изученных

мишени

применению

¹⁴⁹Tb

Ta(p,spall)

Изучено

Доклинические

¹⁵²Tb

Ta(p,spall), ¹⁵²Gd(p,n)

Изучено

Клинические

¹⁵⁵Tb

Ta(p,spall), ¹⁵⁵Gd(p,n), ¹⁵⁹Tb(p,5n)¹⁵⁹Dy→¹⁵⁵Tb

Изучено

Доклинические

¹⁶¹Tb

¹⁶⁰Gd(n,γ)¹⁶¹Gd→¹⁶¹Tb

Изучено

Доклинические

растворов α-HIBA или ацетатного буфера в течение

образуют с ними устойчивые комплексы, но

15-40 мин [27, 28, 49]. С одной стороны, схожесть

комплексообразование характеризуется медленной

химических свойств лантанидов позволяет

кинетикой. Предположительно, одним из новых

хелатировать Tb уже известными соединениями, но

направлений исследований с изотопами Tb станет

с другой - необходимость нагревания при синтезе

поиск хелатора, лишенного таких недостатков.

комплексов создает предпосылки для исследований,

В заключение можно отметить, что, хотя

направленных на поиск новых хелаторов, лишенных

коммерческое производство изотопов тербия к

такого недостатка, что особенно актуально в случае

настоящему времени не налажено и только одна

¹⁴⁹Tb с его Т_1/2 = 4 ч.

установка в мире может производить ^149,152,155Tb, все

изученные изотопы обладают большим потенциалом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

применения в медицине, и, несомненно, будут

появляться все новые исследования, нацеленные на

В настоящем обзоре представлены результаты

создание соответствующих РФП.

исследований по наработке, выделению и

применению четырех изотопов Tb, перспективных

БЛАГОДАРНОСТИ

для использования в ядерной медицине; данные

систематизированы в табл. 7.

Автор благодарит академика Б.Ф. Мясоедова и

Показано, что изученные методы наработки

С.Е. Винокурова (лаборатория радиохимии ГЕОХИ

изотопов ^149,152,155Tb в отличие от методов наработки

РАН) за полезные комментарии к работе.

¹⁶¹Tb имеют трудности, поэтому разработка новых

методов и оптимизация изученных является

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

актуальной задачей.

Для каждого из изученных радионуклидов Tb

Исследование выполнено при финансовой

существуют методы выделения из соответствующих

поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-

облученных мишеней без носителя.

13-50166.

Сегодня широко изучается применение

149,152,161Tb, в то время как сведения об

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

исследованиях с ¹⁵⁵Tb ограничены. Показано, что

¹⁴⁹Tb перспективен для таргетной альфа-терапии,

в том числе предложено его тераностическое

Автор заявляет об отсутствии конфликта

применение, основанное на испускании им

интересов.

позитронов.

¹⁵²Tb перспективен для ПЭТ, что

подтверждается

недавними

клиническими

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

исследованиями РФП на его основе. Наконец,

¹⁶¹Tb по результатам многих исследований

Blower P.J. // Dalton Trans. 2015. Vol. 44, N 11. P. 4819-

является лучшей альтернативой

¹⁷⁷Lu, который

4844.

также нарабатывают в реакторе. Для связывания

Müller C., Reber J., Haller S., Dorrer H., Köster U.,

изотопов Tb использовали широко применяемые

Johnston K., Zhernosekov K., Türler A., Schibliet R. //

в РФП на основе лантанидов хелаторы, которые

Pharmaceuticals. 2014. Vol. 7, N 3. P. 353-365.

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

118

КАЗАКОВ

Uusijärvi H., Bernhardt P., Rosch F., Helmut R.,

18. Zagryadskii V.A., Latushkin S.T., Malamut T.Y.,

Maecke H.R., Forssell-Aronsson E. // J. Nucl. Med.

Novikov V.I.,

Ogloblin

A.A.,

Unezhev V.N.,

2006. Vol. 47, N 5. P. 807-814.

Chuvilin D.Y. // At. Energy. 2017. Vol. 123, N 1. P. 55-

Müller C., Domnanich K.A., Umbricht C.A., van

58.

der Meulen N.P. // Br. J. Radiol. 2018. Vol. 91, N 1091.

19. Moiseeva A.N., Aliev R.A., Unezhev V.N.,

ID 20180074.

Zagryadskiy V.A., Latushkin S.T., Aksenov N.V.,

Talip Z., Favaretto C, Geistlich S., van der Meulen N.P. //

Gustova N.S., Voronuk M.G., Starodub G.Y.,

Molecules. 2020. Vol. 25, N 4. P. 966.

Ogloblin A.A. // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, N 1. P. 1-7.

Franz E.M., Friedlander G. // Nucl. Phys. 1966. Vol. 76.

20. Steyn G.F., Vermeulen C., Szelecsényi F., Kovács Z.,

P. 123-128.

Hohn A., van der Meulen N.P., Schibli R., van der

Charalambus S. // Nucl. Phys., Sect. A. 1967. Vol. 94,

Walt T.N. // Nucl. Instrum. Meth. Phys. Res. Sect. B:

N 1. P. 26-32.

Beam Interact. Mater. At. 2014. Vol. 319. P. 128-140.

Heydegger H.R. // Nucl. Phys., Sect. A. 1972. Vol. 196.

21. Formento-Cavaier R., Haddad F., Alliot C., Sounalet T.,

P. 156-160.

Zahi I. // Nucl. Instrum. Meth. Phys. Res. Sect. B: Beam

Stehney A.F., Steinberg E.P. // Nucl. Instrum. Meth.

Interact. Mater. At. 2020. Vol. 478. June. P. 174-181.

1968. Vol. 59, N 1. P. 102-108.

22. Zaitseva N.G., Dmitriev S.N., Maslov O.D.,

10. Steinberg E.P., Stehney A.F., Stearns C., Spaletto I. //

Molokanova L.G., Starodub G.Y., Shishkin S.V.,

Nucl. Phys. A. 1968. Vol. 113, N 2. P. 265-271.

Shishkina T.V., Beyer G.J. // Czechoslov. J. Phys. 2003.

11. Köster U., Fedoseyev V.N., Andreyev A.N.,

Vol. 53. N S1. P. A455-A458.

Bergmann U.C., Catherall R., Cederkäll J.,

23. Sarkar S., Allen B.J., Iman S., Gouzee G., Leigh J.,

Dietrich M., De Witte H., Fedorov D.V., Fraile L.,

Meriaty H. // Second Int. Conf. on Isotopes. Sydney,

Franchoo S., Fynbo H., Georg U., Giles T., Gorska M.,

1997. P. 104.

Hannawald M., Huyse M., Joinet A., Jonsson O.C.,

24. Maiti M., Lahiri S., Tomar B.S. // Radiochim. Acta.

Kratz K.L., Kruglov K., Lau Ch., Lettry J., Mishin V.I.,

2011. Vol. 99, N 9. P. 527-534.

Oinonen M., Partes K., Peräjärvi K., Pfeiffer B.,

25. Maiti M. // Phys. Rev. C: Nucl. Phys. 2011. Vol. 84, N 4.

Ravn H.L., Seliverstov M.D., Thirolf P., Van de Vel K.,

P. 1-7.

Van Duppen P., Van Roosbroeck J., Weissman L. // Nucl.

26. Allen B.J., Goozee G., Sarkar S., Beyer G.J., Morel C.,

Instrum. Methods Phys. Res. Sect. B: Beam Interact.

Byrne A.P. // Appl. Radiat. Isot. 2001. Vol. 54. N 1.

Mater. At. 2003. Vol. 204. P. 347-352.

P. 53-58.

12. Verhoeven H., Cocolios T.E., Dockx K., Farooq-

27. Baum R.P., Singh A., Benešová M., Vermeulen C.,

Smith G.J., Felden O., Formento-Cavaier R., Gebel R.,

Gnesin S., Köster U., Johnston K., Müller D.,

Köster U., Neumaier B., Scholten B., Spahn I.,

Senftleben S., Kulkarni H.R., Türler A., Schibli R.,

Spellerberg S., Stamati M.E., Stegemann S. // Nucl.

Prior J.O., Van Der Meulen N.P., Müller C. // Dalton

Instrum. Meth. Phys. Res. Sect. B Beam Interact. Mater.

Trans. 2017. Vol. 46, N 42. P. 14638-14646.

At. 2020. Vol. 463. January. P. 327-329.

28. Müller C., Vermeulen C., Johnston K., Köster U.,

13. Abbas Rizvi S.M., Henniker A.J., Goozee G., Allen B.J. //

Schmid R., Türler A., van der Meulen N.P. // EJNMMI

Leuk. Res. 2002. Vol. 26, N 1. P. 37-43.

Res. 2016. Vol. 6. N 1.

14. Miederer M., Seidl C., Beyer G.-J., Charlton D.E.,

29. Cicone F., Gnesin S., Denoël T., Stora T., van der

Vranješ-Durić S., Comor J.J., Huber R., Nikula T.,

Meulen N.P., Müller C., Vermeulen C., Benešová M.,

Apostolidis C., Schuhmacher C., Becker K.-F.,

Köster U., Johnston K., Amato E., Auditore L., Coukos G.,

Senekowitsch-Schmidtke R.

Radiat. Res.

2003.

Stabin M., Schaefer N., Viertl D., Prior J.O. // EJNMMI

Vol. 159, N 5. P. 612-620.

Res. 2019. Vol. 9. ID 53.

15. Beyer G.-J., Miederer, M., Vranješ-Durić S., Čomor J.J.,

30. Müller C., Singh A., Umbricht C.A., Kulkarni H.R.,

Künzi G., Hartley O., Senekowitsch-Schmidtke R.,

Johnston K., Benešová M., Senftleben S., Müller D.,

Soloviev D., Buchegger F. // Eur. J. Nucl. Med. Mol.

Vermeulen C., Schibli R., Köster U., van der Meulen N.P.,

Imaging. 2004. Vol. 31. N 4, P. 547-554.

Baum R.P. // EJNMMI Res. 2019. Vol. 9, N 1. P. 1-10.

16. Müller C., Zhernosekov K., Köster U., Johnston K.,

31. Vermeulen C., Steyn G.F., Szelecsényi F., Kovács Z.,

Dorrer H., Hohn A., Van Der Walt N.T., Türler A.,

Suzuki K., Nagatsu K., Fukumura T., Hohn A., van der

Schibli R. // J. Nucl. Med. 2012. Vol. 53. N 12, P. 1951-

walt T.N. // Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. Sect. B:

1959.

Beam Interact. Mater. At. 2012. Vol. 275. P. 24-32.

17. Umbricht C.A., Köster U., Bernhardt P., Gracheva N.,

32. Güray R.T., Özkan N., Yalçln C., Rauscher T., Gyürky G.,

Johnston K., Schibli R., van der Meulen N.P., Müller C. //

Farkas J., Fülöp Z., Halász Z., Somorjai E. // Phys. Rev.

Sci. Rep. 2019. Vol. 9, N 1. P. 1-10.

C: Nucl. Phys. 2015. Vol. 91, N 5. P. 1-9.

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022

ИЗОТОПЫ ТЕРБИЯ В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ

119

33. Köster U., Assmann W., Bacri C.-O., Faestermann T.,

Mizohata K., Santos H.A., Salonen J., Airaksinen A.J.,

Garrett P., Gernhäuser R., Tomandl I. // Nucl. Instrum.

Sarparanta M., Helariutta K. // Nucl. Med. Biol. 2020.

Meth. Phys. Res. Sect. B: Beam Interact. Mater. At.

Vol. 84-85. P. 102-110.

2020. Vol. 463. February. P. 111-114.

49. Lehenberger S., Barkhausen C., Cohrs S., Fischer E.,

34. Tárkányi F., Ditrói F., Takács S., Hermanne A.,

Grünberg J., Hohn A., Köster U., Schibli R., Türler A.,

Ignatyuk A.V. // Appl. Radiat. Isot. 2015. Vol. 98. P. 87-

Zhernosekov K. // Nucl. Med. Biol. 2011. Vol. 38, N 6.

95.

P. 917-924.

35. Nayak D., Lahiri S., Ramaswami A., Manohar S.B.,

50. Szelecsényi F., Fenyvesi A., Steyn G.F., Brezovcsik K.,

Das N.R. // Appl. Radiat. Isot. 1999. Vol. 51. N 6.

Kovács Z., Biró B. // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2018.

P. 631-636.

Vol. 318, N 1. P. 491-496.

36. Lahiri S., Nayak D., Das S.K., Ramaswami A.,

51. Tárkányi F., Hermanne A., Takács S., Ditrói F., Csikai J.,

Manohor S.B., Das N.R. // J. Radioanal. Nucl. Chem.

Ignatyuk A.V. // J. Radioanal. Nucl. Chem.

2013.

1999. Vol. 241, N 1. P. 201-206.

Vol. 298, N 2. P. 1385-1392.

37. Webster B., Ivanov P., Russell B., Collins S., Stora T.,

52. Monroy-Guzman F., Salinas E.J. // J. Mex. Chem. Soc.

Ramos J.P., Köster U., Robinson A.P., Read D. // Sci.

2015. Vol. 59, N 2. P. 143-150.

Rep. 2019. Vol. 9, N 1. P. 10884-10893.

53. Aziz A., Artha W.T. // Indones. J. Chem. 2017. Vol. 16,

38. Gayoso R.E., Sonzogni A.A., Nassiff S.J. // Radiochim.

N 3. P. 283-288.

Acta. 1996. Vol. 72, N 2. P. 55-60.

54. Aziz A. // J. Phys. Conf. Ser. 2020. Vol. 1436. N 1.

39. Szelecsényi F., Kovács Z., Nagatsu K., Zhang M.R.,

ID 012097.

Suzuki K. // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2016. Vol. 307,

55. Müller C., Schibli R. // Front. Oncol. 2013. Vol. 3.

N 3. P. 1877-1881.

September. P. 1-10.

40. Gayoso R.E., Barral M.A., Nassiff S.J. // J. Radioanal.

56. Zhang J., Singh A., Kulkarni H.R., Schuchardt C.,

Nucl. Chem. 1997. Vol. 218, N 2. P. 223-227.

Müller D., Wester H.J., Maina T., Rösch F., van

41. Tárkányi F., Ditrói F., Takács S., Hermanne A.,

der Meulen N.P., Müller C., Mäcke H., Baum R.P. //

Ignatyuk A.V. // Ann. Nucl. Energy. 2013. Vol.

62.

Semin. Nucl. Med. 2019. Vol. 49, N 5. P. 422-437.

P. 375-381.

57. Grünberg J., Lindenblatt D., Dorrer H., Cohrs S.,

42. Tárkányi F., Ditrói F., Takács S., Csikai J., Hermanne A.,

Zhernosekov K., Köster U., Türler A., Fischer E.,

Ignatyuk A.V. // Appl. Radiat. Isot. 2015. Vol. 83. P. 18-

Schibli R. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014.

24.

Vol. 41, N 10. P. 1907-1915.

43. Shahid M., Kim K., Naik H., Kim G. // Nucl. Instrum.

58. Müller C., Reber J., Haller S., Dorrer H., Bernhardt P.,

Meth. Phys. Res. Sect. B: Beam Interact. Mater. At.

Zhernosekov K., Türler A., Schibli R. // Eur. J. Nucl.

2019. Vol. 464. December. P. 74-83.

Med. Mol. Imaging. 2014. Vol. 41, N 3. P. 476-485.

44. Kazakov A.G., Aliev R.A., Bodrov A.Y., Priselkova A.B.,

59. Haller S., Pellegrini G., Vermeulen C., van der

Kalmykov S.N. // Radiochim. Acta. 2018. Vol. 106, N 2.

Meulen N.P., Köster U., Bernhardt P., Schibli R.,

P. 135-140.

Müller C. // EJNMMI Res. 2016. Vol. 6, N 1. P. 1-11.

45. Giri P.K., Mahato A., Singh D., Linda S.B., Kumar H.,

60. Müller C., Umbricht C.A., Gracheva N., Tschan V.J.,

Tali S.A., Ali R. // Indian J. Pure Appl. Phys. 2019.

Pellegrini G., Bernhardt P., Zeevaart J.R., Köster U.,

Vol. 57. September. P. 619-623.

Schibli R., van der Meulen N.P. // Eur. J. Nucl. Med.

46. Giri P.K., Singh D., Linda S.B., Mahato A., Kumar H.,

Mol. Imaging. 2019. Vol. 46, N 9. P. 1919-1930.

Tali S.A., Afzal Ansari M., Kumar R., Singh R.P.,

61. Nizou G., Favaretto C., Borgna F., Grundler P.V.,

Muralithar S. // Indian J. Pure Appl. Phys. 2019. Vol. 57,

Saffon-Merceron N., Platas-Iglesias C., Fougère O.,

N 8. P. 552-556.

Rousseaux O., van der Meulen N.P., Müller C.,

47. Müller C., Fischer E., Behe M., Köster U., Dorrer H.,

Beyler M., Tripier R. // Inorg. Chem. 2020. Vol. 59.

Reber J., Haller S., Cohrs S., Blanc A., Grünberg J.,

N 16, P. 11736-11748.

Bunka M., Zhernosekov K., van der Meulen N.P.,

Johnston K., Türler A., Schibli R. // Nucl. Med. Biol.

62. Marin I., Rydèn T., van Essen M., Svensson J.,

2014. Vol. 41, N S. P. 58-65.

Gracheva N., Köster U., Zeevaart J.R., van der

48. Jakobsson U., Mäkilä E., Rahikkala A., Imlimthan S.,

Meulen N.P., Müller C., Bernhardt P. // EJNMMI Phys.

Lampuoti J., Ranjan S., Heino J., Jalkanen P., Köster U.,

2020. Vol. 7. N 1.

РАДИОХИМИЯ том 64 № 2 2022