Российская сельскохозяйственная наука, 2020, № 6

УДК: 619.616.995.1

DOI: 10.31857/S2500262720060150

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ

АЛБЕНДАЗОЛА В НИЗКИХ ДОЗАХ

О.И. Мамыкова, кандидат ветеринарных наук

Всероссийский институт фундаментальной и прикладной паразитологии ФНЦ ВИЭВ РАН,

117218, Москва, ул. Б. Черемушкинская, 28

E-mail: olga.mamykova@yandex.ru

Оценка иммунотропной активности албендазола в низких терапевтических дозах проведена на основе тестирования

способности организма мышей линии CBA×C57BL/6 к индукции реакции гиперчувствительности замедленного типа

(ГЗТ) и синтеза антител против тимусзависимого антигена. Показано, что албендазол в дозах 2,5 и 5,0 мг/кг не оказы-

вал действия на иммунный ответ клеточного и гуморального типа. Индексы ГЗТ составили 10,1±3,14 и 10,8±2,45%, со-

ответственно, и незначительно превосходили таковые в контроле на 3,1 и 10,2%. При введении албендазола в дозах 2,5

и 5,0 мг/кг иммунизированным животным, log1/2 титра гемагглютининов крови составил 6,8±0,46 и 7,0±0,47, а индексы

действия албендазола - 1,03 и 1,06. Титр гемагглютининов в крови экспериментальных животных превышал таковой

в контроле на 3,0 и 6,1%, соответственно. Показано, что иммунокомпетентные клетки, функционально обеспечиваю-

щие формирование замедленной гиперчувствительности и синтез антител против тимусзависимого антигена, толе-

рантны к албендазолу. Албендазол в низких терапевтических дозах 2,5 и 5,0 мг/кг при однократном введении не обладал

иммунотропной активностью. В испытанных дозах албендазол не является регулятором клеточных и гуморальных

процессов, так как не способствует модуляции функциональной активности иммунокомпетентных клеток и их коопе-

ративного взаимодействия, необходимых для развития иммунного ответа клеточного и гуморального типа.

EXPERIMENTAL STUDY OF ALBENDAZOLE IMMUNOTROPIC ACTIVITY IN LOW DOSES

Mamykova O.I.

The All- Russian Institute of Fundamental and Applied Parasitology - FSC RIEV RAS,

117218, Moskva, ul. B. Cheremushkinskaya, 28

E-mail: olga.mamykova@yandex.ru

The immunotropic activity of albendazole in low doses was evaluated based on testing the ability of organism of CBA×C57BL/6 line

mice to induce a delayed type hypersensitivity reaction (DTH) and the synthesis of antibodies to a thymus-dependent antigen. It was

shown that albendazole at dose levels of 2,5 and 5,0 mg/kg of body weight had no effect on the immune response of the cellular and

humoral type. DTH index amounted to 10,1±3,14 and 10,8±2,45%, respectively, and slightly exceeded that in the control by 3,1 and

10,2%. After the introduction with albendazole at the dose levels of 2,5 and 5,0 mg/kg of body weight to immunized animals, the

logarithm of the antibody titer was 6,8±0,46 and 7,0±0,47, and drug action indexes were 1,03 and 1,06. The hemagglutinin titer in

the blood of experimental animals exceeded that in the control by 3,03 and 6,1%, respectively. It was shown that immunocompetent

cells that functionally provide the formation of delayed hypersensitivity and the antibodies synthesis against thymus-dependent

antigen are tolerant to albendazole. Albendazole at low therapeutic dose levels of 2, 5 and 5, 0 mg/kg of body weight did not possess

immunotropic activity. In the tested doses, albendazole is not a regulator of cellular and humoral processes, since it does not

contribute to the modulation of the functional activity of immunocompetent cells and their cooperative interaction necessary for the

development of cellular and humoral type immune response.

Ключевые слова: иммунотропная активность, албендазол,

Key words: immunotropic activity, albendazole, delayed type

гиперчувствительность замедленного типа, гемагглютинины,

hypersensitivity, hemagglutinin, synthesis of antibodies, cellular

синтез антител, клеточный и гуморальный иммунный ответ

and humoral type immune response

Накопленные данные о нежелательных побочных

туре, а также их аналогов. Изучение иммунотропной

эффектах лекарственных препаратов на иммунную

активности антигельминтиков предпринимается нами

систему привели к формированию научного направле-

в связи с особенностями иммунного ответа при гель-

ния - иммунофармакологии, которое включает оценку

минтозах, ассоциированного с дисбалансом клеточных

механизма иммунотоксического или иммунотропного

и гуморальных факторов [2, 3, 4], и обнаружением от-

действия потенциальных лекарственных препаратов

рицательной динамики параметров иммунного статуса

на основные иммунокомпетентные клетки [1]. Меха-

у экспериментальных животных после проведенной

низм иммунотропного действия дает представление

терапии [5]. Знание механизма действия лекарствен-

о способе взаимодействия лекарственных препаратов

ных веществ является необходимым условием для раз-

с иммунокомпетентными клетками, при котором на-

работки способов и поиска средств целенаправленной

блюдается определенная картина, характерная для кон-

коррекции действия медикаментов для устранения или

кретного лекарственного средства. Антигельминтики

ослабления нежелательных побочных эффектов с по-

относятся к фармакологическим препаратам, которые

мощью активных регуляторов иммунного ответа. В

применяют однократно или короткими неповторяю-

связи с этим целью настоящих исследований явилась

щимися курсами, поэтому необходимость изучения

оценка иммунотропных эффектов антигельминтного

их иммунотропной активности рассматривается инди-

препарата албендазола из группы производных карба-

видуально. Оценка иммунотропного действия может

матбензимидазола, нашедших широкое применение в

быть продиктована отсутствием обоснованных экспе-

практике терапии гельминтозов [6, 7, 8].

риментальных данных об отрицательных эффектах ме-

Методика. Оценка иммунотропных эффектов ал-

дикаментов, близких по действию и химической струк-

бендазола проведена в двух опытах на 60 самцах мышей

Российская сельскохозяйственная наука, 2020, № 6

линии CBA×C57BL/6. Албендазол - антигельминт-

растворе. Албендазол в дозах 2,5 и 5,0 мг/кг вводили

ное средство, производное карбаматбензимидазола

в индуктивную фазу иммунного ответа. Титр анти-

[5-(пропилтио)-1-Н-бензимидазол-2-ил] карбамиловой

тел в сыворотке крови каждой мыши определяли на

кислоты метиловый эфир. Брутто формула C₁₂H₁₅N₃O₂S.

пике первичного иммунного ответа в микровариан-

Нематодоцидная активность албендазола обусловлена

те прямой реакции гемагглютинации (РГА) [12]. РГА

избирательным подавлением полимеризации β-тубу-

основана на адгезии частиц, несущих антиген (ЭБ), и

лина, нарушением всасывания глюкозы и синтеза АТФ

специфических антител, содержащихся в крови. Титр

[9, 10]. Албендазол эффективен в широком диапазоне

антител выражали в виде log_1/2 числа. Для сравнения

доз, как при однократном применении, так и при на-

выраженности иммунного ответа в опыте и в контроле

значении по курсовой схеме. Препарат эффективен в

определяли индекс действия препарата (ИД) [13], ко-

отношении гельминтов: нематод (Trichinella spiralis,

торый представляет собой отношение титра антител в

Enterobius vernicularis, Strongyloides stercoralis), цестод

опыте к величине титра антител в контроле. Значение

(Hemenolepis nana, Taenia solium, Taenia saginata), тре-

ИД 0,7 и < 0,7 свидетельствует о подавлении гумораль-

матод (Opisthorchis viverrini). Эффективность албенда-

ного иммунного ответа под влиянием тестируемого

зола доказана при тканевых паразитах - гидатидозах

препарата: значение ИД 1,3 и > 1,3 соответствует сти-

(Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis)

мулирующему эффекту [14].

и цистицеркозах (Cycticercus cellulosus).

Статистическую обработку проводили с помощью

При тестировании иммунотропного действия ал-

программы «STUDENT 200». Достоверность разности

бендазола на клеточный иммунитет (Th1) применяли

между изучаемыми признаками определяли по крите-

модель гиперчувствительности замедленного типа

рию t Стьюдента при уровне значимости 0,05.

(ГЗТ), которую воспроизводили по методу Kitamura

Результаты и обсуждение. Использование модель-

[11]. Формирование клеточной реакции ГЗТ дает пред-

ной системы гиперчувствительности замедленного

ставление о способности фармакологических препа-

типа позволяет оценить функциональную активность

ратов или биологически активных веществ влиять на

CD⁴⁺ хелперных клеток Th1 клона и их способность

интенсивность продукции сенсибилизированными

к экспрессии провоспалительных цитокинов TNF-α,

лимфоцитами медиаторов клеточного иммунитета раз-

IFN-γ, IL2 и IL6 [15]. Фармакологические средства или

нонаправленного действия в присутствии макрофагов

биологически активные вещества, вызывающие сдвиг

при повторной встрече с соответствующим антигеном.

индекса реакции ГЗТ, оказывают влияние на клеточный

Продукцию медиаторов клеточного иммунитета клет-

иммунитет, индуцируя синтез сенсибилизированными

ками-эффекторами ГЗТ стимулировали тимусзави-

лимфоцитами медиаторов клеточного иммунитета.

симым антигеном - нативными эритроцитами барана

Степень воспалительной реакции в месте локального

(ЭБ).

переноса антигена соответствует интенсивности фор-

Изучение иммунотропного действия албендазо-

мирования клеточной реакции ГЗТ. Результаты тести-

ла на клеточный иммунитет проведено на 30 мышах,

рования способности организма мышей к индукциии

разделенных на 3 группы. Для воспроизведения реак-

ГЗТ при введении малых доз албендазола представле-

ции ГЗТ мышей подопытных групп иммунизировали

ны в таблице 1.

однократно интраперитониально сенсибилизирующей

Из приведенных данных следует, что однократное

дозой тимусзависимого антигена: 0,5 мл 3%-ной су-

применение албендазола в терапевтических дозах 2,5

спензии ЭБ в стерильном физиологическом растворе.

и 5,0 мг/кг не вызывало существенного изменения ин-

Албендазол вводили в дозах 2,5 и 5,0 мг/кг однократ-

тенсивности формирования клеточной реакции ГЗТ.

но перорально с помощью пищеводного зонда после

Значения индексов реакции ГЗТ у экспериментальных

сенсибилизирующей инъекции тимусзависимого анти-

животных, получивших албендазол, превосходили та-

гена. Контролем служили животные, которым вводили

ковой у мышей контрольной группы на 3,1 и 10,2%,

только разрешающую дозу антигена.

соответственно, и не имели статистически значимых

Для выявления сенсибилизации на пятые сутки осу-

различий (p>0,05). Воспроизведение реакции гипер-

ществляли локальный перенос антигена (разрешающая

чувствительности замедленного типа при введении

инъекция) в подушечку правой задней лапы мышей. В

албендазола показало, что эффекторные клетки ГЗТ,

контрлатеральную лапу вводили физиологический рас-

выполняющие лимфокинсекретирующую функцию,

твор. О степени выраженности воспалительной реак-

толерантны к албендазолу в испытанных дозах. Тео-

ции судили по приросту массы лап через 24 часа после

ретически допускаем, что эффекторные клетки ГЗТ

разрешающей инъекции антигена. По разнице массы

менее резистентны к албендазолу в дозе 5 мг/кг, по-

опытной и контрольной лап вычисляли индекс реакции

скольку индекс реакции более чем в 3 раза превышал

ГЗТ (ИР) для каждой мыши по формуле:

Табл. 1. Интенсивность формирования

ИР = (М_о- М_к) / М_к × 100%,

гиперчувствительности замедленного типа у мышей

линии CBA×C57BL/6 при введении албендазола

где М_о - масса опытной лапы; М_к - масса контрольной

в низких дозах

лапы.

Т-клеточно-опосредованный гуморальный иммун-

Группа

Препарат

Доза,

Кратность

Индекс реакции

ный ответ (Th2) при введении албендазола оценивали

мг/кг

введения

гиперчувствитель-

на основе тестирования способности организма мы-

ности замедленно-

го типа, %

шей к выработке антител (гемагглютининов) против

иммунизирующего агента - неинфекционного тимус-

1 опытная албендазол

2,5

однократно

10,1±3,19

зависимого антигена (нативных эритроцитов барана).

2 опытная албендазол

5,0

однократно

10,8±2,45

Для индукции продукции гемагглютининов всех мы-

шей иммунизировали интраперитониально оптималь-

3 контрольная

9,8±2,25

ной дозой тест-антигена - 0,5 мл 3%-ной суспензии

ЭБ трижды отмытых в стерильном физиологическом

Российская сельскохозяйственная наука, 2020, № 6

таковой при введении препарата в дозе 2,5 мг/кг. Фак-

Результаты тестирования гуморального иммунного

тически албендазол в дозах 2,5 и 5,0 мг/кг не вызывал

ответа у мышей, иммунизированных тимусзависимым

сдвига индекса реакции ГЗТ, и, следовательно, не обла-

антигеном, при введении албендазола представлены в

дал иммунотропной активностью в отношении клеточ-

таблице 2.

ного иммунитета.

Приведенные данные показывают, что однократное

Результаты воспроизведения модельной системы

пероральное введение албендазола в низких терапевти-

замедленной гиперчувствительности на линейных мы-

ческих дозах 2,5 и 5,0 мг/кг не приводило к существен-

шах CBA×C57BL/6 при введении албендазола проти-

ному изменению интенсивности антителопродукции

воречат ранее полученным данным. В эксперименте на

к тест-антигену. Антитела против иммунизирующего

белых беспородных мышах показано, что албендазол в

агента обнаруживались в титре, превышающем сред-

диапазоне доз 2,5 - 10,0 мг/кг подавлял интенсивность

ние контрольные значения, на 3,0 и 6,1%, соответ-

формирования клеточной реакции ГЗТ. Выявлена об-

ственно. Индексы действия, равные 1,03 и 1,06, также

ратная зависимость эффекта подавления иммунных ре-

указывают на толерантность CD⁺⁴ хелперных клеток,

акций Th1 типа от дозы албендазола [16]. В литературе

обеспечивающих развитие иммунного ответа гумо-

также представлены противоречивые сведения о вли-

рального типа (Th2), к албендазолу в испытанных до-

янии албендазола на продукцию провоспалительных

зах. Накопление антител к тимусзависимому антигену

цитокинов CD⁺⁴ хелперными клетками Th1 клона. По-

в крови протекало по типу, наблюдаемому у контроль-

казано усиление продукции IFNγ и IL2 при введении

ных животных, не получавших препарат. Албендазол

албендазола в комбинации с биологически активными

не оказывал влияние на интенсивность антителопро-

веществами (L-MTP-PE, TF - фактор переноса) или

дукции и, соответственно, на все фазы клеточного

вакцинами (живая холерная вакцина CVD 103-HgR).

цикла В-лимфоцитов: функциональную активизацию,

Усиление иммунных реакций клеточного типа (Th1)

пролиферацию, дифференцировку предшественников

ассоциируется с ингибированием гуморального им-

В-лимфоцитов, способность вступать в кооперативное

мунного ответа (Th2) на фоне подавления продукции

взаимодействие с другими клетками и способность ре-

IL5, а также с торможением развития инвазии при экс-

агирования на интерлейкины (фактор роста BCGF и

периментальном альвеолярном гидатидозе мышей [17,

фактор дифференцировки BCDF) [21]. Тестирование

18] и у лиц, инвазированных Ascaris lumbricoides [19].

способности организма экспериментальных животных

Ингибирование албендазолом секреции провоспали-

к синтезу антител подтверждает ранее полученный ре-

тельных медиаторов клеточного иммунитета выявлено

зультат о толерантности Т-клеточно-опосредованного

in vitro в первичной культуре крысиных купферовских

гуморального иммунитета к албендазолу [16]. Соглас-

клеток [20]. На основании данных собственных иссле-

но литературным сведениям, применение албендазола

дований и литературных сведений полагаем, что им-

снижает уровень как специфических, так и неспецифи-

мунотропная активность албендазола зависит от функ-

ческих антител в крови. Феномен усиления клиренса

ционального состояния иммунной системы на момент

специфических антител при успешном лечении лиц

введения антигельминтного препарата.

с цистным гидатидозом и экспериментального три-

О состоянии гуморального иммунного ответа суди-

хинеллеза мышей [23, 24] обусловлен, очевидно, ре-

ли по интенсивности синтеза антител против тимусза-

зистентностью гуморального иммунного ответа к ал-

висимого антигена. Согласно принятому положению,

бендазолу, и указывает на эффективность этиотропной

титр антител в крови экспериментальных животных

терапии и возможность оценки проведенного лечения

при введении фармакологических средств косвенно от-

с помощью серологических реакций.

ражает функциональную активность и кооперативное

Результаты исследований показывают, что албен-

взаимодействие основных клеток иммунной системы

дазол в низких терапевтических дозах 2,5 и 5,0 мг/

(Т-, В- лимфоциты и макрофаги), включая главные

кг при однократном введении самцам мышей линии

фазы иммунного ответа от момента поступления в ор-

CBA×C57BL/6 не обладал иммунотропной актив-

ганизм антигена до появления в крови антител: фаго-

ностью. CD⁺⁴ хелперные клетки Th1 и Th2 клонов,

цитоз, презентация антигена, активизация, пролифе-

экспрессирующие провоспалительные и противо-

рация, дифференцировка, созревание плазматических

воспалительные цитокины и реализующие развитие

клеток и синтез специфических антител. Иммунный

иммунного ответа клеточного (Th1) и гуморального

ответ на тимусзависимый антиген определяется Т-

(Th2) типа, толерантны к албендазолу. Албендазол не

клетками и макрофагами и характеризует преимуще-

относится к иммунотропным средствам, поскольку в

ственно функцию Th2 лимфоцитов, которые диффе-

испытанных дозах не является регулятором клеточных

ренцируются из нативных CD⁺⁴ клеток под влиянием

и гуморальных процессов, не способствует модуляции

IL4. Клетки Th2 экспрессируют противовоспалитель-

функциональной активности иммунокомпетентных

ные цитокины IL4, IL10, IL13, IL5 и участвуют в про-

клеток и их кооперативного взаимодействия, необхо-

дукции основных классов антител [21, 15, 22].

димых для изменения направленности и интенсивно-

сти иммунного ответа.

Табл. 2. Интенсивность Т-клеточно-опосредованно-

го гуморального иммунного ответа у мышей линии

CBA×C57BL/6 при введении албендазола в низких дозах

Литература

1. Забродский П.Ф., Мандыч В.Г. Иммунотоксиколо-

Группа

Препарат

Доза,

Кратность

log ½

Индекс

гия ксенобиотиков. - Саратов: СВИБХБ, 2007. -

мг/кг

введения

титра

действия

420 с.

антител

2. Urban J.F. at al. Local TH1 and TH2 responses to

1 опытная албендазол

2,5

однократно

6,8±0,46

1,03

parasitic infection in the intestine: regulation by IFN-

gamma and IL-4 // Vet. Immunol. and Immunophathol.

2 опытная албендазол

5,0

однократно

7,0±0,47

1,06

- November 1996. - V.54, Issue 1-4. - P. 337-344.

6,6±0,77

3. Liu Z. at al. Requirements for the development of

контрольная

IL-4producing T-cells during intestinal nematode

Российская сельскохозяйственная наука, 2020, № 6

infection: what it take to make a Th2 cell in vivo //

15. Trinchieri G. Regulatory role of T cells producing both

Immunol. Rev. - September 2004. - V. 201, Issue 1. -

interferon γ and interleukin 10 in persistent infection

P.57-74.

// J. of Exp. Medicine. - 2001. - V.194. - N 10. - P.

4. Kreider T., Anthony R.M., Urban J.F., Gause W.C.

F53-F57.

Alternatively activated macrophages in helminth

16. Мамыкова О.И. Дозозависимый побочный эффект

infections // Current Opinion in Immunol. - August

албендазола на реакции клеточного иммунитета.

2007. - V. 19, Issue 4. - P. 448-453.

Селективный механизм иммунобиологического дей-

5. Мамыкова О.И. Концентрация циркулирующих

ствия комбинации рекомбинантного интерлейкина

иммунных комплексов при желудочно-кишечных

2 (ронколейкин) и албендазола // Теория и практика

стронгилятозах овец и их динамика при специфи-

борьбы с паразитарными болезнями: Материалы

ческой терапии // Труды Всесоюзного института

докладов научной конференции, Москва 19-20 мая

гельминтологии. - М., 1992. - Т. 31. - С. 83-92.

2015. - М., 2015. - Вып.16. - С. 239-242.

6. Horton J. Albendazole: abroad spectrum anthelminthic

17. Dvoroznakova E., Porubkova J., Snabel V.,

for treatment of individuals and populations // Current

Fedorocko P. Immunomodulative effect of liposomized

opinion in infect. Dis. - Desember 2002. -V. 15, Issue

muramyltripeptide phosphatidylethanolamin (L-MTP-

6. - P. 599-608.

PE) on mice with alveolar echinococcosis and treated

7. Markoski M.M. et al. Praziquantel and albendazole

with albendazole // Parasitol. Res. - 2008. - V. 103. - P.

damaging action in vitro developing Mesocestoides

912-929.

corti (Platyhelminthes. Cestoda) // Parasitol. Intern. -

18. Dvoroznakova E., Porubkova J., Sevcikova Z. Immune

March 2006. - V .55, Issue 1. - P. 51-61.

response of mice with alveolar echinococcosis to

8. Mohammadi S.S., Genkider G.M., Loffredo C.A., Singer

therapy with transfer factor, alone and in combination

S.M. A meta-analysis of the effectiveness of Albendazole

with albendazole // Parasitol. Res. - 2009. - V. 105. -

compared with Metronidazole as treatment for infection

P. 1067-1076.

with Giardia duodenalis // PLoS Negl. Trop. Dis. - May

19. Cooper P.J., Chino M., Sandoval C., Espinal I.,

2010. - V. 4, Issue 5. - P. 682.

Guevara A. Human infection with Ascaris lumbricoides

9. Захарянц А.А. Бензимидазолы - конкурентные инги-

is associated with suppression of the interleukin

биторы FAD-содержащей монооксигеназы // Вест-

response to recombinant cholera toxin B subunit

ник Московского государственного университета,

following with the live oral cholera vaccine CVD 103-

Серия 2. Химия. - 2015. - Т. 56. - № 6. - С. 329-335.

HgR // Infect. and Immun. - March, 2001. - V. 69. - N

10. Furtado L.F.V., de Aguiar P.H.N., Zuccherato L.W.,

3. - P. 1574-1580.

Teixeira T.T.G. Albendazole resistance induced

20. Victorov A.V., Yurkiv V.A. Albendazole and colchicines

in Ancylostoma ceylanicum is not due to single -

modulate LPS induced secretion of inflammatory

nucleotide polumorphisms (SNPs) at codons 167, 198,

mediators by liver macrophages // Bulletin of Exp. Biol.

or 200 of the betatubulin gene, indicating another

and Med. - 2011. - V. 151. - N 6. - P. 627-629.

resistance mechanism // Parasitol. Res. - 2019. - V.

21. Утешев Б.С. Механизмы активации и регуляции

118. - P. 837-849.

клеточного цикла В-клеток // Успехи современной

11. Kitamura K. A Footpad weight assay method to

биологии. - 1988. - Т. 106. - Вып. 3(6). - С. 382-395.

evaluate delayed-type hypersensitivity in the mouse //

22. Дьяченко П.А., Дьяченко А.Г. Роль Th17-клеток в

Immunol. Methods. - 1980. - V. 39. - N 3. - P. 277-283.

патогенезе аутоиммунных заболеваний // Вестник

12. Sever J.L. Application of a micro-technique to viral

Сумского государственного университета, Серия

serological investigation // J. Immunol. - 1962. - V. 88.

Медицина. - 2010. - № 2. - С. 14-22.

- N 1. - Р. 320-328.

23. Bonifacino R. et al. Assessment of the immunological

13. Мамыкова О.И. Методические указания по испы-

surveillance value of humoral and lymphocyte assays

танию схем комплексного применения антгель-

in severe human cystic echinococcosis // Transactions

минтных и иммуностимулирующих препаратов //

of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene.

Труды Всесоюзного института гельминтологии.

- 2000. - V. 94, Issue 1. - P. 97-102.

- М., 2003. - Т. 39. - С. 353-360.

24. Мамыкова О.И., Написанова Л.А. Эффективность

14. Рубцова Е.Р., Подымова Н.Г. Исследование имму-

применения ронколейкина в комплексной терапии

нотропной активности ингибиторов цАМФ- фос-

экспериментального трихинеллеза мышей // До-

фодиэстеразы кофеина и теофиллина // Фармако-

клады Российской академии сельскохозяйственных

логия и токсикология. - 1986. - № 3. - С.74-77.

наук. - 2012. - № 2. - С. 51- 54.

Поступила в редакцию 10.08.20

После доработки 30.09.20

Принята к публикации 08.10.20