ВЕТЕРИНАРИЯ И ЗООТЕХНИЯ

В.В. Макаров, доктор биологических наук, профессор

Российский университет дружбы народов

РФ, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

E-mail: vvm-39@mail.ru

УДК 619:616.98:578.828.11

DOI: 10.30850/vrsn/2020/2/44-47

ТРАНСМИССИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗА КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА

Обратная стратегия генома вируса лейкоза крупного рогатого скота (ЛКРС) и всех ретровирусов как патогенов представля-

ет предел эволюционного паразитизма с сохранением их биологических видов на уровне только генотипа и полной утратой три-

виальных фенотипических признаков (структура, морфология, размножение). Это объясняет многие особенности патобиоза

при лейкозе, прежде всего злокачественное перерождение клетки-хозяина и репродукцию вирусного генома в контексте не-

ограниченной пролиферации лимфоцитов, абсолютную иммунную эвазию в отношении эффекторов противовирусной защиты

как врожденного, так и приобретенного иммунитета, внутриклеточную передачу инфекции по эпизоотической цепи. Прин-

ципиальная особенность эпизоотического процесса и энзоотичности ЛКРС - клинический диморфизм, (i) состояние скрытой

инфицированности, абсолютное количественное и хронологическое преобладание инкубационного периода течения, по сути

криптической формы инфекции на протяжении всей продуктивной жизни и (ii) собственно болезнь в патологическом смысле,

чрезвычайно редкие, спорадические случаи манифестной формы лимфосаркоматоза, возникающие и реально регистрируемые

только у старых животных, за пределами продуктивного возраста. В статье с паразито-системных позиций интерпрети-

рованы трансмиссия инфекции и патогенез ЛКРС, мало освещенные в отечественной литературе аспекты этой проблемы.

Ключевые слова: крупный рогатый скот, лейкоз, паразитарная система, передача инфекции, патогенез.

V.V. Makarov, Grand PhD in Biological sciences, Professor

Peoples’ Friendship University of Russia

RF, 117198, Moskva, ul. Mikluxo-Maklaya, 6

E-mail: vvm-39@mail.ru

TRANSMISSION AND PATHOGENESIS OF CATTLE LEUKEMIA

The reverse strategy of the genome of the enzootic bovine leucosis (EBL) virus and all retroviruses as pathogens represents the peak of the

evolutionary perdection of parasitism with the preservation of their biological species at the level of only the genotype and the complete

loss of trivial phenotypic characters (structure, morphology, reproduction). This explains many features of pathobiosis in leucosis,

especially the malignant transformation of the host cell and the reproduction of the viral genome in the context of unlimited proliferation

of lymphocytes, absolute immune evasion in relation to the antiviral protective effectors of both innate and acquired immunity, and

intracellular transmission of the infection by the epizootic chain. The principal feature of EBL is clinical dimorphism, i.e. the status of

latent infection an absolute quantitative and chronological predominance of the incubation period of the course, essentially a cryptic

form of infection throughout a productive life of the animal, and the illness per se in a pathological sense, extremely rare sporadic cases

of a manifest form of lymphosarcomatosis that arise and really recorded only in old animals, outside of productive age. In this article the

transmission of infection and the pathogenesis of EBL are interpreted from modern parasitic systemic positions as aspects of this problem

that are little being considered in the home publications.

Key words: cattle, enzootic bovine leucosis, parasitic system, transmission of infection, pathogenesis.

Лейкоз крупного рогатого скота (ЛКРС, энзооти-

паразито-хозяинных взаимоотношений с клетками

ческий лейкоз) - контагиозный инфекционный рак

на самом глубоком, генетическом и биохимическом

крови (гемобластоз) вирусной этиологии. Подобная

уровне паразитизма. ВЛКРС - экзогенный ретро-

патология поражает млекопитающих и птиц мно-

вирус, опасности для человека и животных других

гих видов, но не всех (например, лошади и свиньи

видов не представляет, всевозможные спекуляции

не подвержены естественному заболеванию). Вирус

на этот счет не имеют оснований и не заслуживают

ЛКРС (ВЛКРС) относится к роду Deltaretrovirus под-

серьезного обсуждения. [10]

семейства Orthoretrovirinae, семейства Retroviridae,

Обратная стратегия генома ВЛКРС и всех ретро-

которое включает онкогенные, или ретровирусы,

вирусов как патогенов представляет предел эволю-

РНК-геномные, репродуцирующиеся через ДНК-

ционного совершенства паразитизма с сохранением

интермедиат с помощью обратной транскрипции, с

их биологических видов на уровне только генотипа и

альтернативным диморфным существованием в виде

полной утратой фенотипических признаков (струк-

зрелых вирусных частиц (межклеточная передача

тура, морфология, размножение). Это объясняет

инфекции) или провируса в геномах зараженных ге-

многие особенности патобиоза при лейкозе, прежде

мопоэтических и иных клеток (персистенция, онко-

всего злокачественное перерождение клетки-хозя-

генез и горизонтальная передача инфекции).

ина и репродукцию вирусного генома в контексте

Ретровирусы таксономически различаются по

неограниченной пролиферации лимфоцитов, абсо-

видам хозяев и строго видоспецифичны (не отме-

лютную иммунную эвазию в отношении эффекто-

чено никакой эпидемически значимой естествен-

ров противовирусной защиты как врожденного, так

ной полипатогенности), что также может быть об-

и приобретенного иммунитета, внутриклеточную

условлено «сверхспецифичностью» их интимных

передачу инфекции по эпизоотической цепи.

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННОЙ НАУКИ • № 2-2020

ВЕТЕРИНАРИЯ И ЗООТЕХНИЯ

ПЕРЕДАЧА ИНФЕКЦИИ

ПАТОГЕНЕЗ

Цепная трансмиссия и воспроизведение очеред-

При ЛКРС, как и любом онкологическом забо-

ного, нового случая заражения при ЛКРС происхо-

левании, развитие инфекционного процесса проис-

дит не за счет зрелого вируса, трансмиссибельным

ходит очень длительно, многостадийно с продолжи-

инфектом служат инфицированные лимфоциты

тельным инкубационным периодом от нескольких

коров в состоянии персистентной инфекции или

месяцев до нескольких лет.

лимфоцитоза с интегрированным в их хромосомы

Прямое проникновение инфекта в кровоток

вирусным ДНК-интермедиатом, то есть провиру-

восприимчивого животного-реципиента за счет ге-

сом (рис. 1, 3-я стр. обл.). Внеорганизменным суб-

матогенной кросс-контаминации не встречает осо-

стратом выделяемого инфекта могут быть любые

бых препятствий и вероятность такой передачи до-

жидкости организма с находящимися в них такими

статочно высока в крупных группировках КРС, где

лимфоцитами, прежде всего кровь и ее примеси к

обеспечивается необходимая популяционная плот-

другим жидкостям, в минимальном объеме которой

ность инфицированного и восприимчивого хозяина

содержатся многие тысячи клеток, молоко и моло-

как первостепенное условие устойчивости данной

зиво, слюна, моча и другие. [6, 7, 11]

паразитарной системы. По-видимому, главное при

Внутриклеточной передачей обусловливает-

этом - эффективная инфицирующая доза, то есть

ся сравнительная сложность горизонтального и

количество передаваемых по цепи лимфоцитов, со-

вертикального пути распространения инфекции.

держащих провирус.

Клеточная структурная организация инфекта, вну-

Однако неизвестны конкретные механизмы ин-

триклеточная персистенция и трансмиссия полно-

вазивности аллогенного лимфоцита-инфекта, про-

стью исключают некоторые банальные элементы

никающего в восприимчивый организм алиментар-

инфекционного патобиоза, в частности, вирусную

но. Исходя из канонов инфекционного патогенеза,

нейтрализацию антителами, колостральный имму-

инфект в такой форме не может проследовать через

нитет, трансплацентарное заражение.

желудок. Так же остаются окончательно не выяс-

В то же время вероятность «успешного» зараже-

ненными механизмы реактивации в нем провируса,

ния предполагает целый ряд нетривиальных усло-

репродукции и экзоцитоза полноценного ВЛКРС

вий, прежде всего (i) эффективное проникновение

«на новом месте», заражения интактных, преиму-

аллогенного лимфоцита-инфекта коровы во вну-

щественно В-лимфоцитов фенотипа CD5⁺IgM⁺ в

треннюю среду и циркулирующие системы реци-

циркулирующих системах нового организма и в

пиента, а также (ii) максимальное сохранение це-

целом судьбы инфицированных аллогенных кле-

лостности крайне неустойчивой во внешней среде

ток в этих условиях. Предположительно критиче-

эукариотической клетки-инфекта в результате тес-

ская роль в этом может принадлежать реакциям

нейшего контакта между организмом-источником

клеточного иммунитета животного-реципиента на

инфекции и восприимчивым организмом. Первое

анти(алло)генность последних, о чем косвенно сви-

реализуется вследствие разнообразных непредска-

детельствует активация образования полноценного

зуемых естественных и особенно искусственных

вируса при стимуляции инфицированных клеток

повреждений внешних и внутренних покровов

некоторыми митогенами. [6, 7, 11]

животного-реципиента (кожи и слизистых) неза-

Инкубационный период заболевания проте-

висимо от его продуктивных, физических и иных

кает в две фазы, отражающие диморфизм суще-

кондиций и гематогенной кросс-контаминации

ствования ВЛКРС. Первичная острая инфекция

его кровотока жидкостями инфицированных жи-

аллогенных лимфоцитов-инфектов в организме

вотных. Сюда относятся такие факторы, как корм-

инфицированного реципиента сопровождается ре-

ление молоком и молозивом, открытые травмы,

продукцией полноценных вирусных частиц и рас-

плодные жидкости и все, что сопутствует родам,

пространением их в популяции интактных лимфо-

жалящие насекомые, кровь и другие выделения

цитов последнего. Развивающийся вследствие этого

инфицированных животных. Однако подавля-

клеточный иммунитет в течение нескольких недель

ющее большинство случаев перезаражения про-

прерывает продуктивную инфекцию, осуществляя

исходит ятрогенно при многократном исполь-

негативную селекцию лимфоцитов, репродуциру-

зовании инъекционных игл, диагностического,

ющих полноценный вирус. При этом сохраняются

терапевтического, акушерского, хирургического

инфицированные лимфоциты с интегрированным

и иного медицинского инструментария, оборудо-

провирусом - злокачественно трансформирован-

вания для искусственного осеменения, обработки

ные, иммортализованные

(«обессмерченные»),

копыт, обезроживания, мечения, при вакцина-

способные начать неограниченную пролиферацию

ции и иных массовых инвазивных обработках, ре-

с моно- или олигоклональной экспансией и тем са-

продуктивных обследованиях, кастрации. Второе

мым репродукцией инфекта, обеспечивая ему абсо-

происходит, главным образом, в процессе самых

лютную иммунную эвазию. Инфекция переходит

ранних постнатальных отношений «мать → ново-

во вторую фазу со становлением персистенции, в

рожденный теленок», вследствие чего происходит

течение которой количество лимфоцитов с прови-

паравертикальное заражение при прохождении ро-

русом достигает 1% общего пула циркулирующих

довых путей и далее через молозиво и слюну. Это

В-лимфоцитов крови, это более 100 тыс. структур-

объясняет ПЦР-положительное тестирование но-

ных единиц инфекта в 1 мл. [6, 7, 11]

ворожденных телочек с двухнедельного возраста,

Количественную характеристику инфекцион-

инфицированность молодняка КРС, высокий ко-

ного процесса ЛКРС стало возможным оценивать

эффициент паравертикальной передачи. [1, 2, 12]

по провирусной нагрузке (ПВН) - числу копий про-

ВЕТЕРИНАРИЯ И ЗООТЕХНИЯ

вируса в лимфоцитах в расчете на фиксированное

В отличие от транзиторных лейкемоидных ре-

количество последних, определяемому с помощью

акций при воспалительных процессах, зачастую

ПЦР, начиная с самых ранних серонегативных и до-

присутствующих у коров в условиях «не самого луч-

лейкемических этапов инфицирования, по анало-

шего» содержания и эксплуатации (маститы, эндо-

гии с общепринятым титрованием биологической

метриты, гнойная патология нижних отделов ко-

активности прочих возбудителей инфекций. [6, 8,

нечностей) [4], лимфоцитоз при ЛКРС имеет пер-

9] Показано, что ПВН как интенсивный показатель

систентный характер. Стадия ГЕМ-позитивности в

инфекции in vivo сильно коррелирует с оценкой ин-

обычных условиях отечественного животноводства

фекционной активности ВЛКРС по другим патоге-

с относительно непродолжительной продуктивной

нетическим элементам, в частности, образованию

жизнью молочных коров (в среднем три лактации)

синцитиев и лимфоцитозу (рис. 2, 3-я стр. обл.). У

не сопровождается какими-либо регистрируемыми

животных с низкой ПВН (число копий провируса

клиническими отклонениями.

до нескольких десятков на 10⁵ лимфоцитов) очень

Но медленно прогрессирующий, неуклонный

низкой была и синцитий-образующая способность

рост количества циркулирующих лимфоцитов со

(единицы синцитиев на 5х10⁶лимфоцитов). Более

значительным превышением физиологических

высокой ПВН у других животных (от сотен до де-

уровней (в исключительных случаях до многих де-

сятков тысяч) соответствовало высокое число син-

сятков тысяч клеток в 1 мкл крови) теоретически

цитиев (аналогично от сотен до десятков тысяч).

может приводить к драматическим последствиям у

Процентное содержание В-лимфоцитов феноти-

более старых животных вследствие нарушений им-

па CD5⁺IgM⁺ было достоверно выше у животных с

мунной системы, сходных с таковыми при хорошо

ПВН >100 копий на 10⁵лимфоцитов. [9]

изученных вирусных иммунодефицитах классиче-

В ходе персистентной фазы инкубационного пе-

ского типа - СПИДе человека и кошек (недоста-

риода развивается гуморальный иммунный ответ на

точная защита от условно-патогенных микроорга-

отдельные вирусспецифические антигены - про-

низмов и оппортунистических инфекций, прежде

дукты ограниченного и замедленного функциони-

всего маститов, факторных респираторных и ки-

рования вирусного ДНК-интермедиата в составе

шечных болезней, гнойно-воспалительной пато-

генома медленно пролиферирующего лимфоцита-

логии). [6, 11]

хозяина. По этой причине процесс накопления ан-

Конечная опухолевая, летальная стадия с об-

тител достаточно продолжителен: серопозитивность

разованием лимфосарком из-за прогрессивного

в пределах чувствительности реакции радиальной

неконтролируемого накопления злокачественно

иммунодиффузии, общепринятой для ее регистра-

перерожденных поликлональных инфицированных

ции (стадия РИД-позитивности) как показатель ин-

лимфоцитов, увеличением лимфоидных (лимфо-

фицированности животных, возникает через шесть

узлов, селезенки) и других внутренних органов на-

месяцев после заражения. Столь продолжительный

ступает, как правило, в возрасте не менее восьми

отложенный эффект установления инфекции име-

лет лишь у 1…5 %, то есть у старых животных (по

ет решающее значение в эпизоотологии ЛКРС, так

данным медицинской статистики преобладающая

как зараженный в раннем возрасте молодняк, оста-

подверженность онкологической патологии стере-

ющийся серонегативным на протяжении полугода,

отипна для пожилого возраста). [6]

не что иное, как ложно-отрицательный источник

С точки зрения саморегуляции инфекционной

инфекции. [1, 2]

паразитарной системы неблагополучные хозяй-

Именно поэтому выявление инфицированных

ственные группировки животных популяционно

ВЛКРС животных с помощью ПЦР, позволяющей

неоднородны по перечисленным трем стадиям те-

обнаруживать интегрированный провирусный ге-

чения ЛКРС в зависимости от их возрастного соста-

ном в геноме хозяина задолго до возможности об-

ва, зоотехнологической структуры, числа лактаций.

наружения инфекции серологическими и иными

Установлено, что инфицированность КРС в молоч-

ретроспективными способами с отложенным ре-

ном хозяйстве значительно возрастает, начиная с

зультатом, в настоящее время широко используется

третьей лактации. [5]

за рубежом и апробировано в РФ. Применение ПЦР

Принципиальная особенность эпизоотического

как метода прямой идентификации возбудителя и

процесса и энзоотичности ЛКРС - клинический

микробиологической диагностики наиболее эф-

диморфизм, (i) состояние скрытой инфицирован-

фективно востребовано в системе противолейкоз-

ности, абсолютное количественное и хронологи-

ных мероприятий для ускоренного и надежного оз-

ческое преобладание инкубационного периода

доровления неблагополучных хозяйств. [1, 2, 3, 6, 9]

течения, по сути криптической формы инфекции

Клональная пролиферация онкогенно транс-

на протяжении всей продуктивной жизни и (ii) соб-

формированных лимфоцитов, несущих провирус,

ственно болезнь в патологическом смысле, чрезвы-

гематологически регистрируемая с концентра-

чайно редкие, спорадические случаи манифестной

ции > 10000 клеток в 1 мкл крови (стадия ГЕМ-

формы лимфосаркоматоза, возникающие и реально

позитивности), развивается только у ~ трети РИД-

регистрируемые только у старых животных, за пре-

позитивных. Остальные инфицированные ВЛКРС

делами продуктивного возраста. [3, 5, 6]

животные (70 % и более) остаются в алейкемиче-

Таким образом отсутствие патологии и видимого

ском состоянии в качестве бессимптомных прови-

ущерба создавало и создает реальные препятствия в

русоносителей. Алейкемичные особи могут быть

контроле заболевания и эпизоотической обстанов-

идентифицированы только по антителам к вирус-

ки в целом как с точки зрения профессиональной

ным антигенам и / или наличию провируса с помо-

ветеринарии, так и прежде всего зоотехнологиче-

щью ПЦР. [6, 7, 11]

ского менеджмента.

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННОЙ НАУКИ • № 2-2020

ВЕТЕРИНАРИЯ И ЗООТЕХНИЯ

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

LIST OF SOURCES

1. Макаров, В.В. Эпизоотологические перспективы лей-

1. Makarov, V.V. E`pizootologicheskie perspektivy` lejkoza

коза крупного рогатого скота/ В.В. Макаров, Д.П. Гри-

krupnogo rogatogo skota/ V.V. Makarov, D.P. Grinishin //

нишин // Вестник РСХН. - 2005. - № 2. - С. 70-73.

Vestnik RSXN. - 2005. - № 2. - S. 70-73.

2. Макаров, В.В. ПЦР в диагностике лейкоза крупного

2. Makarov, V.V. PCzR v diagnostike lejkoza krupnogo roga-

рогатого скота/ В.В. Макаров, Д.П. Гринишин // Ве-

togo skota/ V.V. Makarov, D.P. Grinishin // Veterinari-

теринария. - 2005. - № 4. - С. 9-11.

ya. - 2005. - № 4. - S. 9-11.

3. Макаров, В.В. Эпизоотологические особенности со-

3. Makarov, V.V. E`pizootologicheskie osobennosti sovre-

временного лейкоза крупного рогатого скота/ В.В. Ма-

mennogo lejkoza krupnogo rogatogo skota/ V.V. Makarov,

каров, Д.А. Лозовой // Вестник РСХН. - 2020. - № 1. -

D.A. Lozovoj // Vestnik RSXN. - 2020. - № 1. - S. 53-

С. 53-58. DOI: 10.30850/vrsn/2020/1/53-58.

58. DOI: 10.30850/vrsn/2020/1/53-58.

4. Смирнов, П.Н. Лейкемоидные реакции у крупного

4. Smirnov, P.N. Lejkemoidny`e reakcii u krupnogo rogatogo

рогатого скота: причины, характер проявления и се-

skota: prichiny`, xarakter proyavleniya i sezonnaya dinami-

зонная динамика/ П.Н. Смирнов, И.В. Тростянский,

ka/ P.N. Smirnov, I.V. Trostyanskij, S.M. Chy`dy`m i dr.

С.М. Чыдым и др. // Инновации и продовольственная

// Innovacii i prodovol`stvennaya bezopasnost`. - 2017. -

безопасность. - 2017. - № 4 (18). - С. 51-55.

№ 4 (18). - S. 51-55.

5. Bovine leukemia virus. Michigan State University. blv.

msu.edu.

6. EFSA AHAW Panel (EFSA Panel on Animal Health

6. EFSA AHAW Panel (EFSA Panel on Animal Health and

and Welfare),

2015. Scientific opinion on enzootic

Welfare), 2015. Scientific opinion on enzootic bovine leu-

bovine leukosis. EFSA Journal 2015;13(7): 4188, 63 pp.

kosis. EFSA Journal 2015; 13(7): 4188, 63 pp. doi:10.2903/j.

doi:10.2903/j.efsa.2015.4188.

efsa.2015.4188.

7. Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial

Animals. 8-th Ed. WOAH, 2018, 1833 pp.

8. Mekata H., Yamamoto M., Hayashi T. et al. Cattle with

8. Mekata H., Yamamoto M., Hayashi T. et al. Cattle with a

a low bovine leukemia virus proviral load are rarely an

low bovine leukemia virus proviral load are rarely an infec-

infectious source. Japanese J. of Vet. Res. 2018. 66(3):

tious source. Japanese J. of Vet. Res. 2018. 66(3): 157-163.

157-163. doi: 10.14943/jjvr.66.3.157.

doi: 10.14943/jjvr.66.3.157.

9. Panei C., Takeshima S., Omori T. et al. Estimation of

9. Panei C., Takeshima S., Omori T. et al. Estimation of bo-

bovine leukemia virus (BLV) proviral load harbored by

vine leukemia virus (BLV) proviral load harbored by lym-

lymphocyte subpopulations in BLV-infected cattle at the

phocyte subpopulations in BLV-infected cattle at the sub-

subclinical stage of enzootic bovine leucosis using BLV-

clinical stage of enzootic bovine leucosis using BLV-CoCo-

CoCoMo-qPCR. BMC Vet. Res. 2013. 9. P. 95. doi:

Mo-qPCR. BMC Vet. Res. 2013. 9. P. 95. doi: 10.1186 /

10.1186 / 1746-6148-9-95.

1746-6148-9-95.

10. Rodríguez S., Florins A., Gillet N. et al. Preventive and

Therapeutic Strategies for Bovine Leukemia Virus: Lessons

Therapeutic Strategies for Bovine Leukemia Virus: Les-

for HTLV // Viruses 2011. 3(7). - P. 1210-1248. doi:

sons for HTLV // Viruses 2011. 3(7). - P. 1210-1248.

10.3390 / v30771210.

doi: 10.3390 / v30771210.

11. Ruggerio V., Bartlett P., Erskine R. Bovine leukemia virus:

the silent thief. michvma.org/resources.

12. Ruiz V., Porta N., Lomónaco M. et al. Bovine Leukemia

Virus Infection in Neonatal Calves. Risk Factors and

Virus Infection in Neonatal Calves. Risk Factors and Con-

Control Measures. Front. Vet. Sci.

2018.

5.267. doi:

trol Measures. Front. Vet. Sci. 2018. 5.267. doi: 10.3389/

10.3389/fvets.2018.00267.

fvets.2018.00267.