ЯДЕРНАЯ ФИЗИКА, 2021, том 84, № 2, с. 166-170

ЭЛЕМЕНТАРНЫЕ ЧАСТИЦЫ И ПОЛЯ

БОР-НЕЙТРОНОЗАХВАТНАЯ ТЕРАПИЯ

Поступила в редакцию 13.04.2020 г.; после доработки 13.04.2020 г.; принята к публикации 13.04.2020 г.

Приведены основы бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей, представлен обзор

современного состояния разработки источников эпитепловых нейтронов на основе ускорителей

заряженных частиц. Дополнительное внимание уделено источнику нейтронов на основе нового типа

ускорителя заряженных частиц — ускорителя-тандема с вакуумной изоляцией и литиевой мишени.

DOI: 10.31857/S0044002721010219

По данным Всемирной организации здраво-

бора-10 внутри клеток опухоли и последующее

охранения онкологическая заболеваемость неуклон-

облучение нейтронами должны приводить к раз-

но растет и приводит к значительной смертности.

рушению клеток опухоли с относительно малыми

Разработка лекарств и методов лечения злокаче-

повреждениями окружающих нормальных клеток.

ственных опухолей является важной и до сих пор

Требование, которое предъявляют к терапевти-

не решенной научной задачей. В качестве перспек-

ческому пучку нейтронов, формулируют следую-

тивного подхода в лечении ряда злокачественных

щим образом: плотность потока нейтронов эпитеп-

опухолей, в первую очередь трудноизлечимых

лового диапазона энергий (от 0.5 эВ до 10 кэВ)

опухолей головного мозга, рассматривается бор-

выше 10⁹ см-2 с-1; вклады в поглощенную дозу

нейтронозахватная терапия (БНЗТ), чрезвычайно

от быстрых нейтронов и гамма-излучения — менее

привлекательная избирательным воздействием

непосредственно на клетки злокачественных опу-

2 × 10¹³ Гр см² на эпитепловой нейтрон [3].

холей [1, 2].

Клинические испытания методики БНЗТ прове-

БНЗТ является формой бинарной радиотера-

дены на ядерных реакторах, и получены положи-

пии, использующей высокую способность нера-

тельные результаты в лечении глиобластомы, ме-

диоактивного ядра бор-10 поглощать тепловой

ланомы, опухоли шеи, менингиомы, мезотелиомы

нейтрон. Сечение этой реакции поглощения со-

плевры и гепатоцеллюлярной карциномы [1].

ставляет 3837 бн. Поглощение нейтрона ядром

Широкое внедрение методики в клиническую

¹⁰B приводит к мгновенной ядерной реакции

практику связано с применением ускорителей за-

¹⁰B(n, α)⁷Li с выделением энергии

2.79

МэВ.

ряженных частиц из-за их безопасности и воз-

В 6.1% случаев энергия распределяется только

можности формирования терапевтического пучка

между ядрами лития и α-частицей, в 93.9% случаев

нейтронов лучшего качества. Наибольшее внима-

ядро лития вылетает в возбужденном состоянии и

ние сосредоточено на двух пороговых реакциях:

испускает γ-квант с энергией 0.48 МэВ. Продукты

⁷Li(p, n)⁷Be и⁹Be(p, n)⁹B, из которых наилучшей

ядерной реакции (ядро лития c энергией 0.84 МэВ и

признается⁷Li(p, n)⁷Be из-за максимального вы-

α-частица с энергией 1.47 МэВ) характеризуются

хода и минимальной энергии нейтронов [4].

высоким темпом торможения и малым пробегом

этих частиц в воде или в ткани организма — 5.2 и

Нескольким группам исследователей удалось

7.5 μм, сравнимым с характерным размером клеток

решить проблему создания ускорительного источ-

млекопитающих. Темп торможения γ-кванта суще-

ника нейтронов эпитеплового диапазона энергий,

ственно ниже. Следовательно, выделение основной

и в настоящее время в мире сооружаются первые

части энергии ядерной реакции 10B(n, α)7Li, а

пять клиник БНЗТ — везде разными командами с

именно

84%, ограничивается размером одной

разными техническими решениями.

клетки. Таким образом, селективное накопление

1. В клинике Южного Тохоку (префектура Фу-

кусима, Япония) установлены 30-МэВ циклотрон с

¹⁾Институт ядерной физики им. Г. И. Будкера СО РАН,

током 1 мА и бериллиевая мишень, разработанные

Новосибирск, Россия.

²⁾Новосибирский государственный университет, Новоси-

компанией Sumitomo Heavy Industries (Япония).

бирск, Россия.

В марте 2020 г. они сообщили о получении разре-

^*E-mail: taskaev@inp.nsk.su

шения на изготовление, эксплуатацию и продажу

166

БОР-НЕЙТРОНОЗАХВАТНАЯ ТЕРАПИЯ

167

установок такого типа [5], и о получении разреше-

отнести изолятор как можно дальше от ускори-

ния на использование стеборонина [6], нового пре-

тельного канала, что позволит уменьшить попа-

парата адресной доставки бора (ранее в клиниче-

дание на изолятор вторичных заряженных частиц

ских испытаниях на ядерных реакторах применяли

и ультрафиолетового излучения, возникающих при

борфенилаланин и боркаптат).

взаимодействии пучка ионов с остаточным и обди-

рочным газом, и, как следствие, позволит увели-

2. Университет Цукубы (Япония) совместно с

чить ток протонного пучка.

компанией Mitsubishi Heavy Industries и научными

организациями KEK и JAERI установили и за-

Ускоритель-тандем с вакуумной изоляцией от-

пустили 8 МэВ линак с расчетным током 5 мА

личает компактность (высота 2 м, диаметр 1.4 м) и,

и бериллиевую мишень. К настоящему времени

как следствие, высокий темп ускорения ионов — до

получен протонный пучок с током 2.8 мА.

25 кэВ/см широкий диапазон энергии ионов — от

3. Компания AccSys Technology, Inc. (США),

0.6 до 2.3 МэВ, широкий диапазон тока — от 0.5 до

дочернее предприятие Hitachi, изготовила 2.5 МэВ

9 мА, высокая стабильность и монохроматичность

линак на ток 20 мА для Национального онколо-

энергии (0.1%), высокая стабильность тока (0.5%);

гического центра в Токио. Для генерации нейтро-

возможность получения не только пучка протонов,

нов используют литиевую мишень, разработанную

но и дейтронов [9].

компанией Linac Systems. К настоящему времени

Специфические проблемы ускорителя связаны

получен протонный пучок с током 11 мА.

с большой площадью электродов и быстрым тем-

4. Компания Neutron Therapeutics (США) из-

пом ускорения ионов. Из-за большой площади

готовила и запустила 2.6 МэВ 30 мА электроста-

электродов большая энергия запасена в ускоряю-

тический ускоритель прямого действия в клинике

щих зазорах и для предотвращения снижения их

Университета Хельсинки (Финляндия). Для гене-

высоковольтной прочности при пробоях требуется

рации нейтронов используют вращающуюся лити-

тренировка зазоров темновым током ограничен-

евую мишень.

ной величины. Изготовление проходного изолятора

5. Компания TAE Life Sciences (Калифорния,

17 из керамических колец с ребристой наружной

США) по заказу Neuboron Medtech (Нанкин,

поверхностью позволило избавиться от пробоев

Китай) изготовила

2.5

МэВ 10 мА тандемный

по вакуумной поверхности изолятора и обеспечить

ускоритель и литиевую мишень для клиники

устойчивое получение пучка протонов. Из-за быст-

в г. Сямынь (Китай). Прототипами послужили

рого темпа ускорения ионов входная электроста-

ускоритель-тандем с вакуумной изоляцией и ли-

тическая линза ускорителя сильная. Это требует

тиевая мишень, предложенные и разработанные

перефокусировать инжектируемый пучок отрица-

в Институте ядерной физики СО РАН, о которых

тельных ионов водорода перед входной линзой

подробнее пойдет речь ниже.

ускорителя. Контролируемый ввод пучка ионов при

влиянии пространственного заряда в тракте транс-

Все пять центров БНЗТ планируют в 2020 г.

портировки обеспечивают проволочным сканером

приступить к лечению больных. Подробное опи-

3, установленным перед входной диафрагмой уско-

сание этих технических решений приведено в мо-

рителя 4 [10].

нографии [2] и работе [7], содержащих ссылки на

оригинальные работы.

В ускорителе обнаружены потоки вторичных за-

Схема ускорительного источника нейтронов

ряженных частиц, обусловленные ионизацией пуч-

Института ядерной физики СО РАН представлена

ком ионов остаточного и обдирочного газа, проник-

на рис. 1.

новением электронов из тракта транспортировки

в ускоряющие зазоры и эмиссией электронов со

Для получения стационарного пучка протонов

стенок вакуумного бака при их облучении вторич-

низкой энергии предложен новый тип ускорителя

ными положительными ионами. За счет установки

заряженных частиц [8], к которому со временем

на входе в ускоритель охлаждаемой диафрагмы,

прижилось название — ускоритель-тандем с ва-

кольца под отрицательным потенциалом, дополни-

куумной изоляцией 5. Ускоритель является тан-

тельного вакуумного насоса, и благодаря покры-

демным, что означает, что сначала электрическим

тию части стенок вакуумного бака металлической

полем ускоряют отрицательные ионы водорода, а

сеткой под отрицательным потенциалом достигну-

затем после обдирки электронов в газовой обди-

то почти 10-кратное подавление тока вторичных

рочной мишени 7 тем же потенциалом ускоряют

заряженных частиц в ускорительных зазорах: с

положительные ионы. В отличие от традиционных

начальных 60% от тока пучка ионов до уровня

тандемных ускорителей в данном ускорителе нет

менее 8% [11].

ускорительных трубок — электроды 6 крепят на

единственный проходной изолятор 17 так, как по-

Вместе с тем ионизация пучком ионов остаточ-

казано на рис. 1. Это изменение было предложено

ного и обдирочного газа, приводящая к видимо-

для реализации главной идеи нового ускорителя —

му излучению, позволяет его визуализировать, что

ЯДЕРНАЯ ФИЗИКА том 84

№2

2021

168

ТАСКАЕВ

H^-

Рис. 1. Ускорительный источник нейтронов: 1 — H^--источник, 2 — магнитная линза, 3 — проволочный сканер, 4 —

входная диафрагма, 5 — ускоритель-тандем с вакуумной изоляцией, 6 — электроды, 7 — газовая обдирочная мишень,

8 — охлаждаемые медные диафрагмы, 9 — бесконтактный датчик тока, 10 — выдвижной цилиндр Фарадея, 11 —

корректор, 12 — поворотный магнит, 13 — мишенный узел, 14 — литиевая мишень, 15 — сканер, 16 — система

формирования пучка нейтронов, 17 — проходной изолятор, 18 — высоковольтный секционированный выпрямитель.

Стрелки показывают направление распространения отрицательных ионов водорода (Н^-) и протонов (p).

использовано для контроля положения и размера

кристаллической плотности, напыленный в вакуу-

пучка ионов.

ме термическим способом [12], для генерации ней-

тронов; тонкий слой материала, стойкий к радиа-

Для транспортировки пучка протонов до ней-

ционному блистерингу, для поглощения протонов;

троногенерирующей мишени используют тракт

и тонкая медная подложка для эффективного от-

транспортировки пучка. Он оснащен корректором

для направления распространения пучка прото-

вода тепла [13]. Мишень отличают простота, ми-

нимально возможный уровень нежелательного со-

нов 11, поворотным магнитом 12 для поворота

путствующего гамма-излучения и беспрецедентно

протонов вниз на угол 90◦, сканером

для

развертки пучка протонов по поверхности мишени,

длительный срок эксплуатации.

тремя охлаждаемыми медными диафрагмами 8 с

Подавление гамма-излучения в результате ре-

термопарами для измерения положения пучка про-

акции⁷Li(p, p^′γ)⁷Li обеспечено выбором толщины

тонов и для предотвращения прожигания пучком

литиевого слоя, равного длине пробега протона

вакуумной камеры, двумя вводимыми цилиндрами

с начальной энергией до энергии 1.882 МэВ —

Фарадея 10 с термопарами для контроля тока и

положения пучка протонов и бесконтактным дат-

порога реакции⁷Li(p, n)⁷Be. При этом на уста-

чиком тока NPCT-CF4 (Bergoz Instr., Франция) 9

новке в начале 2020 г. измерено сечение реакции

для непрерывного измерения тока пучка протонов.

⁷Li(p, p^′γ)⁷Li и выход гамма-квантов из толстой

Мишень 14 в вертикальной части тракта использу-

литиевой мишени при энергии протонов от 0.7 до

ют для получения пучка нейтронов для БНЗТ, а в

1.85 МэВ с точностью и достоверностью, лучшей,

горизонтальной — для других приложений.

чем у данных, приведенных в литературных источ-

никах и базе данных EXFOR.

Генерацию нейтронов осуществляют в результа-

те пороговой реакции⁷Li(p, n)⁷Be. Литиевая ми-

Беспрецедентно длительный срок эксплуата-

шень 14 трехслойная: тонкий слой чистого лития ции мишени обеспечен выбором материала второго

ЯДЕРНАЯ ФИЗИКА том 84

№2

2021

БОР-НЕЙТРОНОЗАХВАТНАЯ ТЕРАПИЯ

169

слоя после проведения in-situ наблюдения блисте-

визуализации бора методом мгновенной гамма-

ринга образцов металлов при их облучении пучком

спектроскопии предложен и реализован способ по-

протонов [14], а затем и мишени с литиевым слоем.

лучения пучка нейтронов исключительно эпитеп-

Нами впервые экспериментально установлено, что

лового диапазона энергий.

в разработанной мишени радиационный блисте-

Источник нейтронов был использован для из-

ринг не приводит к снижению выхода нейтронов.

мерения содержания опасных примесей в образцах

Этот факт изменяет сложившееся представление

карбида бора, разработанных для ИТЭР [23] и

о влиянии блистеринга на срок эксплуатации ми-

планируется к использованию для радиационно-

шени и позволяет увеличить его, что важно при

го тестирования оптических кабелей системы ла-

проведении лечения в клинике.

зерной калибровки модернизированного электро-

Для получения терапевтического пучка нейтро-

магнитного детектора CMS для работы Большого

нов для БНЗТ на ускорительных источниках ней-

адронного коллайдера (ЦЕРН) в режиме высокой

тронов применяют систему формирования пучка,

светимости [9]. Созданная установка со специ-

состоящую из замедлителя, отражателя, поглоти-

ализированными мишенями позволяет генериро-

теля и фильтров. В разработанной нами системе

вать монохроматические гамма-кванты, резонанс-

формирования пучка нейтронов (16 на рис. 1) фто-

ные гамма-кванты для развития методики опе-

рид магния использован как замедлитель и при-

ративного обнаружения взрывчатых веществ [24],

менен составной отражатель: графит — в передней

α-частицы для исследования перспективной без-

полусфере и свинец — в задней. Методом числен-

нейтронной термоядерной реакции¹¹B(p, α)αα и

ного моделирования переноса нейтронов и гамма-

позитроны в реакции¹⁹F(p, αe⁺e^-)¹⁶O.

излучения показано, что предложенные решения

при энергии протонов 2.3 МэВ позволяют сфор-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

мировать терапевтический пучок нейтронов, в наи-

большей степени удовлетворяющий требованиям

Перспективным методом лечения многих зло-

БНЗТ [15, 16].

качественных опухолей, особенно неизлечимых

В результате проведенных на установке иссле-

опухолей головного мозга, рассматривается бор-

дований установлено, что облучение нейтронами

нейтронозахватная терапия, чрезвычайно при-

опухолевых клеток глиомы человека U251 и глиоб-

влекательная из-за избирательного воздействия

ластомы человека T98G, предварительно инкуби-

непосредственно на опухолевые клетки. Ожида-

рованных в среде с бором, ведет к значительному

ется, что вскоре в первых пяти клиниках БНЗТ,

подавлению их жизнеспособности [17, 18]. Облу-

оснащаемых ускорительными источниками эпи-

чение мышей с привитой опухолью глиобластомы

тепловых нейтронов, начнется лечение больных.

человека, которым предварительно введен обога-

Прототипом одного из таких источников нейтронов

стали ускоритель-тандем с вакуумной изоляцией

щенный изотопом¹⁰B борфенилаланин, приводит к

и литиевая мишень, разработанные в Институте

их полному излечению [19].

ядерной физики СО РАН. В ускорителе получен

На установке проводят следующие перспектив-

стационарный пучок протонов с энергией до

ные исследования. 1) Для измерения поглощенной

2.3 МэВ и током до 9 мА, на литиевой мишени

дозы предложен новый способ, когда препарат

обеспечена стабильная генерация нейтронов, при-

адресной доставки бора маркируют атомным яд-

годных для БНЗТ.

ром, активируемым под действием нейтронов. 2)

Исследование выполнено за счет гранта Рос-

Для уменьшения габаритов источника нейтронов и

сийского научного фонда (проект № 19-72-30005)

большей стабильности потенциала промежуточных

при поддержке Института ядерной физики СО

электродов ускорителя предложено [20] и реали-

РАН.

зовано в установке для Китая размещение нижней

части проходного изолятора внутри высоковольт-

ного секционированного выпрямителя. 3) Предло-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

жена система формирования пучка нейтронов, в

1. Neutron Capture Therapy: Principles and

которой пучок нейтронов ортогонален протонно-

Applications, Ed. by W. Sauerwein, A. Wittig,

му. Возможность поворота системы формирова-

R. Moss, and Y. Nakagawa (Springer, 2012).

ния пучка или ее части, содержащей замедлитель,

2. С. Ю. Таскаев, В. В. Каныгин, Бор-

относительно оси распространения пучка прото-

нейтронозахватная терапия (Изд-во СО

нов позволяет направлять нейтроны на пациента

РАН, Новосибирск, 2016).

под тем углом, под которым проведение терапии

3. Current Status of Neutron Capture Therapy,

каждой конкретной опухоли дает максимальный

IAEA-TECDOC-1223 (Vienna, Austria, 2001).

эффект [21]. 4) Для измерения “борной” дозы

4. T. Blue and J. Yanch, J. Neuro-Oncol. 62, 19 (2003).

разработан детектор нейтронов с полистирольным

5. https://www.shi.co.jp/english/info/2019/6kg-

сцинтиллятором, обогащенным бором [22]. 5) Для

psq0000002ji0.html

ЯДЕРНАЯ ФИЗИКА том 84

№2

2021

170

ТАСКАЕВ

https://stella-pharma.co.jp/cp-bin/wordpress5/wp-

O. Yu. Volkova, L. V. Mechetina, S. Yu. Taskaev,

content/uploads/2020/03/Press-

R. A. Muhamadiyarov, E. L. Zavyalov, K. Nakai,

release_Steboronine-approvalENG.pdf

E. Sato, T. Yamamoto, B. J. Mathis, and A. Ma-

С. Ю. Таскаев, ЭЧАЯ 46, 1770 (2015) [Phys. Part.

tsumura, New Armen. Med. J. 11, 6 (2017).

Nucl. 46, 956 (2015)].

18. E. Sato, A. Zaboronok, T. Yamamoto, K. Nakai,

B. F. Bayanov, V. P. Belov, E. D. Bender,

S. Taskaev, O. Volkova, L. Mechetina, A. Taranin,

M. V. Bokhovko, G. I. Dimova, V. N. Kononov,

V. Kanygin, T. Isobe, B. Mathis, and A. Matsumura,

O. E. Kononov, N. K. Kuksanov, V. E. Palchikov,

J. Radiat. Res. 59, 101 (2018).

V. A. Pivovarov, R. A. Salimov, G. I. Silvestrov,

19. С. Ю. Таскаев, ЭЧАЯ 50, 657 (2019) [Phys. Part.

A. N. Skrinsky, N. A. Soloviov, and S. Yu. Taskaev,

Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. A 413,

397

Nucl. 50, 569 (2019)].

(1998).

20. Е. В. Домаров и др., ПТЭ, № 1, 77 (2017) [Instr.

Д. А. Касатов и др., ПТЭ, № 5, 5 (2020) [Instr.

Exper. Techn. 60, 70 (2017)].

Exper. Techn. 63, 611 (2020)].

21. V. Aleynik, A. Bashkirtsev, V. Kanygin, D. Kasatov,

10.

Т. А. Быков и др., ПТЭ, № 5, 90 (2018) [Instr. Exper.

A. Kuznetsov, A. Makarov, I. Schudlo, I. Sorokin,

Techn. 61, 713 (2018)].

S. Taskaev, and M.Tiunov, Appl. Radiat. Isot. 88, 177

11.

A. Ivanov, D. Kasatov, A. Koshkarev, A. Makarov,

(2014).

Yu. Ostreinov, I. Shchudlo, I. Sorokin, and

S. Taskaev, JINST 11, P04018 (2016).

22. T. Bykov, D. A. Kasatov, A. M. Koshkarev,

12.

Б. Ф. Баянов, Е. В. Журов, С. Ю. Таскаев, ПТЭ,

A. N. Makarov, V. V. Porosev, G. A. Savinov,

№ 1, 160 (2008) [Instr. Exper. Techn. 51, 147 (2008)].

I. M. Shchudlo, and S. Y. Taskaev, JINST 14,

13.

B. Bayanov, V. Belov, and S. Taskaev, J. Phys.: Conf.

P12002 (2019).

Ser. 41, 460 (2006).

23. A. Shoshin, A. Burdakov, M. Ivantsivskiy,

14.

A. Badrutdinov, T. Bykov, S. Gromilov, Y. Higashi,

S. Polosatkin, M. Klimenko, A. Semenov, S. Tas-

D. Kasatov, I. Kolesnikov, A. Koshkarev, A. Makarov,

kaev, D. Kasatov, I. Shchudlo, A. Makarov, and N.

T. Miyazawa, I. Shchudlo, E. Sokolova, H. Sugawara,

Davydov, IEEE Transact. Plasma Sci. 48,

1474

and S. Taskaev, Metals 7, 558 (2017).

(2020).

15.

Л. Зайди, Е. А. Кашаева, С. И. Лежнин, Г. Н. Ма-

24. A. Kuznetsov, Yu. I. Belchenko, A. V. Burdakov,

лышкин, С. И. Самарин, Т. В. Сычева, С. Ю. Таска-

V. I. Davydenko, A. S. Donin, A. A. Ivanov,

ев, С. А. Фролов, ЯФ 80, 63 (2017) [Phys. At. Nucl.

S. G. Konstantinov, A. S. Krivenko, A. M. Kud-

80, 60 (2017)].

ryavtsev, K. I. Mekler, A. L. Sanin, I. N. Sorokin,

16.

L. Zaidi, M. Belgaid, S. Taskaev, and R. Khelifi, Appl.

Yu. S. Sulyaev, S. Yu. Taskaev, V. V. Shirokov, and

Radiat. Isot. 139, 316 (2018).

Yu. I. Eidelman, Nucl. Instrum. Methods Phys. Res.

17.

A. Zaboronok, V. A. Byvaltsev, V. V. Kanygin,

A. I. Iarullina, A. I. Kichigin, A. V. Taranin,

A 606, 238 (2009).

BORON NEUTRON CAPTURE THERAPY

S. Yu. Taskaev1),2)

¹⁾Budker Institute of Nuclear Physics, Novosibirsk

²⁾Novosibirsk State University, Novosibirsk

The fundamentals of boron neutron capture therapy of malignant tumors are presented, and a review of

the current state of development of accelerator-based epithermal neutron sources is presented. Special

attention is paid to a neutron source based on a new type of charged particle accelerator — a vacuum

insulated tandem accelerator, and a lithium target.

ЯДЕРНАЯ ФИЗИКА том 84

№2

2021