1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Биоорганическая химия
  4. T. 46, № 2, 2020

Биоорганическая химия, 2020, T. 46, № 2, стр. 124-130

5-алкилтиометильные производные 2'-дезоксиуридина: синтез и антибактериальная активность

С. Д. Негря 1, Д. А. Макаров 1, П. Н. Сольев 1, И. Л. Карпенко 1, О. В. Чехов 1, 3, А. А. Глухова 2, Б. Ф. Васильева 2, И. Г. Сумарукова 2, О. В. Ефременкова 2, С. Н. Кочетков 1, Л. А. Александрова 1

1 Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН
119991, Москва, ул. Вавилова, 32, Россия

2 Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе
119021, Москва, ул. Большая Пироговская, 11, Россия

3 Московский физико-технический институт (государственный университет)
141700, Моcковcкая облаcть, Долгопpудный, Инcтитутcкий пеp., 9, Россия

Поступила в редакцию 27.05.2019
После доработки 24.06.2019
Принята к публикации 05.08.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

С целью создания 5-алкилтиометильных производных 2'-дезоксиуридина, проявляющих антибактериальную активность, предложено три варианта их синтеза на основе конденсации 3',5'-диацетил-5-бромметил-2'-дезоксиуридина с соответствующими 1-меркаптанами. Синтезированы 5-гексилтиометил-, 5-октилтиометил-, 5-бис(октилтио)метил-2'-дезоксиуридин, а также α и β аномеры 5-децилтиометил-2'-дезоксиуридина. Показана выраженная цитотоксичность ряда синтезированных соединений в культуре клеток A549. 5-Гексилтиометил-2'-дезоксиуридин подавлял in vitro рост штамма Mycobacterium smegmatis mc2155 со значением МПК 200 мкг/мл. Остальные соединения не проявили антибиотического действия в отношении двух штаммов M. smegmatis и не ингибировали рост Staphylococcus aureus.

Ключевые слова: нуклеозиды, радикальное бромирование, 5-алкилтиометил-2'-дезоксиуридины, 1-меркаптаны, антибактериальная активность, цитотоксичность

ВВЕДЕНИЕ

В двадцатом веке выделены из природных источников и/или синтезированы антибиотики и противовирусные препараты, позволившие значительно снизить смертность от инфекционных заболеваний. К настоящему времени большинство патогенных микроорганизмов и вирусов выработали резистентность к основному пулу используемых для их терапии лекарств, что делает необходимым поиск новых классов соединений, ингибирующих патогены, обладающих направленностью действия и низкой токсичностью [1].

Нам представлялось целесообразным синтезировать новые производные природных нуклеозидов и изучить их возможную антибактериальную эффективность. Нуклеотиды и нуклеозиды, являясь основными структурными единицами ДНК и РНК, участвуют в биосинтезе белков, выступают как кофакторы многих биохимических циклов, регулируют активности ферментов метаболизма нуклеотидов. В связи с этим даже небольшие модификации нуклеинового основания или сахарного фрагмента нуклеозида могут оказывать существенное влияние на узнавание и ингибирование соответствующих ферментов, и, таким образом, на его активность как антипатогена. В настоящий момент аналоги и производные компонентов нуклеиновых кислот являются важными элементами противораковой, противовирусной и, в значительно меньшей степени, противогрибковой терапии [3–7]. В то же время, среди представителей природных нуклеозидов [8, 9] и их синтетических аналогов антибактериальная активность обнаружена лишь недавно [10, 11], и эта область активно развивается [12].

Только в начале XXI века появились сообщения о нескольких группах модифицированных нуклеозидов, продемонстрировавших заметное антимикобактериальное действие in vitro [13–16]. В частности, 5-модифицированные пиримидиновые нуклеозиды с протяженными 1-алкинильными, алкилоксиметильными и алкилтриазолилметильными заместителями в гетероциклическом основании обладают in vitro ингибирующей активностью в отношении Mycobacterium tuberculosis и/или M. avium и M. bovis [17–23]. Несмотря на интенсивные исследования, биологические мишени и механизм действия этой группы соединений пока не выявлены. Гердевайн и сотр. показали, что 5'-монофосфаты 5-модифицированных 2'-дезоксиуридинов эффективно ингибируют уникальный фермент – флавин-зависимую тимидилатсинтазу M. tuberculosis ThyX, практически не затрагивая основной фермент тимидилатсинтазу M. tuberculosis ThyA [24–27]. Поэтому можно предположить, что одной из возможных мишеней действия 5-модифицированных 2'-дезоксиуридинов является этот фермент [24–27]. С другой стороны, нами было показано, что не способные фосфорилироваться 5'-иод-, азидо- и амино-производные 5-додецилоксиметил-2'-дезоксиуридина [21] и карбоциклические d4-5'-нор-5-(1-алкинил)уридины с протяженными 1‑алкинильными [22], алкилоксиметильными и алкилтриазолилметильными [23] заместителями обладают значительной ингибирующей активностью in vitro в отношении микобактерий M. tuberculosis, связанной, скорее всего, с разрушением клеточной стенки микобактерии [23]. Молекулярный докинг 5'-монофосфатов 5-алкилтиометильных производных 2'-дезоксиуридина продемонстрировал их возможное связывание в активном сайте фермента M. tuberculosis ThyX. Поэтому мы предположили, что 5-алкилтиометильные производные 2'-дезоксиуридина могут ингибировать рост M. tuberculosis. Настоящая работа посвящена синтезу и изучению антибактериальной активности неизвестных ранее 5‑алкилтиометильных производных 2'-дезоксиуридина.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Химический синтез

Ключевым соединением в синтезе соединений (III) и (IVа) (cхема 1) являлся 5-бромметил-3',5'-ди-О-ацетил-2'-дезоксиуридин (IIa), который получали радикальным бромированием 3',5'-ди-O-ацетилтимидина по опубликованному ранее методу [28]. Нуклеофильное замещение брома на соответствующие 1-меркаптаны по аналогии с разработанным нами ранее методом [29] и последующее удаление защитных групп позволили получить целевые соединения.

i: Br2, дихлорэтан, hν, Δ; ii: RSH, DMF, 37°С; iii: NH3(водн.), этанол, 20°С

Схема 1 . Синтез 5-тиоалкилметильных производных 2'-дезоксиуридина (III) и (IVa, b).

Обычно в стандартных условиях проведения реакции радикального бромирования действием Br2 в кипящем дихлорэтане в атмосфере аргона образуется, наряду с целевым β-производным (IIа), незначительное количество α-аномера 5-бромметил-3',5'-ди-О-ацетил-2'-дезоксиуридина (IIb), который легко отделяется при последующей хроматографической очистке. Конденсацией соединения (IIа) с 1-гексилмеркаптаном и последующим деблокированием продукта водно-спиртовым раствором аммиака нами был синтезирован 5‑гексилтиометил-2'-дезоксиуридин (III).

Нам представлялось также целесообразным синтезировать α-аномер 5-децилтиометил-2'-дезоксиуридина (IVb), поскольку ранее было показано, что в ряде случаев α-аномеры модифицированных нуклеозидов проявляют антибактериальную активность не только сравнимую с действием β-производных [21], но иногда и значительно превышающую ее [30, 31]. Проведение бромирования в более концентрированном растворе брома позволило нам получить смесь α,β аномеров в соотношении 1 к 2. Конденсация смеси аномеров (IIа, b) с 1-децилмеркаптаном, последующее деблокирование водно-спиртовым раствором аммиака, и хроматография на силикагеле позволили синтезировать и выделить индивидуальные β- и α-аномеры 5-децилтиометил-2'-дезоксиуридина (IVa) и (IVb) (схема 1 ).

При синтезе 5-тиооктилового производного 5а нами был применен альтернативный метод с использованием N-бромсукцинимида в качестве бромирующего агента и азобисизобутиронитрила в качестве инициатора реакции (схема 2 ).

i: N-бромсукцинимид, азобисизобутиронитрил, дихлорэтан, ∆; ii: C8H17SH, DMF, 37°С; iii: NH3(водн.), этанол, 20°С

Схема 2 . Синтез 5-моно- и 5-бис(октилтио)метильных производных 2'-дезоксиуридина.

Данный метод является более удобным для синтеза только производных β-аномера, т.к. в ходе реакции не образуется HBr, способствующий процессу аномеризации. Более того, в качестве побочного продукта образуется 5-дибромметил-3',5'-ди-О-ацетил-2'-дезоксиуридин (Vb), который может служить исходным соединением для синтеза 5-бис(алкилтио)метильных производных. Нами было показано, что использование избытка N-бромсукцинимида при проведении реакции позволяет получить 5-дибромметильное производное в качестве основного продукта. Таким образом, нами были разработаны условия синтеза различных 5-алкилтиометильных производных 2'-дезоксиуридина и синтезированы 5-алкилтиометильные производные 2'-дезоксиуридина (III), (IVa), (IVb), и (Vа) и 5-бис(октилтио)метил-2'-дезоксиуридин (Vb).

Структура и чистота всех полученных соединений подтверждена с помощью УФ-, 1Н- и 13С-ЯМР-спектроскопии, а также масс-спектрометрии высокого разрешения.

Цитотоксичность синтезированных соединений. Цитотоксичность липофильных соединений с протяженным децильным заместителем (IVa), (IVb) и 5‑бис(октилтио)метил-2'-дезоксиуридин (Vb), растворенных в DMSO, не удалось определить, поскольку они выпадали в осадок при добавлении к культуральной среде. Соединения (III) и (Vа) продемонстрировали выраженную цитотоксичность со значениями ЦД50 14 и 58 мкг/мл соответственно.

Антибактериальное действие полученных соединений изучали по их способности ингибировать рост микроорганизмов разработанным ранее методом [32]. В качестве тест-объектов для предварительной оценки антимикобактериальной активности и отбора перспективных соединений для последующего тестирования против штаммов возбудителей туберкулеза M. tuberculosis использовали два коллекционных тест-штамма M. smegmatis: mc2155 и VKPM Ac 1339. Для этих штаммов при лечении туберкулеза минимальные подавляющие концентрации (МПК) антибиотиков первого ряда рифампицина и изониазида различны. Из-за низкой растворимости исследуемых веществ в воде использовали смесь вода–метанол (1 : 1) или вода–метанол–Твин-80 (50 : 45 : 5). Растворы исследуемых соединений в данных смесях не превышали 10 об. % в питательной среде и сами смеси в данной концентрации не оказывали воздействия на рост бактерий. Соединения (IVa), (IVb) и (Vb) были нерастворимы в концентрациях, необходимых для проведения экспериментов. Растворимые соединения были активны только в максимальных исследованных концентрациях, являющихся МПК. Для соединения (Va) не удалось достигнуть активной концентрации. Установлено, что только 5-гексилтиометил-2'-дезоксиуридин (III) подавлял in vitro рост штамма M. smegmatis mc2155 со значением МПК 200 мкг/мл, но был неактивен в отношении штамма VKPM Ac 1339. Однако, значение МПК получено на пределе растворимости этого вещества и в 14 раз превышает цитотоксическую концентрацию, что делает невозможным его использование в качестве противобактериального препарата. Структура соединений (III) и (Va) будет принята нами во внимание при разработке антибактериальных средств.

В работе также использовали два штамма золотистого стафилококка, широко применяемые для определения антибиотической активности: тест-штамм S. aureus FDA 209P и клинический изолят данного вида INA 00761 с множественной лекарственной устойчивостью. Исследованные соединения не проявили антибиотического действия в отношении указанных штаммов.

Таким образом, осуществлены три варианта синтеза 5-алкилтиометильных производных 2'-дезоксиуридина, позволившие синтезировать α- и β-аномеры 5-алкилтиометил-2'-дезоксиуридина. Показана противобактериальная активность соединения (III) с наименьшим из использованных (гексильным) углеводородным заместителем. Удобный метод синтеза 5-модифицированных производных 2'-дезоксиуридина позволит в дальнейшем получить новые серии нуклеозидов для создания эффективных ингибиторов репликации бактерий.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В работе использовали коммерческие реактивы фирм “Fluka” (Германия), “Aldrich”, “Sigma” (США) и “Acrus” (Бельгия). Растворители очищали по стандартным методикам.

Колоночную хроматографию проводили с использованием силикагеля Kieselgel 60 (40–63 мкм) (Merck, Германия). Спектры ЯМР (δ, м.д., КССВ, Гц) регистрировали в DMSO-d6 на спектрометре Avance III (Bruker, США) с рабочей частотой 300 МГц для 1Н-ЯМР (внутренний стандарт – Me4Si), 75 МГц для 13C-ЯМР (внутренний стандарт – Me4Si). УФ-спектры снимали на спектрофотометре Perkin Elmer lambda 25 (Perkin Elmer, США) в метаноле. Масс-спектры высокого разрешения получали на приборе Bruker Daltonics micrOTOF-Q II методом электрораспылительной ионизации (ESI). Измерения выполнены на положительных ионах, в соответствии с примененными ранее условиями [32].

Цитотоксичность синтезированных соединений в культуре клеток человека A549 (линия клеток легочной аденокарциномы) оценивали методом МТТ-теста [33] с применением среды DMEM (Gibco, США) с 10% содержанием эмбриональной сыворотки теленка (HyClone, США). Для стерилизации растворов использовали мембраны с диаметром пор 0.22 мкм MILLEX®GP (Millipore, Ирландия).

Антибактериальную активность определяли методом серийных двукратных разведений [34]. В качестве тест-штаммов использовали S. aureus (FDA 209P и INA 00761) и M. smegmatis (VKPM Ac 1339 и mc2 155). Бактерии инкубировали при 37°С в течение 20 ч (S. aureus) и 48 ч (M. smegmatis). Об антибактериальной активности судили по наличию или отсутствию роста бактерий.

Синтез 3',5'-ди-O-ацетил-5-бромметил-2'-дезоксиуридина (IIа,b)2, и 3',5'-ди-O-ацетил-5,5-дибромметил-2'-дезоксиуридина (IIс)

Метод 1: Синтез β- и α-аномеров (IIа) и (IIb) проводили по модифицированному методу [28]. К кипящему раствору 3',5'-ди-O-ацетилтимидина (I) (6.7 г, 20 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляли по каплям раствор Br2 (1.86 мл, 7.5 ммоль) в 40 мл дихлорэтана в течение 3 ч под током сухого аргона и освещении лампой 300 В. При необходимости получения смеси аномеров поддерживали высокую концентрацию Br2 в растворе. Затем реакционную смесь охлаждали, продували аргоном еще 1 ч и упаривали в вакууме. Полученную смесь использовали без выделения в следующей стадии.

Метод 2: Синтез 5-моно- и 5-дибромпроизводных (IIа) и (IIc) проводили по аналогии с методом [35]. К раствору 3',5'-ди-O-ацетилтимидина (1.5 г, 4.6 ммоль) в дихлорэтане (70 мл) добавляли N-бромсукцинимид (2.5 г, 13.8 ммоль) и азобисизобутиронитрил (189 мг, 1.15 ммоль). Реакционную смесь кипятили под током сухого аргона в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, продували аргоном еще 1 ч и упаривали в вакууме. Полученную смесь использовали без выделения в следующей стадии.

Общий метод синтеза 5-алкилтиометил-2'-дезоксиуридинов (III)–(V)

Реакционную смесь, содержащую соединение (IIa), растворяли в 5 мл DMF и добавляли соответствующий тиол (4.5–6.4 мл, 30 ммоль – для метода 1; 1.2 мл, 6.9 ммоль – для метода 2). Реакционную смесь оставляли на 24 ч при 37°С в атмосфере аргона. Затем растворитель упаривали в вакууме, остаток растворяли в этаноле (20 мл), добавляли водный раствор аммиака (20 мл) и оставляли на ночь при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток растворяли в системе хлороформ–этанол (5–10 мл) наносили на колонку (3 × 20 см) с силикагелем, элюировали смесью растворителей хлороформ–этанол 20 : 1.

5-Гексилтиометил-2'-дезоксиуридин 3

5-Гексилтиометил-2'-дезоксиуридин (III получен взаимодействием β-3',5'-ди-O-ацетил-5-бромметил-2'-дезоксиуридина (IIа) и гексантиола с выходом 2.94 г (41%). 1H-ЯМР: 11.37 (1H, с, H3), 7.83 (1H, с, H6), 6.17 (1H, т, J 6.8, Н-1'), 5.23 (1Н, уш. с., 3'-ОН), 5.00 (1Н, уш.с., 5'-ОН), 4.25 (1H, дт, J 6.3, 3.4, Н3'), 3.79 (1H, тд, J 3.7, 3.7, Н4'), 3.62–3.52 (2H, м, Н5'), 3.32 (2H, с, Н5), 2.43 (2H, т, J 7.2, SСН2), 2.15–2.03 (2H, м, Н2'), 1.50 (2H, тт, J 7.5, 6.9, SСН2СH2), 1.34–1.22 (6H, м, SCH2CH2(CН2)3), 0.85 (3H, т, J 7.1, S(CН2)5CH3). 13C-ЯМР: 162.95 (C4), 150.68 (C2), 137.53 (C6), 111.50 (C5), 87.87 (C4'), 84.50 (C1'), 70.97 (C3'), 61.87 (C5'), 40.01 (C2'), 31.45–22.50 (S(CH2)5 + C5), 14.36 (S(CH2)5CH3). MS (ESI) рассчитано для C16H26N2O5S 359.1512 [M + H]+, найдено 359.1508. УФ: λmax 269.6 нм (ε 9800).

5-Октилтиометил-2'-дезоксиуридин (Va) получен взаимодействием производного (IIа) и октантиола с выходом 0.8 г (45%). 1H ЯМР: 11.36 (1H, с, H3), 7.83 (1H, с, H6), 6.17 (1H, т, J 6.8, Н1'), 5.25 (1Н, д, J 4.2, 3'-ОН), 5.01 (1Н, т, J 5.1, 5'-ОН), 4.25 (1H, тд, J 5.8, 3.7 Н3'), 3.80 (1H, тд, J 3.6, 3.6, Н4'), 3.63–3.51 (2H, м, Н5'), 3.32 (2H, с, Н5), 2.43 (2H, т, J 7.2, SСН2), 2.16–2.02 (2H, м, Н2'), 1.49 (2H, тт, J 7.4, 7.0, SСН2СH2), 1.32–1.24 (10H, м, SCH2CH2(CН2)5), 0.84 (3H, т, J 7.0, (CН2)7CH3). 13C-ЯМР: 162.96 (С4), 150.67 (С2), 137.54 (С6), 111.51 (С5), 87.88 (С4'), 84.54 (C1'), 70.99 (C3'), 61.87 (C5'), 40.07 (C2'), 31.69–22.52 (S(CH2)7 + H5), 14.38 (S(CH2)7CH3). MS (ESI) рассчитано для C16H26N2O5S 387.1948 [M + H]+, найдено 387.1950. УФ: λmax 267.2 нм (ε 9800).

5-Бис(октилтио)метил-2'-дезоксиуридин (Vb) получен взаимодействием 3',5'-ди-O-ацетил-5,5-дибромметил-2'-дезоксиуридина (IIс) и октантиола с выходом 0.69 г (39%). 1H-ЯМР: 11.34 (1H, с, H3), (1H, с, H3), 8.00 (1H, с, H6), 6.19 (1H, т, J 6.8, Н1'), 4.90 (1H, с, Н5), 4.25 (1H, дт, J 5.5, 2.7, Н3'), 3.84 (1H, дт, J 3.4, 2.5, Н4'), 3.61–3.51 (2H, м, Н5'), 2.62–2.42 (4H, м, (SСН2)2), 2.16 (1H, ддд, J 13.2, 6.0, 2.9, Н2'a), 2.03 (1H, ддд, J 13.2, 7.7, 5.7, Н2'b), 1.56–1.47 (4H, м, (SСН2СH2)2), 1.38–1.23 (20H, м, (SCH2CH2(CН2)5)2), 0.88–0.83 (6H, т, J 7.0, (S(CН2)7CH3)2). 13C-ЯМР: 161.81 (С4), 150.18 (С2), 138.08 (С6), 113.60 (С5), 88.09 (С4'), 85.06 (С1'), 71.36 (С3'), 62.10 (С5'), 44.11 (C5), 40.41 (С2'), 31.95–22.56 ((S(CH2)7)2), 14.34 ((S(CH2)7CH3)2). MS (ESI) рассчитано для C26H46N2O5S2 531.2802 [M + H]+, найдено 531.2805. УФ: λmax 267.7 нм (ε 9800).

5-Децилтиометил-2'-дезоксиуридин (β-аномер) (IVа) получен взаимодействием β-аномера 3',5'-ди-O-ацетил-5-бромметил-2'-дезоксиуридина (IIa) и декантиола с выходом 2.98 г (36%). 1H-ЯМР: 11.34 (1H, с, H3), 7.84 (1H, с, H6), 6.18 (1H, т, J 6.8, Н1'), 5.19 (1Н, уш. с., 3'-ОН), 4.98 (1Н, уш. с., 5'-ОН-), 4.25 (1H, дт, J 6.1, 3.1, Н3'), 3.80 (1H, тд, J 3.5, 3.4, Н4'), 3.62–3.52 (2H, м, Н5'), 3.31 (2H, с, Н5), 2.42 (2H, т, J 7.2, SСН2), 2.15–2.02 (2H, м, Н2'), 1.50 (2H, тт, J 7.4, 7., SСН2СH2), 1.36–1.24 (14H, м, SCH2CH2(CН2)7), 0.88-0.84 (3H, т, J 6.9 Гц, S(CН2)9CH3). 13C-ЯМР: 162.93 (C4), 150.65 (C2), 137.50 (C6), 111.49 (C5), 87.91 (C-4'), 84.54 (C1'), 71.02 (C-3'), 61.87 (C-5'), 40.16 (C2'), 31.77–22.57 (S(CH2)9 + H5), 14.39 (S(CH2)9CH3). MS (ESI) рассчитано для C20H24N2O5S 415.2240 [M + H]+, найдено 415.2242. УФ: λmax 271.8 нм (ε 9800).

5-Децилтиометил-2'-дезоксиуридин (α-аномер) (IVb) получен взаимодействием α-аномера 3',5'-ди-O-ацетил-5-бромметил-2'-дезоксиуридина (IIb) и декантиола с выходом 2.65 г (32%). 1H-ЯМР: 11.29 (1H, с, H3), 7.84 (1H, с, H6), 6.11 (1H, дд, J 7.6, 2.6, Н1'), 4.25 (1H, дт, J 6.1, 1.9, Н3'), 4.16 (1H, тд, J 4.6, 1.7 Гц, Н4'), 3.40 (2H, д, J 4.5 Гц, Н5'), 3.31 (2H, с, СН5), 2.61–2.54 (1Н, м, Н2'(a)), 2.47–2.41 (3Н, м, Н2'(б) + SСН2), 1.50 (2H, тт, J 7.9, 7.1, SСН2СH2), 1.36–1.24 (14H, м, SCH2CH2(CН2)7), 0.85 (3H, т, J 6.9, S(CН2)9CH3). 13C-ЯМР: 163.17 (C4), 150.69 (C2), 138.53 (C6), 110.45 (C5), 89.92 (C4'), 86.24 (C1'), 70.94 (C3'), 62.21 (C5'), 40.66 (C2'), 31.79–22.58 (S(CH2)9 + H5), 14.38 (S(CH2)9CH3). MS (ESI) рассчитано для C20H24N2O5S 415.2240 [M + H]+, найдено 415.2237. УФ: λmax 272 нм (ε 9800).

Список литературы

  1. Ventola C.L. // P. T. 2015. V. 40. P. 277–283.

  2. Brown E.D., Wright G.D. // Nature. 2016. V. 529. P. 336–343.

  3. Jordheim L.P., Durantel D., Zoulim F., Dumontet C. // Nat. Rev. Drug. Discov. 2013. V. 12. P. 447–464.

  4. Matsuda A., Sasaki T. // Cancer Sci. 2004. V. 95. P. 105–111.

  5. (a) De Clercq E. // Curr. Opin. Virol. 2012. V. 2. P. 572–579.

  6. Winn M., Goss R.J.M., Kimura K., Timothy D.H., Bugg T.D.H. // Nat. Prod. Rep. 2010. V. 27. P. 279–304.

  7. Yssel A.E.J., Vanderleyden J., Steenackers H.P. // J. Antimicrob. Chemother. 2017. V. 72. P. 2156–2170.

  8. Cui Z., Wang X., Koppermann S., Thorson J.S., Ducho C., Van Lanen S.J. // J. Nat. Prod. 2018. V. 81. P. 942–948.

  9. Abbas M., Elshahavi S.I., Wang X., Ponomareva L.V., Sajid I., Shaaban K.A., Thorson J.S. // J. Nat. Prod. 2018. V. 81. P. 2560–2566.

  10. Seydlova G., Pohl R., Zbornikova E., Ehn M., Simak O., Panova N., Kolar M., Bogdanova K., Vecerova R., Fiser R., Sanderova H., Vitovska D., Sudzinova P., Pospisil J., Benada O., Krizek T., Sedlak D., Bartunek P., Krasny L., Rejman D. // J. Med. Chem. 2017. V. 60. P. 6098–6118.

  11. Bockman M.R., Engelhart C.A., Dawadi S., Larson P., Tiwari D., Ferguson D.M., Schnappinger D., Aldrich C.C. // ACS Inf. Dis. 2018. V. 4. P. 1102–1113.

  12. Serpi M., Ferrari V., Pertusati F. // J. Med. Chem. 2016. V. 59. P. 10343–10382.

  13. Van Calenbergh S., Pochet S., Munier-Lehmann H. // Curr. Top. Med. Chem. 2012. V. 12. P. 694–705.

  14. (a) Duckworth B.P., Nelson K.M., Aldrich C.C. // Curr. Top. Med. Chem. 2012. V. 12. P. 766–796.

  15. Shmalenyuk E.R., Kochetkov S.N., Alexandrova L.A. // Russ. Chem. Rev. 2013. V. 82. P. 896–915.

  16. Ferrari V., Serpi M. // Future Med. Chem. 2015. V. 7. P. 291–314.

  17. Rai D., Johar M., Manning T., Agrawal B., Kunimoto D.Y., Kumar R. // J. Med. Chem. 2005. V. 48. P. 7012–7017.

  18. Johar M., Manning T., Tse C., Desroches N., Kunimoto D.Y., Agrawal B., Kumar R. // J. Med. Chem. 2007. V. 50. P. 3696–3705.

  19. (a) Srivastav N.C., Manning T., Kunimoto D.Y., Kumar R. // Bioorganic & Medical Chemistry. 2007. V. 15. P. 2045–2053.

  20. Александрова Л.А., Шмаленюк Э.Р., Кочетков С.Н., Ерохин В.В., Смирнова Т.Г., Андреевская С.Н., Черноусова Л.Н. // Acta Naturae. 2010. Т. 3. С. 89–92.

  21. Shmalenyuk E.R., Chernousova L.N., Karpenko I.L., Kochetkov S.N., Smirnova T.G., Andreevskaya S.N., Efremenkova O.V., Alexandrova L.A. // Bioorg. Med. Chem. 2013. V. 21. P. 4874–4884.

  22. Matyugina E., Khandazhinskaya A., Chernousova L., Andreevskaya S., Smirnova T., Chizhov A., Karpenko I., Kochetkov S., Alexandrova L. // Bioorg. Med. Chem. 2012. V. 20. P. 6680–6686.

  23. Khandazhinskaya A.L., Alexandrova L.A., Matyugina E.S., Solyev P.N., Efremenkova O.V., Buckheit K.W., Wilkinson M., Buckheit R.W., Jr., Chernousova L.N., Smirnova T.G., Andreevskaya S.N., Kochetkov S.N., Seley-Radtke K.L. // Molecules. 2018. V. 23. pii: E3069. https://doi.org/10.3390/molecules23123069

  24. Kögler M., Vanderhoydonck B., De Jonghe S., Rozenski J., Van Belle K., Herman J., Louat T., Parchina A., Sibley C., Lescrinier E., Herdewijn P. // J. Med. Chem. 2011. V. 54. P. 4847–4862.

  25. Kögler M., Busson R., De Jonghe S., Rozenski J., Van Belle K., Louat T., Munier-Lehmann H., Herdewijn P.S. // Chem. Biodiv. 2012. V. 9. P. 536–556.

  26. Parchina A., Froeyen M., Margamuljana L., Rozenski J., De Jonghe S., Briers Y., Lavigne R., Herdewijn P., Eveline Lescrinier E. // Chem. Med. Chem. 2013. V. 8. P. 1373–1383.

  27. Alexandrova L.A., Chekhov V.O., Shmalenyuk E.R., Kochetkov S.N., Abu El-Asrar R., Herdewijn P. // Bioorg. Med. Chem. 2015. V. 23. P. 7131–7137.

  28. Barwolff D., Langen P. // Nucleic Acid Chemistry. 1978. V. 1. P. 359–366.

  29. (а) Levina A.S., Tabatadse D.R., Khalimskaya L.M., Prichodko T.A., Shishkin G.V., Alexandrova L.A., Zarytova V.P. // Bioconjugate Chem. 1993. V. 4. P. 319–325. (б) Зарытова В.Ф., Комарова Н.И., Левина А.С., Лохов С.Г., Табатадзе Д.Р., Халимская Л.М., Александрова Л.А. // Биоорган. химия. 1991. Т. 17. С. 1059–1065. [Zarytova V.F., Komarova N.I., Levina A.S., Lokhov S.G., Tabatadze D.R., Khalimskaya L.M., Alexandrova L.A. // Russ. J. Bioorg. Chem. 1991. V. 17. P. 1059–1065.]. (с) Alexandrova L.A., Skoblov A.Y., Jasko M.V., Victorova L.S., Krayevsky A.A. // Nucl. Acids Res. 1998. V. 26. P. 778–786.

  30. Negrya S.D., Efremenkova O.V., Solyev P.N., Chekhov V.O., Ivanov M.A., Sumarukova I.G., Karpenko I.L., Kochetkov S.N., Alexandrova L.A. // J. Antibiotics. 2019.https://doi.org/10.1038/s41429-019-0158-z

  31. Van Daele I., Munier-Lehmann H., Froeyen M., Balzarini J., Van Calenbergh S. // J. Med. Chem. 2007. V. 50. P. 5281–5292.

  32. Александрова Л.А., Ефременкова О.В., Андронова В.Л., Галегов Г.А., Сольев П.Н., Карпенко И.Л., Кочетков С.Н. // Биоорган. Химия. 2016. Т. 42. С. 746–754. [Aleksandrova L.A., Efremenkova O.V., Andronova V.L., Galegov G.A., Sol’ev P.N., Karpenko I.L., Kochetkov S.N. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2016. V. 42. P. 677–684.]

  33. Niks M., Otto M. // J. Immunol. Methods. 1990. V. 130. P. 149–151.

  34. Engelkirk P., Duben-Engelkirk J. // Laboratory Diagnosis of Infectious Diseases. Eds.: Sabatini P., Dietz K.C., Montalbano J. Wolters Kluwer Health/ Lippincott Williams & Wilkins. Baltimore, 2008. P. 168–169.

  35. Jeong I.H., Park Y.S., Chung M.W., Kim B.T. // Synthetic Communications. 2001. V. 31. P. 2261–2270.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Биоорганическая химия

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал