1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Биотехнология
  4. T. 39, № 6, 2023

Биотехнология, 2023, T. 39, № 6, стр. 73-83

Противоопухолевое действие индукторов ферроптоза на органоиды метастатического колоректального рака

А. В. Разумовская 1, 2, М. О. Силкина 1, 2, Т. А. Кулагин 1, С. В. Никулин 1, 2, 3, *, С. А. Слободов 1, Е. В. Степанова 1, Б. Я. Алексеев 2

1 Национальный исследовательский университет “Высшая школа экономики”
101000 Москва, Россия

2 ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр радиологии” Минздрава России
249036 Обнинск, Россия

3 ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева” Минздрава России
117997 Москва, Россия

* E-mail: snikulin@hse.ru

Поступила в редакцию 07.11.2023
После доработки 14.11.2023
Принята к публикации 20.11.2023

Аннотация

На сегодняшний день колоректальный рак (КРР) остается одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний с высокими показателями смертности во всем мире. Прогресс последних десятилетий в изучении механизмов, лежащих в основе лекарственной устойчивости КРР, указывает на необходимость поиска новых терапевтических подходов. Так, известно, что опухолевые клетки, не восприимчивые к стандартной терапии и к известным механизмам запрограммированной клеточной гибели, таким как апоптоз, чувствительны к ферроптозу. В связи с этим индукция ферроптоза рассматривается в качестве альтернативной стратегии для разработки противоопухолевых лекарственных средств. На культурах органоидов метастатического КРР, ранее полученных из опухолей трех пациентов, нами изучено действие известных индукторов ферроптоза: эрастина и сорафениба, ‒ как в виде монотерапии, так и в комбинации со стандартными химиотерапевтическими препаратами для лечения КРР. Показано, что эти индукторы ферроптоза обладают противоопухолевой активностью. Кроме того, в ряде случаев эрастин и сорафениб усиливали действие стандартных химиотерапевтических препаратов на культуры органоидов метастатического КРР. Таким образом, дополнительная к стандартной терапии индукция ферроптоза в опухолевой ткани КРР может быть перспективной терапевтической опцией и заслуживает дальнейшего изучения в доклинических и клинических условиях.

Ключевые слова: колоректальный рак, опухолевые органоиды, ферроптоз, эрастин, сорафениб

Список литературы

  1. Chhikara B., Parang K. Global Cancer Statistics 2022: the trends projection analysis. Chem. Biol. Lett., 2023, 10 (1), 451. https://pubs.thesciencein.org/journal/index.php/cbl/article/view/451

  2. He X., Jiang Y., Zhang L., Li Y., Hu X., Hua G., Cai S., Mo S., Peng J. Patient-derived organoids as a platform for drug screening in metastatic colorectal cancer. Front. Bioengin. Biotechnol., 2023, 11, 1190637. https://doi.org/10.3389/fbioe.2023.1190637

  3. Biller L.H., Schrag D. Diagnosis and treatment of metastatic colorectal cancer. JAMA, 2021, 325(7), 669‒685. https://doi.org/10.1001/jama.2021.0106

  4. Chibaudel B., Tournigand C., André T., de Gramont A. Therapeutic strategy in unresectable metastatic colorectal cancer. Ther. Adv. Med. Oncol., 2012, 4(2), 75–89. https://doi.org/10.1177/1758834011431592

  5. Ricci-Vitiani L., Fabrizi E., Palio E., de Maria R. Colon cancer stem cells. J. Mol. Med., 2009, 87(11), 1097–1104. https://doi.org/10.1007/s00109-009-0518-4

  6. Zheng S., Xin L., Liang A., Fu Y. Cancer stem cell hypothesis: a brief summary and two proposals. Cytotechnology, 2013, 65(4), 505–512. https://doi.org/10.1007/s10616-012-9517-3

  7. Munro M.J., Wickremesekera S.K., Peng L., Tan S.T., Itinteang T. Cancer stem cells in colorectal cancer: a review. J. Clin. Pathol., 2018, 71(2), 110–116. https://doi.org/10.1136/jclinpath-2017-204739

  8. Sasaki N., Clevers H. Studying cellular heterogeneity and drug sensitivity in colorectal cancer using organoid technology. Curr. Opin. Genet. Dev., 2018, 52, 117–122. https://doi.org/10.1016/j.gde.2018.09.001

  9. Hadjimichael C., Chanoumidou K., Papadopoulou N., Arampatzi P., Papamatheakis J., Kretsovali A. Common stemness regulators of embryonic and cancer stem cells. World J. Stem Cells, 2015, 7(9), 1150–1184. https://doi.org/10.4252/wjsc.v7.i9.1150

  10. Yu H., Pardoll D., Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat. Rev. Cancer, 2009, 9(11), 798–809. https://doi.org/10.1038/nrc2734

  11. Xu X., Chai S., Wang P., Zhang C., Yang Y., Yang Y., Wang K. Aldehyde dehydrogenases and cancer stem cells. Cancer Lett., 2015, 369(1), 50–57. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.08.018

  12. Li Z. CD133: a stem cell biomarker and beyond. Exp. Hematol. Oncol., 2013, 2(1), 17. https://doi.org/10.1186/2162-3619-2-17

  13. Schmohl J., Vallera D. CD133, selectively targeting the root of cancer. Toxins (Basel), 2016, 8(6), 165. https://doi.org/10.3390/toxins8060165

  14. Morath I., Hartmann T.N., Orian-Rousseau V. CD44: more than a mere stem cell marker. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2016, 81(Pt. A), 166–173. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2016.09.009

  15. Dalerba P., Dylla S. J., Park I.-K., Liu R., Wang X., Cho R.W., Hoey T., Gurney A., Huang E.H., Simeone D.M., Shelton A.A., Parmiani G., Castelli C., Clarke M.F. Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104(24), 10158–10163. https://doi.org/10.1073/pnas.0703478104

  16. Han Y., Xue X., Jiang M., Guo X., Li P., Liu F., Yuan B., Shen Y., Guo X., Zhi Q., Zhao H. LGR5, a relevant marker of cancer stem cells, indicates a poor prognosis in colorectal cancer patients: a meta-analysis. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol., 2015, 39(2), 267–273. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2014.07.008

  17. Merlos-Suárez A., Barriga F. M., Jung P., Iglesias M., Céspedes M.V., Rossell D., Sevillano M., Hernando-Momblona X., da Silva-Diz V., Muñoz P., Clevers H., Sancho E., Mangues R., Batlle E. The intestinal stem cell signature identifies colorectal cancer stem cells and predicts disease relapse. Cell Stem Cell, 2011, 8(5), 511–524. https://doi.org/10.1016/j.stem.2011.02.020

  18. Schnell U., Cirulli V., Giepmans B.N.G. EpCAM: structure and function in health and disease. Biochim. Biophys. Acta, 2013, 1828(8), 1989–2001. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2013.04.018

  19. van der Gun B.T., Melchers L.J., Ruiters M.H., de Leij L.F., McLaughlin P.M., Rots M.G. EpCAM in carcinogenesis: the good, the bad or the ugly. Carcinogenesis, 2010, 31(11), 1913–1921. https://doi.org/10.1093/carcin/bgq187

  20. Cosialls E., El Hage R., Dos Santos L., Gong C., Mehrpour M., Hamaï A. Ferroptosis: cancer stem cells rely on iron until “to die for” it. Cells, 2021, 10(11), 2981. https://doi.org/10.3390/cells10112981

  21. Wu Y., Yu C., Luo M., Cen C., Qiu J., Zhang S., Hu K. Ferroptosis in cancer treatment: another way to rome. Front. Oncol., 2020, 10, 571127. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.571127

  22. Dixon S.J., Lemberg K.M., Lamprecht M.R., Skouta R., Zaitsev E.M., Gleason C.E., Patel D.N., Bauer A.J., Cantley A.M., Yang W.S., Morrison B., Stockwell B.R. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, 2012, 149(5), 1060–1072. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.03.042

  23. Li J., Cao F., Yin H., Huang Z., Lin Z., Mao N., Sun B., Wang G. Ferroptosis: past, present and future. Cell Death Dis., 2020, 11(2), 88. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2298-2

  24. Chen X., Comish P.B., Tang D., Kang R. Characteristics and biomarkers of ferroptosis. Front. Cell Dev. Biol., 2021, 9, 637162. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.637162

  25. Ursini F., Maiorino M. Glutathione peroxidases. Encyclopedia of Biological Chemistry, 2013, 399–404. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-378630-2.00383-2

  26. Dixon S.J., Patel D.N., Welsch M., Skouta R., Lee E.D., Hayano M., Thomas A.G., Gleason C.E., Tatonetti N.P., Slusher B.S., Stockwell B.R. Pharmacological inhibition of cystine–glutamate exchange induces endoplasmic reticulum stress and ferroptosis. Elife, 2014, 3, e1054549. https://doi.org/10.7554/eLife.02523

  27. Su Y., Zhao B., Zhou L., Zhang Z., Shen Y., Lv H., AlQudsy L.H.H., Shang P. Ferroptosis, a novel pharmacological mechanism of anti-cancer drugs. Cancer Lett., 2020, 483, 127–136. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2020.02.015

  28. Roerink S.F., Sasaki N., Lee-Six H., Young M.D., Ale-xandrov L.B., Behjati S., Mitchell T.J., Grossmann S., Lightfoot H., Egan D.A., Pronk A., Smakman N., van Gorp J., Anderson E., Gamble S. J., Alder C., van de Wetering M., Campbell P.J., Stratton M.R., Clevers H. Intra-tumour diversification in colorectal cancer at the single-cell level. Nature, 2018, 556(7702), 457–462. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0024-3

  29. Punt C.J.A., Koopman M., Vermeulen L. From tumour heterogeneity to advances in precision treatment of colo-rectal cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2017, 14(4), 235–246. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.171

  30. Ooft S.N., Weeber F., Schipper L., Dijkstra K.K., McLean C.M., Kaing S., van de Haar J., Prevoo W., van Werkhoven E., Snaebjornsson P., Hoes L.R., Chalabi M., van der Velden D., van Leerdam M., Boot H., Grootscholten C., Huitema A.D.R., Bloemendal H.J., Cuppen E., Voest E.E. Prospective experimental treatment of colorectal cancer patients based on organoid drug responses. ESMO Open, 2021, 6(3), 100103. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2021.100103

  31. Luo L., Ma Y., Zheng Y., Su J., Huang G. Application progress of organoids in colorectal cancer. Front. Cell Dev. Biol., 2022, 10, 815067. https://doi.org/10.3389/fcell.2022.815067

  32. Ji D.-B., Wu A.-W. Organoid in colorectal cancer: progress and challenges. Chin. Med. J. (Engl.), 2020, 133(16), 1971–1977. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000882

  33. Poloznikov A., Nikulin S., Bolotina L., Kachmazov A., Raigorodskaya M., Kudryavtseva A., Bakhtogarimov I., Rodin S., Gaisina I., Topchiy M., Asachenko A., Novosad V., Tonevitsky A., Alekseev B. 9-ING-41, a small molecule inhibitor of gsk-3β, potentiates the effects of chemotherapy on colorectal cancer cells. Front. Pharmacol., 2021, 12, 777114. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.777114

  34. Nikulin S.V., Alekseev B.Y., Sergeeva N.S., Karalkin P.A., Nezhurina E.K., Kirsanova V.A., Sviridova I.K., Akhmedova S.A., Volchenko N.N., Bolotina L.V., Osipyants A.I., Hushpulian D.M., Topchiy M.A., Asachenko A.F., Koval A.P., Shcherbo D.S., Kiselev V.I., Mikhaylenko D.S., Schumacher U., Poloznikov A.A. Breast cancer organoid model allowed to reveal potentially beneficial combinations of 3,3'-diindolylmethane and chemotherapy drugs. Biochimie, 2020, 179, 217–227. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2020.10.007

  35. Liston D.R., Davis M. Clinically relevant concentrations of anticancer drugs: a guide for nonclinical studies. Clin. Cancer Res., 2017, 23(14), 3489–3498. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-3083

  36. Hafner M., Niepel M., Chung M., Sorger P.K. Growth rate inhibition metrics correct for confounders in measuring sensitivity to cancer drugs. Nat. Methods, 2016, 13(6), 521–527. https://doi.org/10.1038/nmeth.3853

  37. Love M.I., Huber W., Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol., 2014, 15(12), 550. https://doi.org/10.1186/s13059-014-0550-8

  38. Fabregat A., Sidiropoulos K., Viteri G., Forner O., Marin-Garcia P., Arnau V., D’Eustachio P., Stein L., Hermjakob H. Reactome pathway analysis: a high-performance in-memory approach. BMC Bioinformatics, 2017, 18(1), 142. https://doi.org/10.1186/s12859-017-1559-2

  39. Lei G., Mao C., Yan Y., Zhuang L., Gan B. Ferroptosis, radiotherapy, and combination therapeutic strategies. Protein Cell, 2021, 12(11), 836–857. https://doi.org/10.1007/s13238-021-00841-y

  40. Jiang L., Kon N., Li T., Wang S.-J., Su T., Hibshoosh H., Baer R., Gu W. Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression. Nature, 2015, 520(7545), 57–62. https://doi.org/10.1038/nature14344

  41. Toyokuni S., Ito F., Yamashita K., Okazaki Y., Akatsuka S. Iron and thiol redox signaling in cancer: an exquisite balance to escape ferroptosis. Free Radic. Biol. Med., 2017, 108, 610–626. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.024

  42. Wang Q., Bin C., Xue Q., Gao Q., Huang A., Wang K., Tang N. GSTZ1 sensitizes hepatocellular carcinoma cells to sorafenib-induced ferroptosis via inhibition of NRF2/GPX4 axis. Cell Death Dis., 2021, 12(5), 426. https://doi.org/10.1038/s41419-021-03718-4

  43. Yang Y., Luo M., Zhang K., Zhang J., Gao T., Connell D.O., Yao F., Mu C., Cai B., Shang Y., Chen W. Nedd4 ubiquitylates VDAC2/3 to suppress erastin-induced ferroptosis in melanoma. Nat. Commun., 2020, 11(1), 433. https://doi.org/10.1038/s41467-020-14324-x

  44. Nikulin S., Razumovskaya A., Poloznikov A., Zakharova G., Alekseev B., Tonevitsky A. ELOVL5 and IGFBP6 genes modulate sensitivity of breast cancer cells to ferroptosis. Front. Mol. Biosci., 2023, 10, 1075704. https://doi.org/10.3389/fmolb.2023.1075704

  45. Liu N., Lin X., Huang C. Activation of the reverse transsulfuration pathway through NRF2/CBS confers erastin-induced ferroptosis resistance. Br. J. Cancer, 2020, 122(2), 279–292. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0660-x

  46. Liu B., Wang H. Oxaliplatin induces ferroptosis and oxi-dative stress in HT29 colorectal cancer cells by inhibiting the Nrf2 signaling pathway. Exp. Ther. Med., 2022, 23(6), 394. https://doi.org/10.3892/etm.2022.11321

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Биотехнология

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал