1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Физиология человека
  4. T. 47, № 2, 2021

Физиология человека, 2021, T. 47, № 2, стр. 5-15

Психофизиологическое исследование механизмов нарушений устойчивости внимания при шизофрении

А. В. Киренская 1, *, В. В. Мямлин 1, **, А. А. Ткаченко 1, 2

1 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского Минздрава России
Москва, Россия

2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России
Москва, Россия

* E-mail: neuro11@yandex.ru
** E-mail: vad.myamlin@yandex.ru

Поступила в редакцию 22.05.2020
После доработки 23.06.2020
Принята к публикации 02.09.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

С целью изучения психофизиологических механизмов процессов внимания в норме и при шизофрении проведено исследование показателей выполнения теста на устойчивость внимания (версия IMT – immediate memory task), связанных с событиями вызванных потенциалов (ВП) N100 и P300 и их взаимосвязи с участием 34 больных шизофренией и 50 здоровых добровольцев. Стимулы (5-значные числа) длительностью 500 мс предъявлялись на экране монитора с интервалом 500 мс в течение 10 мин. При совпадении текущего числа с предыдущим следовало нажимать на клавишу. ВП получали при усреднении от целевых стимулов в 2-стимульной парадигме oddball. У больных по сравнению с нормой обнаружено существенное снижение качества выполнения теста на устойчивость внимания (увеличение процента ошибочных ответов, снижение сенсорной чувствительности (A '), повышение вариативности времени реакции) и изменения характеристик ВП (снижение амплитуды N100 и P300, увеличение латентности P 300). В группе нормы большинство значимых корреляций (p < 0.01) относилось к компоненту N100. В группе больных все корреляции относились только к компоненту P300 – снижение амплитуды и удлинение латентности ассоциировались со снижением качества выполнения теста на устойчивость внимания. Разные паттерны корреляционных взаимосвязей могут быть обусловлены изменениями психофизиологических механизмов, обеспечивающих устойчивость внимания при шизофрении.

Ключевые слова: тест на устойчивость внимания, слуховые вызванные потенциалы N100 и P300, шизофрения.

В последние годы многочисленные исследования направлены на изучение нейробиологических механизмов когнитивных нарушений при шизофрении, которые демонстрируют генетическую обусловленность, выявляются еще на стадии продрома и характеризуются прогредиентностью и резистентностью к терапии [1, 2].

Нарушения внимания рассматриваются как центральный компонент когнитивного дефицита при шизофрении и включают такие аспекты как снижение устойчивости и концентрации, нарушения избирательности внимания, и не зависят от модальности внешних стимулов [3–5].

Continuous Performance Task (CPT) относится к наиболее распространенным тестам на устойчивость внимания, или поддержание бдительности к внешним стимулам во времени. У больных шизофренией наблюдается выраженное ухудшение выполнения тестов на устойчивость внимания, в том числе на ранних стадиях заболевания [6–10]. Кроме того, нарушения выполнения CPT выявляются также у здоровых родственников больных [11–13], что свидетельствует о генетической обусловленности нарушений.

Разработаны различные модификации CPT, которые отличаются модальностью и характеристиками стимулов, темпом их предъявления, вероятностью целевых стимулов, нагрузкой на рабочую память, длительностью стимуляции (обычно варьирует в пределах от 6 до 22 мин) [6, 14].

Тест IMT (immediate memory task) является модификацией усложненной версии теста на устойчивость внимания – CPT-IP (с идентичными парами – identical pairs) [15, 16]. В качестве стимулов в тесте IMT используются 5-значные числа, предъявляемые на экране монитора. Задача испытуемого состоит в нажатии на клавишу при совпадении двух последовательных стимулов. Данный тест позволяет оценивать устойчивость внимания, рабочую память, центральные тормозные процессы, и показал свою эффективность в исследованиях нормативных и клинических популяций [15–17]. В настоящее время дефицит внимания, обнаруживаемый при выполнении CPT, в том числе CPT-IP, включен в список нейрокогнитивных эндофенотипов шизофрении [7, 18], т.е. рассматривается как генетический маркер заболевания.

Несмотря на актуальность, нейрофизиологические механизмы, обеспечивающие устойчивость внимания, особенно при шизофрении, изучены недостаточно. Очевидно, что низкое качество выполнения теста CPT больными может быть обусловлено поражением нейронных систем, вовлечeнных в решение этой задачи [19, 20].

Вызванные потенциалы (ВП) широко применяются для изучения нейрофизиологических коррелятов внимания и обработки информации. Парадигма oddball традиционно используется для регистрации связанных с событиями ВП. Двухстимульная парадигма oddball соответствует простой версии теста CPT, в которой чередуются целевые и нецелевые стимулы с вероятностью 20 и 80%, соответственно [6]. ВП в ответ на целевой стимул включает несколько компонентов, которые отражают функциональную активность сетей мозга на последовательных функционально детерминированных этапах обработки информации [21–23]. Амплитуда и латентность компонентов слуховых ВП N100 и P300, позволяют оценить количественно уровень активации нейронных сетей мозга и временные параметры базовых когнитивных процессов, связанных с регистрацией, сенсорной дискриминацией, детекцией целевых стимулов, рабочей памятью, принятием решения.

Регистрация ВП непосредственно при выполнении CPT позволяет оценивать активность мозга в связи с выполнением данного теста [19, 24, 25]. Однако одновременная регистрация ЭЭГ накладывает существенные ограничения на сложность задачи, прежде всего на длительность стимулов и темп стимуляции, увеличивая интервал между стимулами (до 2 с и более), которые, однако, являются важными параметрами для оценки устойчивости внимания.

В настоящей работе для изучения механизмов нарушений устойчивости внимания при шизофрении была исследована взаимосвязь между показателями выполнения теста IMT и ВП, зарегистрированными в отдельной сессии в парадигме oddball. Тест IMT у больных шизофренией ранее не исследовался. Задачей настоящего исследования явился сравнительный анализ в группах нормы и больных шизофренией: 1) качества выполнения тестов IMT и oddball, 2) характеристик ВП N100 и P300, 3) взаимосвязи показателей выполнения теста IMT и функциональной активности мозга по параметрам N100 и P 300.

МЕТОДИКА

В исследовании принимали участие 50 психически здоровых лиц и 34 больных шизофренией (рубрика F 20 по МКБ-10, длительность заболевания от года до 20 лет). Все исследуемые были праворукими мужчинами в возрасте от 22 до 40 лет. Средний возраст здоровых лиц составлял 27.0 ± ± 0.5 года, больных шизофренией – 28.6 ± 0.9 лет. В течение 7 дней до проведения исследования больные не получали психотропных препаратов.

Экспериментальная схема включала: 1) тест на устойчивость внимания, и 2) регистрацию вызванных потенциалов при выполнении задачи oddball. Интервал между исследованиями (1) и (2) составлял 30–40 мин.

Тест на устойчивость внимания CPT-IMT. Стимульную информацию предъявляли на мониторе персонального компьютера. Тест состоял из последовательности 5-значных чисел, отображаемых черным цветом на белом экране монитора (рис. 1). Каждая цифра имела размеры 2.8 × 4.3 см. Числа генерировали в псевдослучайном порядке, и каждое число предъявляли на 500 мс с межстимульным интервалом в 500 мс.

Рис. 1.

Пример последовательности стимулов в тесте CPT-IMT. А – стимул-ловушка, отличается от предыдущего стимула на одну цифру; Б – целевой стимул, идентичен предыдущему. Длительность предъявления стимулов 500 мс, межстимульный интервал – 500 мс.

В тесте использовали три типа стимулов:

1) Целевые стимулы – 5-значное число, идентичное предыдущему. Нажатие на клавишу в ответ на целевой стимул учитывали как правильный ответ.

2) Стимулы-ловушки – число, отличающееся от предыдущего на одну цифру, положение которой выбиралось случайно. Ответы на такие стимулы учитывались как ложные тревоги, увеличение количества которых рассматривается как признак импульсивности [15, 16].

3) Простые стимулы (наполнители) – случайные 5-значные числа, все цифры которых отличались от предыдущего стимула.

Перед началом исследования испытуемые выполняли короткую ознакомительную серию.

Основной этап исследования включал 2 экспериментальных блока по 300 стимулов в каждом, длительностью по 5 мин. Перерыв между блоками составлял около 30 с.

В каждом блоке вероятность появления целевого стимула и стимула ловушки составляла 33%, а стимула-наполнителя – 34%.

Для оценки качества выполнения теста вычисляли количество (в %) пропусков целевых стимулов (Пр), ложных тревог на стимул-ловушку (ЛТр_лов) и ложных тревог на простой стимул (ЛТр_ст), а также время реакции (мс) правильных ответов (ВР1) и его вариативность (как стандартное отклонение, мс). Наряду с этим, вычисляли интегральные показатели сенсорной чувствительности (А') и сенсорной стратегии (B ").

Показатель сенсорной чувствительности А' выявляет способность субъекта к детекции целевых стимулов на фоне нецелевых. Эта величина основывается на чувствительности субъекта к стимулу, которая включает аспекты восприятия и внимания. Величина показателя лежит в пределах от 0 до 1. Более высокие значения А' соответствуют лучшей способности отличать целевые стимулы от нецелевых. А' вычисляется по следующей формуле [15]:

(1)
$A{\kern 1pt} ' = \frac{{{1 \mathord{\left/ {\vphantom {1 2}} \right. \kern-0em} 2} + \left( {pHits - pFalse{\text{ }}Alarms} \right)\left( {1 + pHits - pFalse{\text{ }}Alarms} \right)}}{{4[pHits(1 - pFalse\,\,Alarms)]}},$
где Hits – реакции на целевые стимулы; False Alarms – реакции на нецелевые стимулы; pHits – отношение количества целевых реакций к общему количеству стимулов (вероятность правильного ответа); pFalse Alarms – отношение количества нецелевых реакций к общему количеству стимулов (вероятность ложной тревоги).

Показатель B " отражает критерий стратегии выполнения теста, возникающей в процессе принятия решения. Либеральная стратегия проявляется в большом числе реакций на нецелевые стимулы (ложные тревоги) в попытке среагировать на большее число целевых, в то время как консервативная стратегия выражается в тенденции пропускать целевые стимулы в попытке избежать ошибочных реакций на нецелевые стимулы и увеличивая, таким образом, количество ошибок-пропусков. Величина параметра B " лежит в пределах от –1 до 1. Значения ниже нуля указывают на либеральную стратегию, а выше нуля – на консервативную. Формула вычисления показателя сенсорной стратегии B " [15]:

(2)

Вызванные потенциалы. Регистрацию слуховых ВП проводили в затемненном экранированном помещении, испытуемые сидели в кресле с закрытыми глазами.

Для стимуляции использовали стимулятор STIM2 (Compumedics Neuroscan, США). Звуковые стимулы (75 дБ, 50 мс) подавали в соответствии со стандартной 2-стимульной парадигмой “oddball” через наушники бинаурально. Вероятность предъявления целевого стимула (тон 2000 Гц) составляла 20%, нецелевого (тон 1000 Гц) – 80%, при общем числе стимулов – 360. Стимулы подавали с межстимульным интервалом от 1800 до 2200 мс.

Испытуемому давали инструкцию как можно быстрее нажимать на клавишу в ответ на целевой стимул. Перед началом исследования проводили тренировочную серию.

Качество выполнения теста oddball оценивали по количеству допущенных ошибок (в %), которые делили на пропуски и задержанные ответы (с латентностью более 600 мс). Также определяли время реакции (ВР2) правильных ответов и его вариативность.

ЭЭГ регистрировали на электроэнцефалографе Neuroscan Synamps System (Compumedics, США) от 19 отведений (по системе 10–20) с референтными электродами, расположенными на мочках ушей. Использовали фильтр низких частот – 70 Гц, высоких – 1 Гц, частота дискретизации сигнала составляла 1000 Гц.

ВП получали с помощью специализированного программного блока системы Scan 4.5. После выделения свободных от артефактов реализаций, проводили усреднение, триггером для которого служил момент включения целевого стимула. Запись сегментировалась на эпохи анализа в 1000 мс (200 мс до целевого стимула и 800 мс после), которые перед усреднением подвергали низкочастотной фильтрации (с частотой среза 16 Гц для компонента N100, и 8.5 Гц для компонента P300). Всего в усреднение от целевого стимула включали 30 реализаций.

Компонент N100 определяли как максимальное негативное отклонение в диапазоне от 60 до 140 мс после предъявления стимула, компонент Р300 – как максимальное позитивное отклонение в интервале от 250 до 400 мс после стимула. В качестве базовой линии использовали среднее значение потенциалов в предстимульном интервале (200 мс). Анализировали пиковые латентности и амплитуды N100 и Р300 относительно базовой линии.

В анализ N100 были включены данные лобных (Fz, F3, F4) и центральных (Cz, C3, C4) отведений, в которых этот компонент регистрируется наиболее стабильно. Р300 анализировали по 9 отведениям, включая также теменные (P3, P4, Pz).

Статистический анализ зависимых переменных проводили с помощью пакета статистических программ SPSS 11.5 по стандартной схеме, включающей дисперсионный анализ ANOVA и анализ средних.

Корреляционный анализ между показателями тестов CPT, oddball и ВП и проводили с использованием непараметрического метода Спирмена. После введения поправки на множественность корреляций (общее число корреляций для каждого испытуемого составляло 330) [26] в анализ вошли корреляции с уровнем значимости p < 0.01.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели выполнения теста IMT. Сравнение показателей выполнения теста на устойчивость внимания в исследуемых группах обнаружило значительное снижение качества выполнения у больных шизофренией по сравнению с психически здоровыми лицами (табл. 1). В группе больных было существенно выше количество пропусков целевых стимулов (p < 0.001) и ложных тревог на простой стимул (p < 0.01); вместе с тем, количество ложных тревог на стимул-ловушку было близким к значениям группы нормы. Также в группе больных наблюдалось выраженное увеличение вариативности времени реакции (ВР1) на целевые стимулы (p < 0.001) по сравнению с нормой, при близких значениях показателя ВР1.

Таблица 1.  

Показатели теста на устойчивость внимания в группах нормы и больных шизофренией

Показатели CPT Группа нормы
(n = 47) 		Группа больных шизофренией
(n = 30) 		Уровень значимости
(T-тест)
Ошибки-пропуски, % 19.69 ± 1.73 52.14 ± 4.29 p < 0.001
Ложные тревоги на стимул-ловушку, % 17.78 ± 1.12 19.76 ± 2.01 –
на простой стимул, % 0.98 ± 0.16 7.29 ± 2.96 p < 0.01
А′ – сенсорная чувствительность 0.92 ± 0.01 0.73 ± 0.05 p <0.001
B′ – сенсорная стратегия 0.32 ± 0.06 0.66 ± 0.06 p < 0.001
Правильные ответы Время реакции (ВР1), мс 505.71 ± 7.95 509.37 ± 17.40 –
Вариативность ВР1 (ст. откл.), мс 137.43 ± 4.43 191.18 ± 9.08 p < 0.001

Анализ интегральных показателей выполнения теста обнаружил у больных шизофренией снижение сенсорной чувствительности (A ', p < 0.001) и повышение показателя сенсорной стратегии (B ", p < 0.001), свидетельствующее о более консервативной стратегии выполнения.

Показатели выполнения теста oddball. Качество выполнения теста oddball у больных шизофренией также было снижено по сравнению с группой нормы – общее количество ошибок на целевой стимул было достоверно увеличено (р < < 0.01). При этом количество пропусков целевого стимула в исследуемых группах было близким, а процент задержанных ответов (правильные реакции с ВР > 600 мс) в группе больных более чем в 7 раз превышал значения группы нормы (p < < 0.001) (табл. 2). Кроме того у больных по сравнению с группой нормы было увеличено время реакции на целевые стимулы (ВР2, p < 0.01) и его вариативность (p < 0.001) (табл. 2).

Таблица 2.  

Показатели выполнения теста oddball в группах нормы и больных шизофренией

Поведенческие показатели в методике oddball Группа нормы (n = 40) Группа больных шизофренией (n = 29) Уровень значимости (T-тест)
Ошибки Все, % 9.32 ± 1.82 22.92 ± 4.70 p < 0.01
Пропуски, % 7.12 ± 1.44 6.18 ± 1.45 –
Задерж. ответы, % 2.21 ± 0.75 16.74 ± 4.41 p < 0.001
ВР2 ВР2 373.55 ± 8.37 416.98 ± 10.84 p < 0.01
Станд. отклонение 60.20 ± 1.77 80.67 ± 7.25 p < 0.001

Характеристики вызванных потенциалов. Сравнение характеристик потенциала N100 показало значительное снижение амплитуды в группе больных шизофренией по сравнению с группой нормы (“Группа”: F(1,62) = 5.35, p = 0.024) (рис. 2, А). Латентность N100 в группе больных была укорочена относительно нормы, при значимости фактора “Группа” на уровне тенденции (F(1,62) = = 3.81, p = 0.055) (рис. 2, А). При включении в анализ только лобных отведений (Fz, F3, F4) эффект “Группы” был достоверным (F(1,62) = 5.73, p = 0.020).

Рис. 2.

Характеристики вызванных потенциалов N100 (А) и P300 (Б) в группах нормы (а, сплошная линия) и больных шизофренией (б, пунктир). Ось ординат: вверху – амплитуда (мкВ) (для N100 амплитуда представлена по абсолютной величине), внизу – латентность (мс). Ось абсцисс – отведения ЭЭГ. Уровень значимости. P300 – различия по средним во всех случаях p < 0.01; N100: * – p < 0.05; ** – p < 0.01. Разбросы даны как ошибка среднего.

При анализе P300 у больных шизофренией найдено выраженное снижение амплитуды (“Группа”: F(1,66) = 24.32, p < 0.001), и удлинение латентности (“Группа”: F(1,66) = 17.14, p < 0.001) (рис. 2, Б).

Корреляции параметров IMT и вызванных потенциалов. У здоровых испытуемых большинство корреляций между показателями теста на устойчивость внимания IMT обнаружено для амплитуды N100, c величиной которой (по абсолютной величине) отрицательно коррелировало количество пропусков целевого стимула, и показатель сенсорной стратегии, и положительно – сенсорная чувствительность (табл. 3). Ложные тревоги на простой стимул отрицательно коррелировали с латентным периодом N100 (n = 2) в центральных отведениях (C3, C4) (табл. 3).

Таблица 3.  

Достоверные (p < 0.01) корреляции (по Спирмену) между показателями теста IMТ и характеристиками ВП в группе нормы (n = 40)

Показатели IMТ Отведения ЭЭГ (коэффициенты корреляции, r)
амплитуда ВП латентность ВП
N100 (абсолютные значения)
Ошибки-пропуски, % Fz (r = –.570); F3 (r = –.470); F4 (r = –.527);
Cz (r = –.560); C3 (r = –.540); C4 (r = –.536) 		−
Ложные тревоги на простой стимул − Cz (r = –.384); C3 (r = –.468)
А′ – сенсорная чувствительность Cz (r = .512) −
B′ – сенсорная стратегия Fz (r = –.482); F3 (r = –.459); F4 (r = –.500);
C3 (r = –.491) 		−
  P300
Ложные тревоги на стимул-ловушку − F3 (r = .415); F4 (r = .432);
Cz (r = .479); C3 (r = .418); C4 (r = .559);
Pz (r = .492); P3 (r = .448); P4 (r = .572)

С Р300 выявлены значимые положительные корреляции только между количеством ложных тревог на стимул-ловушку и латентным периодом Р300 в 8 из 9 отведений, включенных в анализ (табл. 3).

У больных шизофренией достоверные корреляционные связи между показателями теста IMT и параметрами компонента N100 не обнаружены, однако значительное число (n = 24) достоверных корреляций выявлено для волны Р300 (табл. 4). Количество ошибок-пропусков и показатель сенсорной чувствительности отрицательно коррелировали с амплитудой и положительно – с латентным периодом Р300. Вариативность времени реакции (ВР1) отрицательно коррелировала с амплитудой Р300. Зональной специфичности корреляционных связей не выявлено.

Таблица 4.  

Достоверные (p < 0.01) корреляции (по Спирмену) между показателями тестов IMТ и oddball и характеристиками ВП в группе больных шизофренией (n = 25)

Показатели IMT Отведения ЭЭГ (коэффициенты корреляции, r)
амплитуда ВП латентность ВП
IMT – P300
Ошибки-пропуски, % F4 (r = –.49); C4 (r = –.52);
Pz (r = –.48); P4 (r = –.63) 		F3 (r = .47); F4 (r = .53);
C3 (r = .52); C4 (r = .51)
А′ – сенсорная чувствительность Fz (r = .66); F3 (r = .55); F4 (r = .71);
Cz (r = .71); C3 (r = .64); C4 (r = .74);
Pz (r = .74); P3 (r = .64); P4 (r = .80) 		F3 (r = –.51);
C3 (r = –.50); C4 (r = –.54)
Вариативность ВР1 (ст. откл.) F4 (r = –.51); C4 (r = –.52);
P3 (r = –.57); Pz (r = –.60) 		−
Показатели oddball oddball – P300
Задержанные ответы, %
(ВР > 600 мс) 		Fz (r = –.51); F4 (r = –.49) Fz (r = .49); F3 (r = .54);
Cz (r = 0.48); C3 (r = 0.53)
Вариативность ВР2 (ст. откл.) Fz (r = –.72); F3 (r = –.72); F4 (r = –.70);
Cz (r = –.72); C3 (r = –.74); C4 (r = –.70);
Pz (r = –.72); P3 (r = –.72); P4 (r = –.64) 		F4 (r = .73); C3 (r = .47);
C4 (r = .53); P3 (r = .50)

Корреляции параметров теста oddball и вызванных потенциалов. В группе нормы статистически достоверные корреляции между поведенческими показателями методики oddball и ВП не найдены.

В группе больных значимые корреляции показателей выполнения теста oddball, также как и для теста IMT, выявлены только для компонента Р300 (n = 19). Количество задержанных ответов отрицательно коррелировало с амплитудой и положительно – с латентным периодом Р300. Вариативность ВР2, напротив, отрицательно коррелировала с амплитудой Р300 и положительно – с латентным периодом Р300 (табл. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Таким образом, сравнительный анализ функции внимания у психически здоровых лиц и больных шизофренией по показателям теста на устойчивость внимания IMT обнаружил существенное снижение качества выполнения теста у больных. Прежде всего, это проявилось в увеличении количества двух типов ошибок – пропусков целевых стимулов и ложных тревог на простые стимулы (ЛТр_ст), при этом количество ложных тревог на стимулы-ловушки (ЛТр_лов) было близким к нормативным значениям. Именно ошибки типа пропусков и ЛТр_ст отражают снижение устойчивости внимания во времени, или бдительности, в то время как увеличение ЛТр_лов свидетельствует о повышенной импульсивности [6, 9, 15, 16, 19]. Также в группе больных найдены значимые отличия от группы нормы интегральных показателей выполнения теста A ' и B ': снижение показателя сенсорной чувствительности A ', т.е. способности идентифицировать целевые стимулы, и значительное увеличение показателя B ", свидетельствующее о более консервативной стратегии выполнения теста. Следует отметить, что ВР правильных ответов у больных шизофренией не отличалось от нормативных значений, тогда как его вариативность была значительно увеличена. Увеличение вариативности ВР при выполнении тестов CPT согласуется с данными других авторов и рассматривается, наряду с ошибками-пропусками, как проявление флуктуаций в уровне активации мозга, которые и приводят к снижению устойчивости внимания [14, 15, 19].

Тест oddball больные шизофренией также выполняли хуже, чем здоровые испытуемые: выявлено значительное увеличение процента задержанных ответов (с ВР более 600 мс), удлинение ВР правильных ответов и повышение его вариативности. По данным литературы увеличение ВР с увеличением межстимульных интервалов (как в случае oddball в нашей работе) отражает тенденцию к снижению бдительности (vigilance) [14].

Таким образом, анализ выполнения тестов IMT и oddball показал снижение устойчивости внимания, способности к идентификации значимых стимулов и флуктуации уровня бдительности у больных шизофренией.

Анализ ВП N100 и P300 выявил выраженное снижение амплитуды N100 и P300 и увеличение латентности P300 у больных шизофренией. Нарушения компонентов N100 и P300 при шизофрении широко освещены [27–32] и свидетельствуют о нарушениях функциональной активности систем мозга, участвующих в обеспечении процессов внимания. Снижение амплитуды P300 и N100 включено в список нейрофизиологических эндофенотипов шизофрении [29–32].

В работе также найдено уменьшение латентности N100 у больных шизофренией, более значительное в лобных отведениях. Согласно данным В.Б. Стрелец и др. укорочение латентности ВП ниже нормативных значений может указывать на дефицитарность некоторых стадий процесса обработки информации [33].

С тем, чтобы ближе подойти к пониманию нейрофизиологических механизмов, вовлеченных в выполнение теста на устойчивость внимания и их нарушений при шизофрении, проведен анализ взаимосвязи между характеристиками выполнения теста IMT и ВП. Обнаружены различные паттерны корреляционных связей в группах здоровых лиц и больных шизофренией.

В группе нормы преобладали корреляции с показателями N100. При этом более высокие значения амплитуды N100 (по абсолютной величине) соотносились с повышением качества выполнения теста – снижением числа пропусков и увеличением сенсорной чувствительности. Ранее в смешанной выборке здоровых испытуемых и больных шизофренией была найдена ассоциация снижения амплитуды N100 с более низким качеством выполнения набора тестов на внимание, включавшего CPT [34].

Снижение латентности N100 коррелировало с увеличением ложных тревог на простые стимулы, что подтверждает предположение об ассоциации укорочения латентности N100 и нарушений в обработке информации.

Таким образом, все показатели, для которых обнаружены ассоциации с параметрами N100 отражают, прежде всего, поддержание необходимого уровня бдительности. Эти корреляции вполне объяснимы, поскольку N100 отражает ранние этапы активности системы внимания, отвечающей за распределение внимания, анализирующей специфические черты стимула, и связанной с неспецифической активацией (arousal) мозга [35–37].

Увеличение латентности P300 в группе нормы коррелировало с увеличением количества ложных тревог на стимулы-ловушки, т.е. ассоциировалось с ошибочной идентификацией стимула и принятием неверного решения. Известно, что латентность P300 отражает скорость центральных процессов [22], следовательно, ее увеличение при высоком темпе предъявления стимулов, как в тесте IMT, является критичным. Кроме того, в исследованиях здоровых лиц была выявлена взаимосвязь между латентностью P300 и бдительностью [38].

В группе больных значимые корреляции параметров выполнения IMT и N100 отсутствовали. Корреляции с P300 найдены для тех показателей теста, которые относятся к индексам устойчивости внимания. Увеличение числа пропусков и снижение сенсорной чувствительности ассоциировались со снижением амплитуды и увеличением латентности P300, а увеличение вариативности ВР – только со снижением амплитуды.

Анализ корреляций параметров выполнения теста oddball и ВП не обнаружил в группе нормы статистически достоверных корреляций, что может быть обусловлено низким уровнем сложности данного теста для психически здоровых лиц. Однако в группе больных шизофренией найдено значительное количество корреляций с компонентом P300, при этом повышение процента задержанных ответов и вариативности ВР ассоциировалось со снижением амплитуды и увеличением латентности P300.

Таким образом, согласно результатам анализа снижение качества выполнения тестов IMT и oddball у больных шизофренией тесно связано с нарушениями характеристик P300.

Анализ паттернов корреляций выполнения теста IMT и ВП в группах нормы и больных шизофренией не обнаружил ни одной одинаковой ассоциации, что свидетельствует о различиях в центральных механизмах обеспечения устойчивости внимания. Наиболее важным представляется отсутствие взаимосвязей между параметрами выполнения теста и компонентом N100 в группе больных. Если в группе нормы устойчивость внимания обеспечивалась через активность нейронных сетей, вовлеченных в генерацию N100, то в группе больных – через активность сетей, вовлеченных в генерацию P300.

N100 генерируется в распределенной нейронной сети коры мозга, включающей отделы височной, префронтальной (ПФК) и моторной коры [39]. Исследования, направленные на определение локализации генераторов N100 (методом LORETA), обнаружили источники в височной коре (первичной и ассоциативной аудиторной коре) и в передней поясной извилине [40–42]. При этом сравнение здоровых лиц и больных шизофренией не выявило различий в активности височных генераторов, а активность генераторов в поясной извилине у больных была существенно снижена.

Сведения о вовлечении в генерацию N100 поясной извилины и некоторых других отделов ПФК [39, 40] предполагают модуляцию сенсорных областей коры со стороны ПФК, микроструктурные и функциональные нарушения которой рассматривают как ключевой фактор когнитивного дефицита при шизофрении [4]. В исследовании активности мозга методом ПЭТ при выполнении CPT также показано снижение активности ПФК у больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами [43].

С полученными результатами согласуются сведения о характерных для шизофрении нарушениях ранних этапов обработки слуховой и зрительной информации, которые не включают осознанный контроль и ассоциируются с сенсорной перегрузкой, нарушениями рабочей памяти и концептуальной дезорганизацией, риском психотических состояний [29, 44]. Это относится к дефициту торможения слухового ВП P50 и предстимульного торможения акустической стартл-реакции (наиболее выраженного при интервале между предстимулом и стартл-стимулом в 60 мс) [29, 45], и к увеличению пороговой длительности опознания тестовых стимулов в экспериментах с обратной зрительной маскировкой [46, 47].

Регистрация ВП при выполнении задач, связанных с привлечением внимания, показала, что у больных шизофренией, в отличие от здоровых лиц, отсутствовала модуляция параметров N100 в зависимости от уровня сложности и контекста задачи [39, 48]. Анализ ВП, зарегистрированных в парадигме торможения P50 (предъявление парных стимулов с межстимульным интервалом 500 мс), обнаружил существенное снижение у больных уровня торможения как компонента P50, так и N100 в ответ на второй стимул в паре [34]. Эти данные также свидетельствуют о дефиците ранних этапов обработки информации при шизофрении и соотносятся с результатами настоящего исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разные паттерны корреляционных взаимосвязей, полученные в группах психически здоровых лиц и больных шизофренией, по-видимому, обусловлены изменениями психофизиологических механизмов, обеспечивающих устойчивость внимания при шизофрении. Проведенный анализ позволил выделить 2 основных фактора снижения устойчивости внимания при шизофрении: 1) дефицит вовлечения нейронных сетей мозга, обеспечивающих ранние этапы обработки информации, вследствие нарушения центральных процессов, связанных с генерацией N100; 2) снижение функционального состояния сетей мозга, участвующих в генерации P300, которое проявилось в выраженном снижении амплитуды и увеличении латентности ВП.

Этические нормы. Все исследования проведены в соответствии с принципами биомедицинской этики, сформулированными в Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующих обновлениях, и одобрены локальным биоэтическим комитетом Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского Минздрава России (Москва).

Информированное согласие. Каждый участник исследования представил добровольное письменное информированное согласие, подписанное им после разъяснения ему потенциальных рисков и преимуществ, а также характера предстоящего исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Список литературы

  1. Иванов М.В., Незнанов Н.Г. Негативные и когнитивные расстройства при эндогенных психозах: диагностика, клиника, терапия. СПб.: Европейский Дом, 2008. 288 с.

  2. Liddle P.F. Schizophrenic syndromes, cognitive performance and neurological dysfunction // Psychol. Med. 1987. V. 17. № 1. P. 49.

  3. Seidman L.J., Van Manen K.J., Turner W.M. et al. The effects of increasing resource demand on vigilance performance in adults with schizophrenia or developmental attentional/learning disorders: a preliminary study // Schizophr. Res. 1998. V. 34. № 1–2. P. 101.

  4. Eisenberg D.P., Berman K.F. Executive function, neural circuitry, and genetic mechanisms in schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 2010. V. 35. № 1. P. 258.

  5. Tan H.Y., Callicott J.H., Weinberger D.R. Prefrontal cognitive systems in schizophrenia: towards human genetic brain mechanisms // Cogn. Neuropsychiatry. 2009. V. 14. № 4. P. 277.

  6. Cornblatt B.A., Keilp J.G. Impaired attention, genetics, and pathophysiology of schizophrenia // Schizophr. Bull. 1994. V. 20. № 1. P. 31.

  7. Cornblatt B.A., Malhotra A.K. Impaired attention as an endophenotype for molecular genetic studies of schizophrenia // Am. J. Med. Genet. 2001. V. 105. № 1. P. 11.

  8. Cremasco L., Cappa S.F. Attentional dysfunction of chronic schizophrenia: no association with long-term institutionalization // Psychiatry Clin. Neurosci. 2002. V. 56. № 4. P. 419.

  9. Suwa H., Matsushima E., Ohta K., Mori K. Attention disorders in schizophrenia // Psychiatry Clin. Neurosci. 2004. V. 58. № 3. P. 249.

  10. Hilti C.C., Delko T., Orosz A.T. et al. Sustained attention and planning deficits but intact attentional set-shifting in neuroleptic-naïve first-episode schizophrenia patients // Neuropsychobiology. 2010. V. 61. № 2. P. 79.

  11. Laurent A., Biloa-Tang M., Bougerol T. et al. Executive/attentional performance and measures of schizotypy in patients with schizophrenia and in their nonpsychotic first-degree relatives // Schizophr. Res. 2000. V. 46. № 2–3. P. 269.

  12. Finkelstein J.R., Cannon T.D., Gur R.E. et al. Attentional dysfunctions in neuroleptic-naive and neuroleptic-withdrawn schizophrenic patients and their siblings // J. Abnorm. Psychol. 1997. V. 106. № 2. P. 203.

  13. Chen W.J., Chang C.H., Liu S.K. et al. Sustained attention deficits in nonpsychotic relatives of schizophrenic patients: a recurrence risk ratio analysis // Biol. Psychiatry. 2004. V. 55. № 10. P. 995.

  14. Egeland J., Kovalik-Gran I. Measuring several aspects of attention in one test: the factor structure of Conners’s continuous performance test // J. Atten. Disord. 2010. V. 13. № 4. P. 339.

  15. Dougherty D.M., Marsh D.M., Moeller F.G. et al. Effects of moderate and high doses of alcohol on attention, impulsivity, discriminability, and response bias in immediate and delayed memory task performance // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000. V. 24. № 11. P. 1702.

  16. Dougherty D.M., Marsh D.M., Mathias C.W. Immediate and delayed memory tasks: a computerized behavioral measure of memory, attention, and impulsivity // Behav. Res. Methods Instrum. Comput. 2002. V. 34. № 3. P. 391.

  17. Lijffijt M., Lane S.D., Meier S.L. et al. P50, N100, and P200 sensory gating: relationships with behavioral inhibition, attention, and working memory // Psychophysiology. 2009. V. 46. № 5. P. 1059.

  18. Nuechterlein K.H., Green M.F., Calkins M. et al. Attention/vigilance in schizophrenia: performance results from a large multi-site study of the Consortium on the Genetics of Schizophrenia (COGS) // Schizophr. Res. 2015. V. 163. № 1. P. 38.

  19. Riccio C.A., Reynolds C.R., Lowe P., Moore J.J. The continuous performance test: a window on the neural substrates for attention? // Arch. Clin. Neuropsychol. 2002. V. 17. № 3. P. 235.

  20. Tana M.G., Montin E., Cerutti S., Bianchi A.M. Exploring cortical attentional system by using fmri during a continuous performance test // Computational Intelligence and Neuroscience. 2010. V. 2010. Article ID 329 213. 6 p.

  21. Иваницкий А.М., Стрелец В.Б., Корсаков И.А. Информационные процессы мозга и психическая деятельность. М.: Наука, 1984. 135 с.

  22. Polich J. Updating P300: An integrative theory of P3a and P3b // Clinic. Neurophysiol. 2007. V. 118. № 10. P. 2128.

  23. Rissling A.J., Light G.A. Neurophysiological measures of sensory registration, stimulus discrimination, and selection in schizophrenia patients / Behavioral neurobiology of schizophrenia and its treatment // Ed. Swerdlow N.R. Curr. Top. Behav. Neurosci. 2010. V. 4. P. 284.

  24. Behzadnia A., Ghassimi F., Chermahini S.A. et al. The neural correlation of sustained attention in performing conjunctive continuous performance task: an event-related potential study // Neuroreport. 2018. V. 1. № 1. P. 1.

  25. Verbaten M.N., Overtoom C.C., Koelega H.S. et al. Methylphenidate influences on both early and late ERP waves of ADHD children in a continuous performance test // J. Abnorm. ChildPsychol. 1994. V. 22. № 5. P. 561.

  26. Zaykin D.V., Zhivotovsky L.A., Westfall P.H., Weir B.S. Truncated product method for combining p-values // Genet. Epidemiol. 2002. V. 22. № 2. P. 170.

  27. Ford J.M. Schizophrenia: The broken P300 and beyond // Psychophysiology. 1999. V. 36. № 6. P. 667.

  28. Jeon Y.W., Polich J. Meta-analysis of P300 and schizophrenia: patients, paradigms, and practical implications // Psychophysiology. 2003. V. 40. № 5. P. 684.

  29. Turetsky B.I., Calkins M.E., Light G.A. et al. Neurophysiological endophenotypes of schizophrenia: the viability of selected candidate measures // Schizophr. Bull. 2007. V. 33. № 1. P. 69.

  30. Turetsky B.I., Greenwood T.A., Olincy A. et al. Abnormal auditory N100 amplitude: a heritable endophenotype in first-degree relatives of schizophrenia probands // Biol. Psychiatry. 2008. V. 64. № 12. P. 1051.

  31. Luck S.J., Mathalon D.H., O’Donnell B.F. A roadmap for the development and validation of event-related potential biomarkers in schizophrenia research // Biol. Psychiatry. 2011.V. 70. № 1. P. 28.

  32. Лебедева И.С., Каледа В.Г., Абрамова Л.И. Нейрофизиологические аномалии в парадигме P300 как эндофенотипы шизофрении // Журн. неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2009. № 1. С. 61.

  33. Стрелец В.Б., Гарах Ж.В., Марьина И.В. и др. Временные характеристики начальной стадии обработки вербальной информации в норме и при шизофрении // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2012. Т. 62. № 2. С. 165.

  34. Smith K.A., Edgar C., Huang M. et al. Cognitive abilities and 50 and 100 ms paired-click processes in schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 2010. V. 167. № 10. P. 1264.

  35. Näätänen R., Picton T. The N1 wave of the human electric and magnetic response to sound: A review and analysis of component structure // Psychophysiology. 1987. V. 24. № 4. P. 375.

  36. Hansen J.C., Hillyard S.A. Temporal dynamics of human auditory selective attention // Psychophysiology. 1988. V. 25. № 3. P. 316.

  37. Rockstroh B., Müller M., Wagner M. et al. Event-related and motor responses to probes in a forewarned reaction time task in schizophrenic patients // Schizophr. Res. 1994. V. 13. № 1. P. 23.

  38. Ramautar J.R., Romeijn N., Gomez-Herrero G. et al. Coupling of infraslow functions in autonomic and central vigilance markers; skin temperature, EEG beta power, and ERP P300 latency // Int. J. Psychophysiol. 2013. V. 89. № 2. P. 158.

  39. Rosburg T., Boutros N.N., Ford J.M. Reduced auditory evoked potential component N100 in schizophrenia – a critical review // Psychiatry Res. 2008. V. 161. № 3. P. 259.

  40. Gallinat J., Mulert C., Bajbouj M. et al. Frontal and temporal dysfunction of auditory stimulus processing in schizophrenia // Neuroimage. 2002. V. 17. № 1. P. 110.

  41. Giard M.H., Perrin F., Echallier J.F. et al. Dissociation of temporal and frontal components in the human auditory N1 wave: A scalp current density and dipole model analysis // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1994. V. 92. № 3. P. 238.

  42. Mulert C., Gallinat J., Pascual-Marqui R. et al. Reduced event-related current density in the anterior cingulate cortex in schizophrenia // NeuroImage. 2001. V. 13. № 4. P. 589.

  43. Buchsbaum M.S., Haier R.J., Potkin S.G. et al. Frontostriatal disorder of cerebral metabolism in never-medicated schizophrenics // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. V. 49. № 12. P. 935.

  44. Киренская А.В., Сторожева З.И., Мямлин В.В., Ткаченко А.А. Концепция эндофенотипов в нейрофизиологических исследованиях шизофрении // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2013. Т. 63. № 6. С. 625.

  45. Storozheva Z.I., Kirenskaya A.V., Novototsky-Vlasov V.Y. et al. Startle modification and P50 gating in schizophrenia patients and controls: Russian population // Span. J. Psychol. 2016. V. 19. P. E8.

  46. Захаров И.М., Мямлин В.В., Киренская А.В. Изучение психофизиологических механизмов восприятия и внимания в условиях обратной маскировки в норме и при шизофрении // Российский психиатрический журн. 2011. № 5. С. 37.

  47. Мямлин В.В., Киренская А.В., Новотоцкий-Власов В.Ю. Применение теста с обратной маскировкой для изучения процессов обработки зрительной информации в норме и при шизофрении // Физиология человека. 2016. Т. 42. № 5. С. 31. Myamlin V.V., Kirenskaya A.V., Novototsky-Vlasov V.Y. Use of backward masking test for the study of visual information processing in healthy subjects and schizophrenic patients // Human Physiology. 2016. V. 42. № 5. P. 492.

  48. Iwanami A., Isono H., OkajimaY. et al. Event-related potentials during a selective attention task with short interstimulus intervals in patients with schizophrenia // J. Psychiatry Neurosci. 1998. V. 23. № 1. P. 45.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска содержание выпуска

Физиология человека

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал