Физиология человека, 2022, T. 48, № 3, стр. 81-89

В связи с определенной стагнацией в вопросах, связанных с медикаментозным лечением психических расстройств, все больше научных исследований посвящается изучению влияния различных видов нейрональной пластичности и процессов нейродегенерации на патогенез этих заболеваний и роли медикаментозной терапии в этих процессах. Основное внимание уделяется депрессивным расстройствам в связи с тем, что они встречаются чаще остальных. Депрессии рассматриваются сегодня, как гетерогенная группа заболеваний с рядом общих клинических проявлений, отличающихся по биологическим механизмам формирования и развития [1]. Это определение подтверждается результатами одного из исследований, в котором на основании изучения 3703 депрессивных больных было выявлено 1030 самостоятельных симптомов [2]. Вполне ожидаемо, что осуществить гомогенную выборку, при таком разнообразии клинических симптомов, представляется проблематичным.

Распространенность депрессивных расстройств, среди населения в развитых странах Европы и США колеблется от 12 до 27%. В РФ на основании обследования более 16 тыс. чел. в 10 различных регионах страны было выявлено, что частота обнаруженных депрессивных расстройств колеблется от 14.5 до 43.4% и в среднем составляет 25.6% [3]. Даже сам факт старения значительно повышает возможность возникновения депрессивного расстройства. Так в одном из мета-анализов обобщены результаты 48 исследований, в процессе которых анализу подверглось более 9 тысяч больных депрессией в возрасте старше 66 лет. Полученные данные подтвердили гипотезу о том, что генерализованная микрососудистая дисфункция связана с более высокими шансами заболевания депрессией [4]. В 40–60% случаев заболевания депрессией она бывает резистентной к традиционной лекарственной терапии. Даже самые современные антидепрессанты, созданные за последние годы, оказываются неэффективными примерно в 30–50% случаев [1, 5].

Под термином нейродегенерация понимается прогрессирующая потеря структуры или функции нейронов, включая их гибель. Это определение чрезвычайно близко к понятию негативной нейропластичности, с которой связывают нарушения нормальной жизнедеятельности нервной ткани, начиная с нарушения метаболизма биогенных аминов (нейромедиаторов), повреждения и гибели синаптических связей, гибель дендритов и самих нейронов, вплоть до атрофических изменений отдельных структур и нейрональных сетей. Разница лишь в том, что нейродегенерация подразумевает необратимость процесса, тогда как при негативной нейропластичности возможны не только стабилизация и приостановление атрофических изменений, но в некоторых случаях и формирование положительной динамики. Нейропластичность, в свою очередь, является неотъемлемой составной частью единого, постоянно протекающего фундаментального биологического процесса, который условно подразделяется на нейрогенез, нейропластичность и нейропротекцию [6]. Нейрогенез – процесс возникновения новых нейронов и синапсов, обуславливает пластическую функцию мозга и продолжается в течение всей жизни человека, например, только в гиппокампе ежедневно формируется от 700 до 1400 новых нейронов [7–9]. Учитывая, что типичный корковый нейрон имеет от тысячи до десяти тысяч синапсов, а в 1 мм³ серого вещества содержится более ста тысяч нейронов, более 700 миллионов синапсов и более 4 км суммарной протяженности аксонов, можно реально представить влияние на функциональную деятельность мозга даже незначительных нейродегенеративных изменений [10].

Многочисленные нейровизуализационные исследования, появившиеся в последние десятилетия, обнаруживают значимые изменения у депрессивных больных. В связи с этими находками все больший интерес проявляется к изучению и развитию гипотезы о связи патогенеза депрессии с различными проявлениями дезадаптивной (негативной) нейропластичности, такими, как потеря нейронов, а также синаптическими и клеточными структурными изменениями. Эти атрофические изменения в различных кортико-лимбических областях мозга, связывают с патофизиологией депрессивных расстройств, считая их одним из базовых механизмов формирования этого заболевания. При этом предполагается, что от выраженности негативной нейропластичности зависит реакция на применение антидепрессантов [1]. Другие исследователи высказываются еще более категорично, полагая, что нейродегенеративные изменения являются ведущими в процессах формирования патогенеза депрессии, особенно при ее рекуррентном течении [5].

За последние 10–15 лет, с помощью морфологических и прижизненных исследований определены многочисленные области коры и подкорковых структур головного мозга, страдающих при депрессивных расстройствах [11]. Считается, что атрофия лобных отделов коры играет важную роль в развитии депрессии, при этом наиболее часто эти нарушения обнаруживаются в вентромедиальной, дорсолатеральной и орбитофронтальной, префронтальной коре и в вентральном стриатуме [12–14]. При сравнении результатов томографических обследований между группой здоровых людей и недавно заболевших депрессивных больных, у последних помимо атрофии лобных долей были обнаружены аналогичные изменения в путамене с двух сторон и левом таламусе [15]. Формирование этих изменений играет важную роль, особенно в свете того, что депрессивные больные с более сохранным объемом тех же структур реагировали на антидепрессанты значительно лучше и у них реже формировалась терапевтическая резистентность [16].

К наиболее частым находкам при обследовании подкорковых структур у депрессивных больных относится миндалина. Было обнаружено, что при различных нарушениях в функциональной активности этой структуры значительно чаще возникали негативные эмоции и повышенная раздражительность [13]. Помимо этого оказалось, что степень выраженности нейродегенерации миндалины положительно коррелирует с выраженностью симптомов у депрессивных пациентов [17].

Исследования последних лет указывают на то, что как нейродегенерация, так и нарушения функциональной активности парагиппокампальной извилины и гиппокампа приводят к развитию ангедонии и способствует формированию депрессии [13]. Оказалось, что атрофические процессы поражают гиппокамп неравномерно, сильнее всего они выражены в аммоновом роге, зубчатой извилине и его основании. Особенно интересной находкой явилось обнаружение того, что эти изменения и депрессивные симптомы взаимно усиливают и усугубляют состояние друг друга [18].

Достаточно часто у депрессивных больных обнаруживалось изменение еще одной структуры лимбической системы, поясной коры, в которой почти постоянно находили значительное уменьшение объема [19]. Необходимо отметить, что в большинстве случаев эти работы носили пилотный характер и не имели единой методологии.

В последние годы стали появляться фундаментальные работы, в которых обобщается достаточно разнородный материал, полученный с помощью нейровизуализационных исследований. В одной из них у 1728 депрессивных больных были выделены 9 базальных структур головного мозга, где атрофические изменения обнаруживались чаще всего. В дальнейшем они сравнивались с результатами измерения тех же структур у 7199 здоровых добровольцев (в качестве контроля). В результате оказалось, что единственным достоверным отличием было снижение объема гиппокампа [20]. Большинство такого рода работ выполнены в рамках крупнейшего международного проекта по изучению мозга (ENIGMA), объединяющего исследователей более 70 научно-клинических центров в 35 странах мира. Этот проект, объединяя математиков, генетиков, нейробиологов и врачей, располагает результатами более чем 50 тысяч нейровизаулизаций, что позволяет проводить анализ огромного массива данных [21].

В одной из таких работ, проведенной с использованием гармонизированных протоколов в рамках программы ENIGMA, были проанализированы результаты структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у 2148 пациентов с депрессией, которые сравнивались с результатами у 7957 здоровых добровольцев. В итоге было показано, что для депрессивных больных типична атрофия в виде истончения передних и задних отделов поясной коры и островков височных долей. Оказалось, что площадь поражения и ее выраженность были максимальны в дебюте заболевания (первый эпизод) и у пациентов старше 21 года. При этом толщина коры и площадь ее поверхности, меняются не одинаково, а зависят от возраста пациента и длительности его заболевания. Сравнение полученных результатов у подростков с сопоставимой контрольной группой показало, что атрофические процессы уменьшали общую площадь поверхности коры (но не толщину) и были максимально выражены в медиальной орбитофронтальной коре и верхней лобной извилине, а также в зрительных, соматосенсорных и моторных областях. Максимальная выраженность этих поражений, обнаружилась у подростков с рекуррентным течением депрессии [22].

В другом мета-анализе проанализировано 112 работ, в которых найденные изменения различных структур мозга у 5943 чел., страдающих депрессией сравнивались с размерами тех же структур у 4911 здоровых. Наиболее значимые изменения отмечались у пациентов с поздним началом заболевания или реккурентной формой течения. Анализ показал значительное уменьшение в размерах скорлупы, паллидума и таламуса. Максимальная атрофия была обнаружена в гиппокампе. При сочетании депрессии и тревоги отмечалось увеличение объема миндалины. Помимо этого, было выявлено уменьшение внутричерепного объема мозга в целом и значительное уменьшение объема серого вещества коры головного мозга (на 2%). Это больше, чем сумма изменений в гиппокампе и миндалине вместе взятых, что в целом свидетельствует о превалирующем значении поражения этой структуры [23].

Еще в одной работе проводился поиск корреляций между объемом атрофии в подкорковых структурах и клиническими особенностями у депрессивных больных. Для этого у 1781 депрессивных больных и у 2953 здоровых сравнивалась толщина и площадь поверхности семи двухсторонних подкорковых структур: прилежащего ядра, миндалины, хвостатого ядра, гиппокампа, паллидума, путамена и таламуса. Результат показал, что у пациентов в возрасте менее 21 года присутствует атрофия толщины и площади поверхности субикулума (основания) гиппокампа и базолатеральной миндалины. При реккурентном течении депрессии эти изменения имели более выраженный характер [24].

На основании этой информации вполне обосновано можно предположить, что в основе патогенеза депрессии лежат нарушения нейропластичности (негативная нейропластичность), приводящие к поражению различных участков коры и подкорковых структур. При этом выраженность нейродегенерации зависит от возраста пациента, типа и длительности течения депрессии, что определяется дисфункцией адаптивных возможностей, контролирующих нейрональную пластичность [9]. Таким образом, представляется закономерным одно из последних определений депрессии, где она признается умеренно выраженным нейродегенеративным расстройством [5]. Но основной вопрос о том, являются ли эти дисфункции причиной или следствием депрессии, пока остается открытым.

Еще одним направлением в изучении процессов патогенеза психических расстройств в целом, и депрессии в частности, стало изучение нейрональных сетей, объединенных единой функцией. Под термином функциональная сеть понимается временное объединение нескольких областей мозга. Выделяют, как минимум, три анатомически самостоятельные, функционально специализированные нейрональные системы (сети). Сеть значимости (SN – saliencenet work), состоящая из островковой коры, дорсальной передней поясной коры, височного полюса и миндалины, считается, что она отвечает за обнаружение и фильтрацию стимулов, чувство самосознания, социальное поведение и координирует активность между другими сетями.

Центральная исполнительная сеть (CEN – central executivenet work), состоящая в основном из дорсолатеральной префронтальной коры, дорсальной передней поясной коры, задней теменной коры и фронтального поля глаза, играет роль в рабочей памяти, решении проблем, целенаправленном поведении и принятии решений. В одной из недавних работ было показано, что у депрессивных больных (по сравнению с контролем) снижается функциональная связь между CEN и DMN (default modenet work), в то время как функциональная связь первой с SN увеличивается [25]. Третья система – сеть режима по умолчанию DMN, которая состоит в основном из медиальной префронтальной коры, задней поясной коры, прекуны и нижней теменной дольки. Считается, что она контролирует процессы самоидентификации, а также анализ и синтез информации, основанной на автобиографической памяти, и участвует в планировании будущей деятельности. В настоящее время эта сеть является наиболее изученной при депрессии в связи с тем, что в ней была обнаружена гиперактивность функциональных связей, что, как считают, несет основную ответственность за формирование затяжного течения заболевания. На фоне применения антидепрессантов эта гиперактивность нормализуется в задней части сети, но сохраняется в передней, что, в свою очередь, считается одной из причин более высокой частоты рецидивов [13, 26].

Теорию “модели тройной сети” еще в 2011 г. предложил В. Менон (V. Menon), предполагая, что, так как эти сети играют важную роль в когнитивной и эмоциональной обработке информации, то нарушение контактов между ними может приводить к различным психическим расстройствам, включая депрессию. Последующие исследования подтвердили эту гипотезу. Так в одной из работ, на основании изучения нарушений этих связей у 1711 депрессивных больных было не только определено четыре нейрофизиологических подтипа депрессии, но и успешно предсказан эффект от применения антидепрессантов [27]. Это направление активно развивается, опираясь на гипотезу о том, что депрессия состоит из нескольких базовых фенотипов и знание этих фенотипов может дать возможность прогнозировать эффективность терапии [28]. В тоже время нельзя не отметить, что в силу целого ряда организационных и методологических проблем эта гипотеза пока не получила широкого распространения [16].

Одним из наиболее актуальных и современных направлений в изучении патогенеза депрессий является так называемая нейротрофическая теория развития депрессий, согласно которой нейротрофические факторы играют ведущую роль в развитии этого заболевания. Предполагается, что в основе негативной нейропластичности лежит нарушение синтеза нейротрофинов, осуществляемых регуляторными пептидами, которые в основном состоят из олигопептидов. Они обладают широким спектром активности за счет сопряженности каждого отдельного пептида с деятельностью других регуляторных систем, таких как медиаторы, гормоны и цитокины [29].

Нейротрофины синтезируются в клетках нервной ткани и регулируют все виды ее деятельности, включая выживание нейронов, их дифференцировку и пролиферацию. Помимо этого, они защищают мозг от гипоксических, травматических, ишемических и других патологических воздействий [30, 31].

Самым распространенным и наиболее хорошо изученным нейротрофином, является фактор роста (BDNF). Он обнаруживается в глиальных и преимущественно в нейрональных клетках. Этот полипептид совместно с тропомиозиновым тирозинкиназным В-рецептором, запускает внутриклеточные каскады, управляющие развитием и пластичностью нейронов, клеточным циклом и апоптозом. Многочисленные исследования продемонстрировали не только снижение концентрации BDNF при формировании депрессии и повышение его содержания на фоне терапии антидепрессантами, но и положительную корреляцию между уровнем BDNF и степенью улучшения состояния пациента [9, 11, 31]. Большинство исследований подтверждает факт снижения концентрации BDNF в плазме периферической крови у больных, страдающих депрессией и последующее его увеличение на фоне лечения антидепрессантами. Более того, его уровень в крови коррелирует с эффективностью терапии и тяжестью текущего депрессивного эпизода [9, 31, 32]. Помимо этого, недавно полученные экспериментальные данные показывают, что BDNF обладает собственным антидепрессант-подобным действием [33].

Хотя шизофрения не имеет столь широкого распространения, как депрессия (в РФ 4.2 на 1000 населения), она является одним из наиболее тяжелых и социально значимых заболеваний. Это заболевание рассматривается сегодня, как полиморфное, процессуальное психическое расстройство, имеющее в своей структуре позитивные, негативные и когнитивные расстройства. При этом только когнитивные нарушения обнаруживаются при всех вариантах и типах течения [26, 34]. Это заболевание чрезвычайно сложно для диагностики не только в связи с полиморфным характером своих проявлений, но и в силу постоянного патоморфозoклинических проявлений, чаще всего с нарастанием негативной симптоматики. В связи с отсутствием четкого клинического фенотипа, акцент проводимых исследований все больше смещается в сторону выделения эндофенотипа на основе нейропсихологических и нейрофизиологических исследований.

В рамках этой гипотезы предложена комплексная эволюционно-дегенеративная модель шизофрении, в структуре которой значительное место занимают нарушения функциональных межнейронных связей и структурных образований [34].

Первое доказательное свидетельство лобной дисфункции при шизофрении было обнаружено почти 50 лет назад двумя исследователями (D.H. Ingvar, G. Franzen, 1974 г.). Они обнаружили снижение кровотока в префронтальной коре больных шизофренией, по сравнению со здоровыми лицами. Эта явление получило название “гипофронтальность”.

В дальнейшем дисфункция префронтальной коры и связанных с ней корковых и подкорковых нейронных сетей, были подтверждены многочисленными исследованиями, а наиболее убедительные результаты были получены при выполнении когнитивных тестов [34]. Результатом многочисленных нейровизуализационных исследований у больных шизофренией было обнаружение атрофических нарушений в различных структурах мозга. Наиболее часто встречалось расширение двух боковых и третьего желудочков, атрофия лобной и височной коры, изменения базальных ганглиев, гиппокампо-амигдалярного комплекса и изменение объема мозжечка. Существует несколько современных теорий объясняющих эти нейродегенеративные изменения: 1) они являются продолжением патологии развития, 2) они являются следствием энцефалопатии токсико-гипоксического характера, что связано не только с вирусной инфекцией в структуре клетки, но и с наличием в геноме вирусной ДНК [35].

В одном из последних мета-анализов, куда вошли результаты 246 исследований мозга больных шизофренией с помощью МРТ со средним и высоким размером эффекта по Коэну (d ≥ 0.4), было подтверждено присущее этому заболеванию уменьшение объема мозга в 13 структурах. Ими оказались: внутричерепной объем (intracranial volume), общий объем мозга (total brain volume), боковые желудочки (lateral ventricles), третий желудочек (third ventricle), общая кора (total gray matter), лобная кора (frontal gray matter), префронтальная кора (prefrontal gray matter), височная кора, кора верхней височной извилины, кора височной площадки (planum temporale), гиппокамп, веретенообразная извилина и островок [36].

В дальнейшем было обнаружено, что эти изменения сильнее выражены у давно болеющих (по сравнению с впервые заболевшими), а более ранний возраст начала заболевания сопровождался большим дефицитом объема лобных отделов [37].

Результаты одних из первых работ, исследующих влияние нейролептиков на морфометрию мозга, показали не однозначные результаты. В процессе двухлетнего исследования одной и той же группы больных давались попеременно типичные и атипичные нейролептики и фиксировалось их влияние на базальные ганглии: хвостатое, лентикулярное ядро и ядра таламуса. Оказалось, что при приеме атипичных нейролептиков, происходило уменьшение размеров вышеперечисленных базальных ядер, а при приеме типичных – их увеличение [38, 39].

Одно из недавних исследований подтвердило гипотезу о том, что эффективность терапии связана с нарушениями в допаминергической системе, а формирование терапевтической резистентности зависит, скорее всего, от дисфункции глутаматергической системы [40]. К сожалению, данные о влиянии нейролептиков на атрофические нарушения при шизофрении остаются разноречивыми и неопределенными до настоящего времени. Так, например, клозапин считается единственным эффективным препаратом в случаях терапевтической резистентности. Однако в одной из работ последних лет появились сведения о том, что уже после шестимесячного перехода на прием этого препарата (у резистентных больных) на фоне редукции психопатологической симптоматики обнаружилось значительное увеличение боковых желудочков, за счет уменьшения объема таламуса, хвостатого ядра, скорлупы и гиппокампа. Авторы считают, что прогрессирующая нейродегенерация с уменьшением объема в таламусе и полосатом теле, связана с улучшением симптомов после воздействия клозапина и может отражать адаптивную реакцию, связанную с улучшением результата [41]. Наиболее современным и активно развивающимся направлением, изучающим патогенетические механизмы развития шизофрении (как и при депрессии), является изучение нарушений активности функциональных нервных сетей мозга. Считается, что нарушение взаимодействия между SN, CEN и DMN является характерной чертой патогенеза шизофрении [26]. В одном из последних исследований, на основании анализа 78 работ сравниваются результаты обследования между 2588 больных шизофренией и 2567 здоровых испытуемых. Полученный результат подтвердил, что в основе патофизиологии шизофрении лежат разнообразные нарушения связей между этими сетями [42].

Изучение роли BDNF у больных шизофренией показало, что он не оказывает никакого действия на вероятность развития параноидной шизофрении, но оказывает заметное влияние на выраженность продуктивной симптоматики в фенотипе [43–45].

Помимо антидепрессантов и нейролептиков в психиатрической и неврологической практике применяются ноотропы и нейропротекторы. Эта категория лекарственных средств является одной из самых востребованных и назначаемых в клинической практике [46].

Между тем, это разделение остается весьма условным, так как действие большинства препаратов, обоих лекарственных групп оказывают многообразное воздействие на метаболизм и микроциркуляцию, активируя множество нейромедиаторных систем всего мозга. Зачастую одно и тоже лекарственное вещество обладает свойствами, как ноотропа так и нейропротектора [47, 48].

Препараты этой группы широко применяются при нейродегенеративных заболеваниях [29, 49] при когнитивных нарушениях после инсультов и черепно-мозговой травмы [46]. Появились сообщения об эффективном применении этих лекарственных веществ при некоторых формах шизофрении [50, 51].

Помимо успешного использования препаратов этой группы, во всех вышеперечисленных случаях они с успехом используются для лечения соматогений, депрессий, астеничеких и гиперсомнических состояний, а также для купирования и профилактики кардионевротических и неврастенических симптомокомплексов [48, 52].

Помимо прямого воздействия на мозг препараты этой группы действуют и опосредованно. Так, например, присоединяя к антидепрессивной терапии нейропротекторы и ноотропы, мы активируем процессы нейрогенеза. При этом известно, что длительность развития и специализации (нейрогенез) нейронов составляет около двух недель, что, примерно, соответствует длительности “отсроченности” действия антидепрессантов [53]. Вряд ли такое совпадение является случайным. Активируя нейрогенез, мы сокращаем его длительность, получая в результате более выраженный антидепрессивный эффект и значительное сокращение пресловутого “отсроченного” эффекта, представляющего одну из проблем лечения депрессивных состояний [54].