Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах , 2020, T. 491, № 1, стр. 49-54

ПОЛУЧЕНИЕ, СОСТАВ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КОМПЛЕКСОВ ПЕКТИНА С ИБУПРОФЕНОМ

С. Т. Минзанова 1*, Е. В. Чекунков 1**, В. А. Милюков 1, Л. Г. Миронова 1, А. В. Хабибуллина 1, Д. М. Архипова 1, А. И. Самигуллина 1, А. Т. Губайдуллин 1, член-корреспондент РАН В. Ф. Миронов 1

1 ИОФХ им. А.Е. Арбузова – обособленное структурное подразделение ФГБУН “Федеральный исследовательский центр “Казанский научный центр Российской академии наук”
420088 Казань, ул. Акад. Арбузова, 8, Россия

* E-mail: minzanova@iopc.ru
** E-mail: evchekunkov@gmail.com

Поступила в редакцию 22.10.2019
После доработки 04.03.2020
Принята к публикации 16.03.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Синтезированы новые водорастворимые комплексы пектина с нестероидным противовоспалительным препаратом “ибупрофен”. Изучены закономерности комплексообразования методами УФ- и ИК-спектроскопии, порошковой дифрактографии и ДРС, установлено образование устойчивых комплексов пектина с ибупрофеном, определена стехиометрия комплексов.

Ключевые слова: пектин, ибупрофен, комплексообразование, УФ- и ИК-спектроскопия, порошковая дифрактометрия, противовоспалительная активность

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой группу лекарственных препаратов, которые широко применяются в клинической практике. НПВС обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях [1].

Одним из современных НПВС является “ибупрофен” [(RS)-2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота]. Однако, механизм его действия включает ингибирование биосинтеза простагландинов E2 и I2. Поскольку последние соединения обладают гастропротекторными свойствами, их ингибирование ибупрофеном приводит к нарушению функций желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкого и толстого кишечника (диспепсия, боли в животе, образование язв и эрозий, перфорация язвы и желудочно-кишечное кровотечение и т.д.). Это обусловливает актуальность и необходимость исследований по созданию новых эффективных лекарственных форм на основе ибупрофена [1, 2], чтобы нивелировать его побочные действия.

Из литературы известно, что полисахариды, в том числе пектины, находят широкое применение в фармацевтической технологии для создания новых лекарственных форм, что позволяет снизить токсичность исходного лекарственного препарата, повысить растворимость в воде (биодоступность) и терапевтическую эффективность, а также приобрести пролонгированность действия [3, 4]. Полисахариды могут использоваться как матрица для доставки лекарственных средств, выполнять структурирующие функции, особенно в гелях, и применяться в качестве вспомогательного компонента. Так, в работе [5] показано, что химически модифицированные пектины, выделенные из растительного сырья (Mangiferaindica, Oleaeuropaea, Citruslemon и др.), являются эффективной матрицей для таких лекарственных средств как метранидазол, ацеклофенак, мелоксикам и др. В работе [6] предложена новая лекарственная форма домперидона на основе пектина. Возможности использования гидрогелей на основе пектина и хитозана для доставки лекарств продемонстрированы в работе [7]. Разработана эффективная лекарственная форма метранидазола в виде таблеток с покрытием на основе смеси пектина и гидроксипропилметилцеллюлозы [8]. Ранее было установлено, что комплексы пектина с ацетилсалициловой кислотой показывают достоверное снижение ее ульцерогенного действия на стенки желудочно-кишечного тракта и сохранение фармакологической активности [9]. В работе [10] показано, что комплекс ибупрофена с β-циклодекстрином состава 1:1 может использоваться в качестве эффективной фармацевтической композиции.

В данной статье описано получение новых водорастворимых комплексов пектина с нестероидным противовоспалительным препаратом “ибупрофен” и найдено оптимальное массовое соотношение исходных соединений.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В работе использованы: пектин цитрусовый (Германия, “Herbstreith & Fox”), степень этерификации 65%; препарат “ибупрофен” производства “Татхимфармпрепараты” (ФС 2.1.0100.18); спирт этиловый (96%).

Для установления стехиометрии и определения максимального связанного количества ибупрофена проведена серия экспериментов, в которых массовое соотношение пектина и лекарственного препарата варьировали в пределах 40:1–4.4:1 (табл. 1). Количественное содержание ибупрофена в водном этаноле после центрифугирования (фугате) определялось титриметрическим методом согласно методике, описанной в ФС 2.1.0100.18.

Таблица 1.

Экспериментальные данные

№ комплекса пектина с ибупрофеном Масса ибупрофена, г Масса комплекса, г Масса ибупрофена в водном этаноле, г Масса связанного ибупрофена, г Связывание ибупрофена, %
Контроль (пектин) 0 3.2
1 (40:1) 0.1 3.332 0.02542 0.07458 74.58
2 (20:1) 0.05 0.879 0.02409 0.04398 87.95
3 (13.3:1) 0.3 3.033 0.1343 0.16569 55.23
4 (8:1) 0.5 3.463 0.13339 0.3666 73.32
5 (6.7:1) 0.6 3.458 0.12172 0.47826 79.71
6 (5.7:1) 0.7 4.009 0.09841 0.60158 85.94
7 (5:1) 0.8 3.642 0.1931 0.60688 75.86
8 (4.4:1) 0.9 3.57 0.18988 0.7101 78.9

ИК спектры пектина и продуктов взаимодействия пектина с ибупрофеном регистрировали в интервале 4000–400 см–1 для таблеток с KBr на ИК-Фурье спектрометре “Tensor-27”. Удельное оптическое вращение 0.5% растворов пектина и комплексов пектина с ибупрофеном определяли на поляриметре Perkin-Elmer 341 (концентрация дана в г/100 мл, длина волны 589 нм, температура 20°С). Для измерения кинематической вязкости растворов пектина и его комплексов с ибупрофеном применялись капиллярные вискозиметры Оствальда (d = 0.56 мм, 20°С). Значение рН определяли на лабораторном иономере И-160МИ. Спектры ультрафиолетового (УФ) и видимого поглощения регистрировались при комнатной температуре на двухлучевом спектрометре Perkin-Elmer Lambda 35 с использованием кварцевых кювет (10 мм). Порошковые дифрактограммы были получены на рентгеновском дифрактометре D8 Advance (фирма Bruker, Германия). Самоорганизация водных растворов пектина, ибупрофена и комплексов пектина с ибупрофеном изучена методом динамического рассеяния света (ДРС) и микроэлектрофореза (анализатор Zetasizer Nano ZS, “Malvern Instruments”) при концентрации 0.15%. Все образцы были приготовлены на деионизированной воде (система очистки воды Simplicity UV, Millipore). Для обеспыливания образцов в соответствии с методикой использовали одноразовые фильтры Iso-Disc N-25-4 Nylon (Supelco, США) [11, 12].

Экспериментальные данные по получению новых комплексов пектиновых полисахаридов с ибупрофеном 18 представлены в табл. 1.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В результате взаимодействия цитрусового пектина с ибупрофеном получены новые комплексы пектиновых полисахаридов с ибупрофеном 18 общей формулы I и установлена их стехиометрия (табл. 1).

Взаимодействие 2%-го водного раствора пектина с растворами ибупрофена осуществлялось в водном этаноле при постоянном интенсивном перемешивании при температуре 55°С. Комплексы (18) из реакционной среды осаждали двойным объемом этилового спирта, центрифугировали, затем полученные осадки дважды промывали этанолом, высушивали, измельчали.

где n = 98; m = 2–15.

Известно, что большинство НПВС, в том числе и ибупрофен, практически нерастворимы в воде. Комплексообразование с пектиновыми полисахаридами позволяет получить их водные растворы, причем в зависимости от условий получения, растворимость изменяется в интервале 100.0–95.33% (табл. 2). Из данных, приведенных в табл. 2, следует, что образцы 18 соответствуют критерию растворимости, которая составляет не менее 95%.

Таблица 2.

Характеристики растворов пектина и комплексов пектин:ибупрофен (С = 0.5%; H2O)

Образец* Растворимость, % рН (± 0.005) [α]$_{D}^{{20}}$, град. Кинематическая вязкость, мм2/c (±0.001)
пектин 100.0 3.761 +188 3.450
1 (40:1) 100.0 3.752 +180 3.579
2 (20:1) 99.75 3.747 +177 3.663
3 (13.3:1) 99.33 3.741 +173 4.176
4 (8:1) 97.33 3.738 +164 3.370
5 (6.7:1) 96.00 3.727 +160 3.337
6 (5.7:1) 95.33 3.694 +151 3.274
7 (5:1) 95.33 3.708 +155 3.394
8 (4.4:1) 95.33 3.713 +156 3.418

* В скобках дано массовое соотношение пектин:ибупрофен.

Известно, что изменение кислотности является надежным критерием определения стехиометрии комплексов. В табл. 2 приведены значения рН 0.5%-ных растворов комплексов 18. С увеличением концентрации ибупрофена в комплексе наблюдается изменение значений кислотности растворов, при соотношении пектин:ибупрофен 5.7:1 рН достигает минимального значения 3.694, далее в интервале от 5.7:1 до 4.4:1 наблюдается некоторое увеличение до значения рН 3.713. В данном случае можно предположить насыщение активных центров биополимера ибупрофеном. Водные растворы пектина и полученных соединений 18 исследованы также с помощью методов вискозиметрии и поляриметрии (табл. 2). Так, изучена зависимость удельного оптического вращения, кинематической вязкости 0.5%-ных растворов комплексов 18 (табл. 2). Методом поляриметрии показано, что изменение удельного оптического вращения в зависимости от соотношения пектин:ибупрофен в реакционной среде носит нелинейный характер: в интервале от 40:1 до 5.7:1 наблюдается снижение удельного оптического вращения, в интервале от 5.7:1 до 4.4:1 – незначительное увеличение (табл. 2). Изменение кинематической вязкости растворов исследованных комплексов (табл. 2) носит также нелинейный характер. Увеличение содержания связанного в комплекс ибупрофена приводит к снижению кинематической вязкости до значения 3.274 ± ± 0.001 мм2/c при соотношении пектин:ибупрофен 5.7:1 (табл. 2).

Образование комплексов 18 подтверждено физико-химическими методами (УФ- и ИК-спектроскопия, порошковая и метод динамического рассеяния света). Водный раствор пектина (концентрация 0.05%) не имеет характеристических полос в УФ области спектра. УФ спектр раствора ибупрофена (растворитель – этанол) в области от 250 до 350 нм харатеризуется полосами поглощения 264 ± 2 нм, 272 ± 2 нм и менее четко выраженным пиком при 258 ± 2 нм. В УФ спектрах комплексов пектина с ибупрофеном 18 наблюдается плечо (226 ± 2 нм), которое имеет максимальную интенсивность в спектрах комплексов 68 и отсутствует в УФ спектре чистого пектина. Гомогенное распределение ибупрофена (см. ниже) в массе пектина косвенно свидетельствует об образовании комплексов пектина с ибупрофеном.

В ИК спектрах комплексов 4 и 6 по сравнению с ИК спектрами чистых пектина и ибупрофена наблюдается смещение полос поглощения, относящихся к валентным колебаниям группы ОН (3415 см–1), карбоксильных групп (1746 см–1) и метильных (1443 см–1) групп пектина, что является косвенным свидетельством комплексообразования. Основные частоты ИК спектров представлены в табл. 3.

Таблица 3.

Положение максимумов основных характеристических полос (см–1) ИК спектров исследуемых образцов

Преимущественные типы колебаний Пектин Комплекс 4 Комплекс 6 Ибупрофен
ν(ОН), ν(H2O) 3415 3396 3446 3093
ν(СН) 2931 2925 2924 2922
ν(С=О)A, ν(С=О)E 1746 1723 1722 1721
δas (СН3) 1443 1421 1421 1420
δ(СН) 1236 1232 1231 1230

Для подтверждения комплексообразования пектина с ибупрофеном было проведено сравнительное исследование пектина, ибупрофена и их продуктов взаимодействия методом порошковой рентгеновской дифракции; полученные экспериментальные дифрактограммы исследованных образцов приведены на рис. 1. Для дифрактограммы ибупрофена характерно наличие отчетливых интерференционных пиков, соответствующих его кристаллической фазе, для комплексов 14 в основном наблюдаются уширенные аморфные пики, причем их угловое положение и число отличаются от таковых для чистого пектина. Совокупность полученных данных свидетельствует о том, что при взаимодействии пектина с ибупрофеном не происходит выделения ибупрофена в исходную кристаллическую фазу в образцах 14, 6, а наблюдается гомогенное распределение ибупрофена в массе пектина, что косвенно указывает на факт образования комплексов (рис. 1).

Рис. 1.

Экспериментальные дифрактограммы для исследованных образцов пектина, ибупрофена и комплексов 14, 6, для наглядности кривые сдвинуты друг относительно друга по оси итенсивности.

Методом динамического рассеяния света и микроэлектрофореза 0.1% водного раствора пектина (рис. 2) выявлено мономодальное распределение частиц по размерам, аналогичное таковому в работе [13]. Диаметр частиц в максимуме кривой распределения равен 615 нм, а ζ-потенциал равен –25.80 мВ. В 0.1% растворе ибупрофена зафиксированы частицы со средним гидродинамическим диаметром 295 нм, ζ-потенциал которых равен –39 мВ (рис. 2).

Рис. 2.

Распределение частиц по размеру (а) и ζ-потенциалу (б) в системах пектин: ибупрофен.

Исследование 0.1% растворов комплексов пектин: ибупрофен методом ДСР, показавшее изменение их ζ-потенциала и среднего гидродинамического диаметра по сравнению с исходными соединениями, косвенно подтверждает, что при взаимодействии пектина с ибупрофеном наблюдается комплексообразование (табл. 4). Для примера приведено распределение частиц по размерам для комплекса 6 (рис. 2а). Показано, что средний гидродинамический диаметр частиц составляет 825 нм, ζ-потенциал которых равен –32 мВ.

Таблица 4.

Средний гидродинамический диаметр и ζ-потенциал пектина, ибупрофена и их комплексов 4, 6, 8

Образец D, нм ζ-потенциал, мВ
пектин 615.14 –25.78
4 938.20 –31.00
6 824.99 –32.41
8 615.14 –32.41
ибупрофен 295.31 –39.04

Таким образом, методами УФ- и ИК-спектроскопии, порошковой дифрактометрии и ДСР доказано образование водорастворимых комплексов пектина с ибупрофеном 18 и найдено оптимальное массовое соотношение исходных соединений, равное 5.7:1, при котором связывается максимальное количество ибупрофена (на один моль пектина 14 молей ибупрофена). Полученные результаты в дальнейшем дают возможность создать новую лекарственную форму препарата ибупрофен, отличающуюся повышенной растворимостью и биодоступностью.

Список литературы

  1. Лекарственные средства / Под ред. М.Д. Машковского. М.: Новая волна, 2012. 1216 с.

  2. K.D. Rainsford. Ibuprofen: pharmacology, therapeutics and side effects. Springer Heidelberg, New York, Dordrecht, London, 2012. 259 p.

  3. Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Bryzgalov A.O. // Mini-Rev. Med. Chem. 2009. V. 9. P. 1317. https://doi.org/10.2174/138955709789878123

  4. Sriamornsak P. // Silpakorn Univ. Int. J. 2003. V. 3 (1-2). P. 206.

  5. Pant S., Malviya R., Sharma P.K. // Drug Deliv. Lett. 2015. V. 5. P. 9. https://doi.org/10.2174/2210303105666150421001615

  6. Kumar K.V., Choudary P.S., Ajaykumar B. // Int. J. Drug Dev. and Res. 2013. V. 5. P. 219.

  7. Neufeld L., Bianco-Peled H. // Int. J. Biol. Macromol. 2017. V. 101. P. 852. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.03.167

  8. Tung N.-Th., Pham Th.-M.-H., Nguyen Th.-H., et al. // J. Drug Deliv. Sci. Tech. 2016. V. 33. P. 19. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2016.03.004

  9. Minzanova S.T., Mironov V.F., Vyshtakalyuk A.B., et al. // Doklady Chem. 2013. V. 452. № 1. P. 230–233. https://doi.org/10.1134/S0012500813090048

  10. Heydari S., Mohammadzade R. // Arab. J. Chem. 2017. V. 10. Suppl. 1. P. S1223.https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2013.02.021

  11. Zetasizer Nano Series. User Manual, Malvern Instruments Ltd, Malvern (UK), 2008.

  12. Ryzhkina I.S., Murtazina L.I., Kiseleva Y.V., et al. // Dokl. Phys. Chem. 2009. V. 428. P. 201–205. https://doi.org/10.1134/S0012501609100030

  13. Minzanova S.T., Mironov V.F., Khabibullina A.V., et al. // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 2019. V. 68. № 2. P. 405–410. https://doi.org/10.1007/s11172-019-2400-z.

Дополнительные материалы отсутствуют.