Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах , 2020, T. 492-493, № 1, стр. 31-34

Синтез новых N-ацил-1,2,3-триазольных халконов и определение их антибактериальной активности

И. С. Один 1, S. Cao 2, D. Hughes 2, Э. В. Замаратский 3, Ю. П. Зарубин 3, П. П. Пурыгин 3, А. А. Голованов 1*, С. С. Злотский 4

1 Тольяттинский государственный университет
Тольятти, Россия

2 Uppsala University, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, BMX
Uppsala, Sweden

3 Самарский национальный исследовательский университет имени академика С.П. Королева (Самарский университет)
Самара, Россия

4 Уфимский государственный нефтяной технический университет
Уфа, Россия

* E-mail: aleksandgolovanov@yandex.ru

Поступила в редакцию 14.04.2020
После доработки 15.06.2020
Принята к публикации 04.08.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

В результате ацилирования калиевых солей 4-(3-оксо-3-фенилпроп-1-ен-1-ил)-5-фенил-1,2,3-триазолидов хлорангидридами карбоновых кислот получены не описанные ранее N-ацилпроизводные 1,2,3-триазольных халконов. Показано, что при введении N-ацильного остатка в гетероциклический фрагмент 1-арил-3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)проп-2-ен-1-онов образуются соединения, обладающие антибактериальной активностью.

Ключевые слова: 1,2,3-триазолы, халконы, N-ацилпроизводные, антибактериальная активность

Функциональные производные 1,2,3-триазола и бензотриазола являются эффективными средствами против золотистого стафилококка – одного из основных патогенов человека, вызывающего широкий спектр клинических инфекций [13]. Например, 1,2,3-триазолы, содержащие кумариновые [1], хинолиновые [2, 3] заместители, арилгидразоны 1-арил-1,2,3-триазол-4-карбальдегидов [4], бис-триазольные производные [5], а также эфиры триазолкарбоновых кислот [6], обладают ярко выраженным противомикробным действием. В настоящее время ведется интенсивный поиск новых антибактериальных веществ триазольного ряда, обладающих низкой токсичностью. Актуально выявление зависимости антибактериальной активности триазольных производных от их структуры (зависимость структура–свойство). В этой связи для получения новых соединений этого класса с потенциально высокими антибактериальными свойствами мы впервые синтезировали N-ацильные производные 1,2,3-триазольных халконов. Для этого проводили реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов ,б с KN3 с образованием промежуточных солей IIа,б. Последние без выделения гидролизовали водным раствором HCl или обрабатывали хлорангидридами карбоновых кислот в среде ДМФА, в результате чего получали целевые гетероциклы IIIа,б и IVа–в с выходами 89–92%. Аналогично, на основе 1-фенил-5-арилпент-1-ен-4-ин-3-онов ,б через промежуточные калиевые соли VIа,б синтезировали соединения VIIа,б, и VIII (рис. 1, табл. 1).

Рис. 1.

Схема синтеза 1,2,3-триазольных халконов и их N-ацильных производных.

Таблица 1.

Выход, температуры плавления и данные элементного анализа соединений IV, VII и VIII

Соединение Выход, % т. пл., °С1 Найдено, % Брутто-формула Вычислено, %
С Н С Н
IIIa 97 134–135 74.30 5.11 C17H13N3O 74.16 4.76
IIIб 91 166–167 47.50 2.83 C17H11Br2 N3O 47.15 2.56
IVa 92 139–140 71.82 4.80 C19H15N3O2 71.91 4.76
IVб 90 109–110 75.91 4.68 C24H17N3O2 75.98 4.52
IVв 89 143–144 71.47 4.19 C22H15N3O3 71.54 4.09
VIIа 94 171–172 65.93 3.95 C17H12Cl N3O 65.92 3.91
VIIб 84 191–192 63.58 3.87 C17H12N4O3 63.75 3.78
VIII 85 139–140 75.88 4.70 C24H17N3O2 75.98 4.52

1 Соединение IVб перекристаллизовано из смеси EtOH–H2O, остальные соединения – из смеси С6Н6–петролейный эфир.

Строение выделенных продуктов подтверждено спектрами ЯМР (табл. 2). В спектрах 1Н ЯМР халконов IIIа,б, VIIа,б присутствуют характеристические сигналы транс-винильных протонов в области δН 7.7–8.1 м. д. (3JНН 15–16 Гц) и уширенные синглеты NH-групп гетероцикла в области δН 7–16 м. д. В спектрах 13С ЯМР атом углерода кето-группы резонирует при δС 188–192 м. д. Остальные сигналы соответствуют протонам и атомам углерода арильных колец.

Таблица 2.

Спектральные характеристики соединений IV, VII и VIII

Соединение 1Н Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д.) Спектр 13С ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д.)
IIIa 7.37–7.65 (м, 8Н, НAr), 7.92 (д, 1Н, 3JНН 15.8 Гц, =С3Н), 8.02–8.06 (м, 2H, НAr), 8.09 (д, 1Н, 3JНН 15.4 Гц, =С2H), 12.39 (ушир. с, 1Н, NH) 124.6, 127.9, 128.4, 128.8, 128.9, 129.2, 129.6, 130.8, 133.4, 137.5, 138.5, 144.2, 190.2
IIIб 7.27–7.67 (м, 8Н, NH, =С3Н, НAr), 7.93 (д, 1Н, 3JНН 15.4 Гц, =С2Н), 7.98–8.01 (м, 2Н, НAr) 122.6, 123.8, 127.5, 130.0 (2С), 130.4 (2С), 132.0, 132.2 (2С), 136.1, 141.1, 187.9
IVa 2.86 (с, 3H, CH3), 7.56–7.73 (м, 9H, НAr + + C(O)CH=CH), 7.96 (д, 1H, 3JНН 15.4 Гц, C(O)CH=CH), 8.04 (д, 2H, 3JНН 7.1, НAr) 22.1, 127.6, 128.2, 128.4, 128.5, 128.9, 129.2, 129.4, 130.0, 133.6, 136.6, 143.8, 150.1, 165.9, 188.5
IVб 7.47–7.76 (м, 12H, НAr + C(O)CH=CH), 7.92–8.06 (м, 5H, НAr + C(O)CH=CH) 123.6, 128.1, 128.3, 128.4, 128.5, 128.7, 128.9, 129.1, 129.2, 130.4, 130.5, 130.8, 131.6, 132.7, 133.2, 137.2, 167.3, 188.8
IVв 6.91–6.92 (м, 1H, НFu), 7.56–7.80 (м, 9H, НAr + + C(O)CH=CH), 7.99–8.07 (м, 3H, НAr + + C(O)CH=CH), 8.21–8.22 (м, 1H, НFu), 8.29–8.30 (м, 1H, НFu) 113.5, 117.6, 126.2, 128.0, 128.2, 128.5(2), 128.9, 129.1, 129.1, 130.1, 133.6, 136.6, 143.1, 144.1, 146.9, 150.1, 188.5
VIIа 7.45–7.54 (м, 5H, НAr), 7.75 (д, 1Н, 3JНН 16.1 Гц, =С3Н), 7.79–7.94 (м, 5Н, НAr, =С2Н), 15.94 (ушир. с, 1Н, NH) 124.1, 127.9, 128.4, 129.1, 129.3, 129.7, 130.2, 131.2, 135.8, 139.6, 139.9, 144.3, 188.7
VIIб 7.36–7.52 (м, 5H, НAr), 7.72–8.10 (м, 5H, НAr + + CH=CHC(O)), 8.26–8.29 (м, 1H, НAr)1 123.0, 124.0, 127.6, 128.2, 128.3, 128.7, 129.0, 129.2, 129.7, 140.3, 140.8, 145.9, 192.9
VIII 7.29–7.85 (м, 12Н, НAr + C(O)CH=CH), 7.92–8.01 (м, 5H, НAr + C(O)CH=CH) 123.4, 127.5, 127.9, 128.2, 128.4, 128.5, 128.9, 129.0, 129.1, 129.5, 129.8, 130.2, 130.7, 134.4, 141.5, 144.9, 168.3, 184.0

1 Сигнал NH-протона отсутствует.

Спектры продуктов IVа–в, VIII и их предшественников IIIа,б, VIIа,б в целом аналогичны и свидетельствуют о региоселективном ацилировании солей IIа,б и VIа,б. Ядра атомов углерода карбонильных групп в спектрах 13С ЯМР N‑ацильных халконов IVа–в и VIII резонируют при δС 164–166 (RC(O)N) и 188–193 (C(O)CH=CH) м. д.

Из результатов биотестирования (табл. 3) следует, что неацилированные халконы IIIа,б и VIIа,б, а также их N-бензоильное производное VIII не подавляют бактерии золотистого стафилококка, тогда как минимальные ингибирующие концентрации (МИК) соединений IVа–в находятся на уровне наиболее активных хинолиновых производных 1,2,3-триазолов [6]. Проведенное исследование впервые показало, что на антибактериальную активность N-ацильных производных 1,2,3-триазольных халконов влияет положение кето-группы в пропеноновом фрагменте. Так, соединение IVб, в котором кето-группа и гетероцикл разделены двойной связью, подавляет стафилококк, тогда как его изомер VIII неактивен.

Таблица 3.

Результаты определения минимальной подавляющей концентрации (МИК) соединений III, IV, VII и VIII для золотистого стафилококка

Соединение МИК, мкг/мл
IIIa >64
IIIб >64
IVa 32
IVб 32
IVв 32
VIIа >64
VIIб >64
VIII >64
Ципрофлоксацин (стандарт) 0.25

Таким образом, нами впервые показано, что введение N-ацильного фрагмента в (E)-1-арил-3-(5-арил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)проп-2-ен-1-оны IIIа,б повышает их антибактериальную активность.

Несмотря на то, что активность полученных нами соединений существенно уступает стандартному препарату – ципрофлоксацину, выявленные закономерности вида структура–свойство представляют интерес для разработки новых лекарственных препаратов класса 1,2,3-триазолов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры 1Н и 13С ЯМР снимали на приборе Bruker AM-300 (США) при рабочих частотах 300 и 75 МГц соответственно с использованием Me4Si в качестве внутреннего стандарта. Ход реакций и чистоту получаемых соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil (Россия) в системе EtOAc–циклогексан. Ениноны ,б и ,б получали по методикам, описанным нами ранее [10].

1,2,3-Триазольные халконы IIIа,б и VIIа,б. К раствору 1 ммоль енинона ,б или ,б в 5 мл ДМФА добавляли 81 мг (1 ммоль) KN3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, после чего растворитель отгоняли в вакууме, к остатку (соли IIа,б или VIа,б) добавляли 2.5 мл воды и 10%-й раствор HCl до pH 5–6. Твердый осадок отфильтровывали, промывали 10%-ным EtOH и сушили в вакууме (40–50 мм рт. ст.) при 90–95°С в течение 2 ч. Т. пл. и выходы см. в табл. 1.

N-Ацилированные 1,2,3-триазольные халконы IVa–в и VIII. К раствору соли IIа,б или VIа,б, полученному по методике, описанной выше, добавляли по каплям 1 ммоль соответствующего хлорангидрида и перемешивали раствор в течение 24 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, к полученному твердому остатку (т. пл. см. в табл. 1) добавляли 5 мл 50%-го раствора EtOH и фильтровали продукт, после чего промывали его 3 мл 50%-го раствора EtOH и сушили в течение 2 ч при 20–30 мм рт. ст., а затем над CaCl2.

Антибактериальную активность против золотистого стафилококка “дикого типа” (Staphylococcus aureus, ATCC 29213, WT) измеряли согласно методикам CLSI и EUCAST, описанным в стандарте ISO 16256:2012. Бактериальные инокулы готовили путем культивирования в течение 10 ч в средe Мюллера–Хинтона II (MHII) со стандартизированным содержанием катионов из изолированных колоний на чашках с агаром с последующим разбавлением для оценки колониеобразующих единиц (КОЕ) с использованием стандарта мутности Макфарланда. 96-луночные микротитровальные планшеты инокулировали с 5 × 105 КОЕ/мл изолята в 100 мкл конечного объема в MHII, а растворы тестируемых соединений получали серийным  разбавлением из исходных растворов в ДМСО (5 мг/мл). Конечная концентрация ДМСО в анализе должна быть меньше 2%. МИК измеряли в диапазоне концентраций соединений 64–0.125 мкг/мл. После инкубации в течение 20–22 ч при 35 ± 2°C оптическую плотность оценивали с помощью микропланшетного спектрофотометра, а конечную точку МИК определяли как самую низкую концентрацию антибиотика, при которой не было видимого роста, используя среду (без бактерий) в качестве контроля. Каждое соединение анализировали, по меньшей мере, в двух повторностях.

Список литературы

  1. Wertheim H.F., Melles D.C., Vos M.C., van Leeuwen W., van Belkum A., Verbrugh H.A., Nouwen J.L. // Lancet Infect. Dis. 2005. V. 5. P. 751.

  2. Coates R., Moran J., Horsburgh M. J. // Future Microbiol. 2014. V. 9. P. 75.

  3. Schlecht L.M., Peters B.M., Krom B.P., Freiberg J.A., Hänsch G.M., Filler S.G., Jabra-Rizk M.A., Shirtliff M.E. // Microbiology. 2015. V. 161. P. 168.

  4. López-Rojas P., Janeczko M., Kubiński K., Amesty Á., Masłyk M., Estévez-Braun A. // Molecules. 2018. V. 23. P. 199.

  5. Holla B.S., Mahalinga M., Karthikeyan M.S., Poojary B., Akberali P.M., Kumari N.S. // Eur. J. Med. Chem. 2005. V. 40. P. 1173.

  6. Sumangala V., Poojary B., Chidananda N., Fernandes J., Kumari N.S. // Arch. Pharm. Res. 2010. V. 33. P. 1911.

  7. Dai Z.-C., Chen Y.-F., Zhang M., Li S.-K., Yang T.-T., Shen L., Wang J.-X., Qian S.‑S., Zhu H.-L., Ye Y.-H. // Org. Biomol. Chem. 2015. V. 13. P. 477.

  8. Banday A.H., Shameem S.A., Ganai B.A. // Org. Med. Chem. Lett. 2012. V. 2. P. 13.

  9. Mokhtaria B., Douniazad E. A. // IOSR J. Appl. Chem. 2017. V. 10. P. 69.

  10. Голованов А.А., Латыпова Д.Р., Бекин В.В., Писарева В.С., Вологжанина А.В., Докичев В.А. // ЖОрХ. 2013. Т. 49. С. 1282.

Дополнительные материалы отсутствуют.