Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах , 2020, T. 492-493, № 1, стр. 31-34
Синтез новых N-ацил-1,2,3-триазольных халконов и определение их антибактериальной активности
И. С. Один 1, S. Cao 2, D. Hughes 2, Э. В. Замаратский 3, Ю. П. Зарубин 3, П. П. Пурыгин 3, А. А. Голованов 1, *, С. С. Злотский 4
1 Тольяттинский государственный университет
Тольятти, Россия
2 Uppsala University, Department of Medical Biochemistry
and Microbiology, BMX
Uppsala, Sweden
3 Самарский национальный исследовательский университет имени академика С.П. Королева (Самарский университет)
Самара, Россия
4 Уфимский государственный нефтяной технический университет
Уфа, Россия
* E-mail: aleksandgolovanov@yandex.ru
Поступила в редакцию 14.04.2020
После доработки 15.06.2020
Принята к публикации 04.08.2020
Аннотация
В результате ацилирования калиевых солей 4-(3-оксо-3-фенилпроп-1-ен-1-ил)-5-фенил-1,2,3-триазолидов хлорангидридами карбоновых кислот получены не описанные ранее N-ацилпроизводные 1,2,3-триазольных халконов. Показано, что при введении N-ацильного остатка в гетероциклический фрагмент 1-арил-3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)проп-2-ен-1-онов образуются соединения, обладающие антибактериальной активностью.
Функциональные производные 1,2,3-триазола и бензотриазола являются эффективными средствами против золотистого стафилококка – одного из основных патогенов человека, вызывающего широкий спектр клинических инфекций [1–3]. Например, 1,2,3-триазолы, содержащие кумариновые [1], хинолиновые [2, 3] заместители, арилгидразоны 1-арил-1,2,3-триазол-4-карбальдегидов [4], бис-триазольные производные [5], а также эфиры триазолкарбоновых кислот [6], обладают ярко выраженным противомикробным действием. В настоящее время ведется интенсивный поиск новых антибактериальных веществ триазольного ряда, обладающих низкой токсичностью. Актуально выявление зависимости антибактериальной активности триазольных производных от их структуры (зависимость структура–свойство). В этой связи для получения новых соединений этого класса с потенциально высокими антибактериальными свойствами мы впервые синтезировали N-ацильные производные 1,2,3-триазольных халконов. Для этого проводили реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов Iа,б с KN3 с образованием промежуточных солей IIа,б. Последние без выделения гидролизовали водным раствором HCl или обрабатывали хлорангидридами карбоновых кислот в среде ДМФА, в результате чего получали целевые гетероциклы IIIа,б и IVа–в с выходами 89–92%. Аналогично, на основе 1-фенил-5-арилпент-1-ен-4-ин-3-онов Vа,б через промежуточные калиевые соли VIа,б синтезировали соединения VIIа,б, и VIII (рис. 1, табл. 1).
Таблица 1.
Соединение | Выход, % | т. пл., °С1 | Найдено, % | Брутто-формула | Вычислено, % | ||
---|---|---|---|---|---|---|---|
С | Н | С | Н | ||||
IIIa | 97 | 134–135 | 74.30 | 5.11 | C17H13N3O | 74.16 | 4.76 |
IIIб | 91 | 166–167 | 47.50 | 2.83 | C17H11Br2 N3O | 47.15 | 2.56 |
IVa | 92 | 139–140 | 71.82 | 4.80 | C19H15N3O2 | 71.91 | 4.76 |
IVб | 90 | 109–110 | 75.91 | 4.68 | C24H17N3O2 | 75.98 | 4.52 |
IVв | 89 | 143–144 | 71.47 | 4.19 | C22H15N3O3 | 71.54 | 4.09 |
VIIа | 94 | 171–172 | 65.93 | 3.95 | C17H12Cl N3O | 65.92 | 3.91 |
VIIб | 84 | 191–192 | 63.58 | 3.87 | C17H12N4O3 | 63.75 | 3.78 |
VIII | 85 | 139–140 | 75.88 | 4.70 | C24H17N3O2 | 75.98 | 4.52 |
Строение выделенных продуктов подтверждено спектрами ЯМР (табл. 2). В спектрах 1Н ЯМР халконов IIIа,б, VIIа,б присутствуют характеристические сигналы транс-винильных протонов в области δН 7.7–8.1 м. д. (3JНН 15–16 Гц) и уширенные синглеты NH-групп гетероцикла в области δН 7–16 м. д. В спектрах 13С ЯМР атом углерода кето-группы резонирует при δС 188–192 м. д. Остальные сигналы соответствуют протонам и атомам углерода арильных колец.
Таблица 2.
Соединение | 1Н Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д.) | Спектр 13С ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д.) |
---|---|---|
IIIa | 7.37–7.65 (м, 8Н, НAr), 7.92 (д, 1Н, 3JНН 15.8 Гц, =С3Н), 8.02–8.06 (м, 2H, НAr), 8.09 (д, 1Н, 3JНН 15.4 Гц, =С2H), 12.39 (ушир. с, 1Н, NH) | 124.6, 127.9, 128.4, 128.8, 128.9, 129.2, 129.6, 130.8, 133.4, 137.5, 138.5, 144.2, 190.2 |
IIIб | 7.27–7.67 (м, 8Н, NH, =С3Н, НAr), 7.93 (д, 1Н, 3JНН 15.4 Гц, =С2Н), 7.98–8.01 (м, 2Н, НAr) | 122.6, 123.8, 127.5, 130.0 (2С), 130.4 (2С), 132.0, 132.2 (2С), 136.1, 141.1, 187.9 |
IVa | 2.86 (с, 3H, CH3), 7.56–7.73 (м, 9H, НAr + + C(O)CH=CH), 7.96 (д, 1H, 3JНН 15.4 Гц, C(O)CH=CH), 8.04 (д, 2H, 3JНН 7.1, НAr) | 22.1, 127.6, 128.2, 128.4, 128.5, 128.9, 129.2, 129.4, 130.0, 133.6, 136.6, 143.8, 150.1, 165.9, 188.5 |
IVб | 7.47–7.76 (м, 12H, НAr + C(O)CH=CH), 7.92–8.06 (м, 5H, НAr + C(O)CH=CH) | 123.6, 128.1, 128.3, 128.4, 128.5, 128.7, 128.9, 129.1, 129.2, 130.4, 130.5, 130.8, 131.6, 132.7, 133.2, 137.2, 167.3, 188.8 |
IVв | 6.91–6.92 (м, 1H, НFu), 7.56–7.80 (м, 9H, НAr + + C(O)CH=CH), 7.99–8.07 (м, 3H, НAr + + C(O)CH=CH), 8.21–8.22 (м, 1H, НFu), 8.29–8.30 (м, 1H, НFu) | 113.5, 117.6, 126.2, 128.0, 128.2, 128.5(2), 128.9, 129.1, 129.1, 130.1, 133.6, 136.6, 143.1, 144.1, 146.9, 150.1, 188.5 |
VIIа | 7.45–7.54 (м, 5H, НAr), 7.75 (д, 1Н, 3JНН 16.1 Гц, =С3Н), 7.79–7.94 (м, 5Н, НAr, =С2Н), 15.94 (ушир. с, 1Н, NH) | 124.1, 127.9, 128.4, 129.1, 129.3, 129.7, 130.2, 131.2, 135.8, 139.6, 139.9, 144.3, 188.7 |
VIIб | 7.36–7.52 (м, 5H, НAr), 7.72–8.10 (м, 5H, НAr + + CH=CHC(O)), 8.26–8.29 (м, 1H, НAr)1 | 123.0, 124.0, 127.6, 128.2, 128.3, 128.7, 129.0, 129.2, 129.7, 140.3, 140.8, 145.9, 192.9 |
VIII | 7.29–7.85 (м, 12Н, НAr + C(O)CH=CH), 7.92–8.01 (м, 5H, НAr + C(O)CH=CH) | 123.4, 127.5, 127.9, 128.2, 128.4, 128.5, 128.9, 129.0, 129.1, 129.5, 129.8, 130.2, 130.7, 134.4, 141.5, 144.9, 168.3, 184.0 |
Спектры продуктов IVа–в, VIII и их предшественников IIIа,б, VIIа,б в целом аналогичны и свидетельствуют о региоселективном ацилировании солей IIа,б и VIа,б. Ядра атомов углерода карбонильных групп в спектрах 13С ЯМР N‑ацильных халконов IVа–в и VIII резонируют при δС 164–166 (RC(O)N) и 188–193 (C(O)CH=CH) м. д.
Из результатов биотестирования (табл. 3) следует, что неацилированные халконы IIIа,б и VIIа,б, а также их N-бензоильное производное VIII не подавляют бактерии золотистого стафилококка, тогда как минимальные ингибирующие концентрации (МИК) соединений IVа–в находятся на уровне наиболее активных хинолиновых производных 1,2,3-триазолов [6]. Проведенное исследование впервые показало, что на антибактериальную активность N-ацильных производных 1,2,3-триазольных халконов влияет положение кето-группы в пропеноновом фрагменте. Так, соединение IVб, в котором кето-группа и гетероцикл разделены двойной связью, подавляет стафилококк, тогда как его изомер VIII неактивен.
Таблица 3.
Соединение | МИК, мкг/мл |
---|---|
IIIa | >64 |
IIIб | >64 |
IVa | 32 |
IVб | 32 |
IVв | 32 |
VIIа | >64 |
VIIб | >64 |
VIII | >64 |
Ципрофлоксацин (стандарт) | 0.25 |
Таким образом, нами впервые показано, что введение N-ацильного фрагмента в (E)-1-арил-3-(5-арил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)проп-2-ен-1-оны IIIа,б повышает их антибактериальную активность.
Несмотря на то, что активность полученных нами соединений существенно уступает стандартному препарату – ципрофлоксацину, выявленные закономерности вида структура–свойство представляют интерес для разработки новых лекарственных препаратов класса 1,2,3-триазолов.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры 1Н и 13С ЯМР снимали на приборе Bruker AM-300 (США) при рабочих частотах 300 и 75 МГц соответственно с использованием Me4Si в качестве внутреннего стандарта. Ход реакций и чистоту получаемых соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil (Россия) в системе EtOAc–циклогексан. Ениноны Iа,б и Vа,б получали по методикам, описанным нами ранее [10].
1,2,3-Триазольные халконы IIIа,б и VIIа,б. К раствору 1 ммоль енинона Iа,б или Vа,б в 5 мл ДМФА добавляли 81 мг (1 ммоль) KN3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, после чего растворитель отгоняли в вакууме, к остатку (соли IIа,б или VIа,б) добавляли 2.5 мл воды и 10%-й раствор HCl до pH 5–6. Твердый осадок отфильтровывали, промывали 10%-ным EtOH и сушили в вакууме (40–50 мм рт. ст.) при 90–95°С в течение 2 ч. Т. пл. и выходы см. в табл. 1.
N-Ацилированные 1,2,3-триазольные халконы IVa–в и VIII. К раствору соли IIа,б или VIа,б, полученному по методике, описанной выше, добавляли по каплям 1 ммоль соответствующего хлорангидрида и перемешивали раствор в течение 24 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, к полученному твердому остатку (т. пл. см. в табл. 1) добавляли 5 мл 50%-го раствора EtOH и фильтровали продукт, после чего промывали его 3 мл 50%-го раствора EtOH и сушили в течение 2 ч при 20–30 мм рт. ст., а затем над CaCl2.
Антибактериальную активность против золотистого стафилококка “дикого типа” (Staphylococcus aureus, ATCC 29213, WT) измеряли согласно методикам CLSI и EUCAST, описанным в стандарте ISO 16256:2012. Бактериальные инокулы готовили путем культивирования в течение 10 ч в средe Мюллера–Хинтона II (MHII) со стандартизированным содержанием катионов из изолированных колоний на чашках с агаром с последующим разбавлением для оценки колониеобразующих единиц (КОЕ) с использованием стандарта мутности Макфарланда. 96-луночные микротитровальные планшеты инокулировали с 5 × 105 КОЕ/мл изолята в 100 мкл конечного объема в MHII, а растворы тестируемых соединений получали серийным разбавлением из исходных растворов в ДМСО (5 мг/мл). Конечная концентрация ДМСО в анализе должна быть меньше 2%. МИК измеряли в диапазоне концентраций соединений 64–0.125 мкг/мл. После инкубации в течение 20–22 ч при 35 ± 2°C оптическую плотность оценивали с помощью микропланшетного спектрофотометра, а конечную точку МИК определяли как самую низкую концентрацию антибиотика, при которой не было видимого роста, используя среду (без бактерий) в качестве контроля. Каждое соединение анализировали, по меньшей мере, в двух повторностях.
Список литературы
Wertheim H.F., Melles D.C., Vos M.C., van Leeuwen W., van Belkum A., Verbrugh H.A., Nouwen J.L. // Lancet Infect. Dis. 2005. V. 5. P. 751.
Coates R., Moran J., Horsburgh M. J. // Future Microbiol. 2014. V. 9. P. 75.
Schlecht L.M., Peters B.M., Krom B.P., Freiberg J.A., Hänsch G.M., Filler S.G., Jabra-Rizk M.A., Shirtliff M.E. // Microbiology. 2015. V. 161. P. 168.
López-Rojas P., Janeczko M., Kubiński K., Amesty Á., Masłyk M., Estévez-Braun A. // Molecules. 2018. V. 23. P. 199.
Holla B.S., Mahalinga M., Karthikeyan M.S., Poojary B., Akberali P.M., Kumari N.S. // Eur. J. Med. Chem. 2005. V. 40. P. 1173.
Sumangala V., Poojary B., Chidananda N., Fernandes J., Kumari N.S. // Arch. Pharm. Res. 2010. V. 33. P. 1911.
Dai Z.-C., Chen Y.-F., Zhang M., Li S.-K., Yang T.-T., Shen L., Wang J.-X., Qian S.‑S., Zhu H.-L., Ye Y.-H. // Org. Biomol. Chem. 2015. V. 13. P. 477.
Banday A.H., Shameem S.A., Ganai B.A. // Org. Med. Chem. Lett. 2012. V. 2. P. 13.
Mokhtaria B., Douniazad E. A. // IOSR J. Appl. Chem. 2017. V. 10. P. 69.
Голованов А.А., Латыпова Д.Р., Бекин В.В., Писарева В.С., Вологжанина А.В., Докичев В.А. // ЖОрХ. 2013. Т. 49. С. 1282.
Дополнительные материалы отсутствуют.
Инструменты
Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах