1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах
  4. T. 505, № 1, 2022

Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах , 2022, T. 505, № 1, стр. 36-39

Синтез новых производных 5-арил/тиенил-[1,2,4]триазоло[4,3-c]хиназолина

Э. В. Носова 1, 2, *, А. Е. Копотилова 1, М. Д. Лихачева 1, Т. Н. Мошкина 1, Д. С. Копчук 1, 2

1 Уральский федеральный университет, кафедра органической и биомолекулярной химии
620002 Екатеринбург, Россия

2 Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского, Уральское отделение Российской академии наук
620137 Екатеринбург, Россия

* E-mail: emilia.nosova@yandex.ru

Поступила в редакцию 02.06.2022
После доработки 29.06.2022
Принята к публикации 14.07.2022

Полный текст (PDF)

Аннотация

Синтезирована серия [1,2,4]триазоло[4,3-c]хиназолинов, содержащих в положении 5 п-бромфенильный либо 5-бромтиофен-2-ильный фрагменты, путем циклоконденсации соответствующих 4‑гидразинохиназолинов с ортоэфирами в кипящем этаноле или уксусной кислоте. Полученные трициклические производные представляют собой ценные интермедиаты для дизайна флуоро-форов и биологически активных веществ. Продемонстрирована возможность модификации 5-(4-бромфенил)производных по реакции кросс-сочетания.

Ключевые слова: [1,2,4]триазоло[4,3-c]хиназолин, хиназолин-4-он, 4‑гидразинохиназолин, ортоэфиры, циклоконденсация, кросс-сочетание

ВВЕДЕНИЕ

[1,2,4]Триазоло[4,3-c]хиназолиновый молекулярный каркас к настоящему времени зарекомендовал себя перспективным для дизайна противоопухолевых и антиагрегантных средств. В литературе имеются данные о действии 5‑ариламино- и 5-оксо-производных в качестве про-никающих  интеркаляторов ДНК [1–4], а также 5-арилпроизводных как селективных антагонистов аденозинового рецептора A3A [5].

Для построения 3-арилпроизводных [1,2,4]три-азоло[4,3-c]хиназолина часто используют реакцию 4-гидразинопроизводного хиназолина с арилальдегидом и последующую окислительную циклизацию гидразона [6–8]. Синтез незамещенных по положению 3 [1,2,4]триазоло[4,3-c]хиназолинов, а также 3-алкил-производных представляет интерес для варьирования не только биологического действия, но и растворимости, пространственного строения, фотофизических характеристик. Вместе с тем, такие производные хиназолинов не  были ранее получены из соответствующих алкилгидразонов.   В ряду пиримидинов лишь для 8-бром-5-метил-7-хлор-3-этил[1,2,4]триазоло- [4,3-c]пиримидина упоминается подобный путь аннелирования этилтриазольного фрагмента [9].

Циклоконденсация ортоэфиров алифатических карбоновых кислот с гидразинсодержащими пиримидинами представляет собой одностадийный подход к триазолопиримидинам, этот прием также был успешно применен для аннелирования триазольного фрагмента к пиразоло[4,3-d]пиримидину [10], пиразоло[3,4-d]пиримидину [11], [1–3]триазоло[4,5-d]пиримидину [12], пурину [13], птеридину [14]. Описана циклоконденсация 2-метил-, 2-фенил-, 2-(пиридин-4-ил)-, 2-(2-фурил)-4-гидразинохиназолина [15], a также 2-амино-4-гидразинохиназолина [16] с ортомуравьиным эфиром. В случае 2-хлор-4-гидразинохиназолина одни авторы использовали п-толуолсульфокислоту [17], другие не осуществляли катализ [1, 18].

Недавно был реализован дизайн новых пуш-пульных флуорофоров – производных 2-арил/тиенил-4-цианохиназолина [19]. В рамках данного исследования разработаны их своеобразные аналоги, в которых аннелированный триазольный цикл усиливает электроноакцепторные свойства хиназолинового остова. Наличие атома брома в арильном/тиенильном фрагменте в положении 5 открывает возможности для структурной модификации с целью создания не только флуорофоров, но и новых биологически активных производных.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В данной работе в реакции циклоконденсации с ортоэфирами в качестве исходных соединений были использованы гидразинопроизводные 1a,b [20], в результате чего были получены трициклические триазолохиназолины 2a–d. Для синтеза бромфенильных производных 2а,b реагенты кипятили в этаноле в течение 4 ч, для получения бромтиенильных аналогов 2с,d оптимальным условием конденсации оказалось кипячение 1b с ортоэфиром в ледяной уксусной кислоте в течение 3 ч.

Чтобы продемонстрировать возможность модификации 5-арил/тиенил-[1,2,4]триазоло[4,3-c]- хиназолинов 2, реализована реакция кросс-сочетания на основе 5-(4-бромфенил)-производных 2a,b и пинаколового эфира [4-(9H-карбазол-9-ил)фенил]бороновой кислоты, в результате получены соединения 3a,b. Схема 1

Схема 1.

Получение производных триазоло[4,3-c]хиназолина 2a–d и продуктов кросс-сочетания 3a,b.

Структуры триазолохиназолинов 2a–d и продуктов кросс-сочетания 3a,b установлены на основании данных 1Н, 13С ЯМР и масс-спектроскопии. О замыкании триазольного цикла свидетельствует отсутствие уширенных синглетов протонов фрагмента гидразина (групп NH в области 9.6–9.7 м. д. и NH2 при 4.8–4.9 м. д.). В спектрах 1Н ЯМР трициклических соединений 2a,с сигнал протона Н-3 триазольного цикла проявляется при 8.62 и 8.71 м. д. соответственно. В масс-спектрах триазолохиназолинов 2 наблюдается картина изотопного распределения пиков, соответствующая наличию одного атома брома в составе молекулы, причем в большинстве случаев 100%-ю интенсивность демонстрирует пик иона [M + 2]+.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры 1H и 13С ЯМР регистрировали в растворе DMSO-d6 на спектрометре Bruker Avance-400 и Bruker Avance-600 соответственно. Химические сдвиги водорода и углерода измерены относительно положения сигналов атомов водорода (δ = 2.50 м. д.) и углерода (δ = 39.52 м. д.) в спектре DMSO-d6. Масс-спектры регистрировали на спектрометре SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra с электронной ионизацией (EI) образца. Элементный анализ выполнен на приборе Perkin–Elmer 2400 Series II CHN analyzer. Температуры плавления определены на приборе Boetius melting point apparatus.

Общая методика синтеза 5-(4-бромфенил)-замещенных [1,2,4]триазоло[4,3-c]хиназолинов 2a,b. К 1.27 ммоль соответствующего гидразинохиназолина 1a,b [20] в 25 мл этанола добавляли 5.1 ммоль соответствующего ортоэфира. Реакционную массу кипятили 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. В случае синтеза 2а выпавший осадок бежевого цвета отфильтровывали и перекристаллизовывали из диметилсульфоксида. При получении 2b раствор продукта отфильтровывали от осадка, фильтрат упаривали, остаток промывали смесью гексан : этанол (10 : 1) и продукт бежевого цвета перекристаллизовывали из ацетонитрила.

5-(4-Бромфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-c]хиназолин 2a. Выход 0.273 г (66%), Тпл. = 186–188°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д., J, Гц): 7.79–7.84 (м, 3 Н, H-3', H-5', CHхиназ.), 7.93–7.97 (м, 1 Н, CHхиназ.), 8.11–8.13 (м, 1 Н, CHхиназ.), 8.54–8.56 (м, 3 Н, H-2′, H-6′, CHхиназ.), 8.62 (с, 1 H, H-3). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 326 [M + 2]+ (100), 325 [M + 1]+ (48), 298 [M–N2 + 2]+ (17), 217 [M–N2–Br]+ (49). Найдено, %: С, 55.57; Н, 2.95; N, 17.12. Вычислено для C15H9BrN4, %: С, 55.41; Н, 2.79; N, 17.23.

5-(4-Бромфенил)-3-этил-[1,2,4]триазоло[4,3-c]- хиназолин 2b. Выход 0.273 г (61%), Тпл. = 168–170°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д., J, Гц): 1.40 (т, 3 H, CH3, J 7.3 Гц), 2.98 (кв, 2 H, CH2, J 7.3 Гц), 7.81–7.84 (м, 1 Н, CHхиназ.), 7.87–7.89 (м, 2 Н, H-3′, H-5′), 7.94–7.98 (м, 1 Н, CHхиназ.), 8.11–8.13 (м, 1 Н, CHхиназ.), 8.45–8.48 (м, 3 Н, CHхиназ., H-2′, H-6′). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 354 [M + 2]+ (68), 353 [M + 1]+ (47), 352 [M]+ (70), 339 [M–CH3 + 2]+ (14), 299 [M–C2H5–N2 + 2]+ (12), 102 (100). Найдено, %: С, 57.96; Н, 3.86; N, 15.73. Вычислено для C17H13BrN4, %: С, 57.81; Н, 3.71; N, 15.86.

Общая методика синтеза 5-(5-бромтиофен-2-ил)-замещенных [1,2,4]триазоло[4,3-c]хиназолинов 2с,d. К 1.25 ммоль соответствующего гидразинохиназолина 1a,b в 2.5 мл ледяной уксусной кислоты добавляли 2.53 ммоль соответствующего ортоэфира. Реакционную массу кипятили 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. В случае синтеза 2с выпавший осадок бежевого цвета отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола. При получении 2d раствор продукта отфильтровывали от осадка, фильтрат упаривали, остаток промывали водой и продукт бежевого цвета перекристаллизовывали из этанола.

5-(5-Бромтиофен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-c]- хиназолин 2c. Выход 0.338 г (82%), Тпл. = 156–158°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д., J, Гц): 7.42 (д, 1 H, H-4′, J 4.2 Гц), 7.77–7.81 (м, 1 Н, CHхиназ.), 7.92–7.95 (м, 1 Н, CHхиназ.), 8.03–8.05 (м, 1 Н, CHхиназ.), 8.48–8.50 (м, 1 Н, CHхиназ.), 8.61 (д, 1 H, H-3′, J 4.2 Гц), 8.71 (с, 1 H, H-3). 13С ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д.): 116.7, 120.2, 123.3, 127.9, 128.6, 132.0, 132.6, 134.4, 135.4, 139.8, 142.1, 151.0, 153.9. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 332 [M + 2]+ (100), 331 [M + 1]+ (26), 330 [M]+ (91), 251 [M–Br]+ (65). Найдено, %: С, 47.29; Н, 2.24; N, 16.81. Вычислено для C13H7BrN4S, %: С, 47.14; Н, 2.13; N, 16.92.

5-(5-Бромтиофен-2-ил)-3-этил-[1,2,4]триазоло[4,3-c]хиназолин 2d. Выход 0.354 г (79%), Тпл. = = 135–137°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д., J, Гц): 1.44 (т, 3 H, CH3, J 7.4 Гц), 3.02 (кв, 2 H, CH2, J 7.4 Гц), 7.51 (д, 1 H, H-4′, J 4.2 Гц), 7.77–7.79 (м, 1 Н, CHхиназ.), 7.91–7.93 (м, 1 Н, CHхиназ.), 8.00–8.02 (м, 1 Н, CHхиназ.), 8.41–8.43 (м, 1 Н, CHхиназ.), 8.55 (д, 1 H, H-3′, J 4.2 Гц). 13С ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д.): 11.9, 21.6, 116.2, 119.9, 123.1, 127.7, 128.1, 131.7, 132.2, 134.1, 135.4, 139.4, 142.0, 151.3, 167.8. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 360 [M + 2]+ (100), 359 [M + 1]+ (60), 358 [M]+ (99), 279 [M–Br]+ (25). Найдено, %: С, 50.26; Н, 3.21; N, 15.47. Вычислено для C15H11BrN4S, %: С, 50.15; Н, 3.09; N, 15.60.

Общая методика синтеза 5-[4'-(9H-карбазол-9-ил)-(1,1'-бифенил)-4-ил]-замещенных [1,2,4]три- азоло[4,3-c]хиназолинов 3a,b. Суспензию соответствующего триазолохиназолина 2a,b (0.28 ммоль) в толуоле (4.2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли пинаколовый эфир [4-(9H-карбазол-9-ил)фенил]бороновой кислоты (0.30 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (0.028 ммоль), PPh3 (0.056 ммоль), раствор K2CO3 (0.26 г) в воде (1.6 мл) и EtOH (4.2 мл). Смесь выдерживали при 85°C в течение 18 ч в атмосфере аргона и охлаждали до комнатной температуры. Выпавший осадок серого цвета отфильтровывали, промывали гексаном.

5-(4'-(9H-карбазол-9-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3‑c]хиназолин 3a. Выход 0.101 г (67%), Тпл. = 257–259°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д., J, Гц): 7.27–7.31 (м, 2 H, 2CHкарбаз.), 7.41–7.45 (м, 2 H, 2CHкарбаз.), 7.49–7.51 (м, 2 H), 7.76–7.78 (м, 2 H), 7.83–7.85 (м, 1 H, CHхиназ.), 7.96–7.98 (м, 1 H, CHхиназ.), 8.03–8.05 (м, 2 H), 8.08–8.10 (м, 2 H), 8.14–8.17 (м, 1 H, CHхиназ.), 8.19–8.21 (м, 2 H), 8.53–8.55 (м, 1 H, CHхиназ.), 8.68 (с, 1 H, H-3), 8.76–8.78 (м, 2 H). 13С ЯМР (ДМСО‑d6, δ, м. д.): 109.5, 116.9, 119.9, 120.2, 122.7, 123.0, 126.0, 126.3, 126.9, 128.2, 128.4, 128.5, 130.4, 130.7, 132.2, 136.8, 137.9, 140.0, 141.9, 142.1, 145.4, 151.2, 153.4. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 488 [M + 1]+ (37), 487 [M]+ (100). Найдено, %: С, 81.50; Н, 4.45; N, 14.28. Вычислено для C33H21N5, %: С, 81.29; Н, 4.34; N, 14.36.

5-[4'-(9H-карбазол-9-ил)-(1,1'-бифенил)-4-ил]-3-этил-[1,2,4]триазоло[4,3‑c]хиназолин 3b. Выход 0.071 г (49%), Тпл. = 286–288°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м. д., J, Гц): 1.49 (т, 3 H, CH3, J 7.6 Гц), 3.03 (кв, 2 H, CH2, J 7.6 Гц), 7.27–7.31 (м, 2 H, 2CHкарбаз.), 7.41–7.45 (м, 2 H, 2CHкарбаз.), 7.50–7.52 (м, 2 H), 7.76–7.80 (м, 3 H, CHхиназ., 2СНаром.), 7.91–7.93 (м, 1 H, CHхиназ.), 8.00–8.02 (м, 2 H), 8.06–8.12 (м, 3 H, CHхиназ., 2CHаром.), 8.18–8.20 (м, 2 H), 8.48–8.50 (м, 1 H, CHхиназ.), 8.77–8.79 (м, 2 H). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 516 [M + 1]+ (40), 515 [M]+ (100). Найдено, %: С, 81.29; H, 4.47; N, 13.50. Вычислено для C35H25N5, %: С, 81.53; H, 4.89; N, 13.58.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами разработан малостадийный метод получения 5‑арил(тиенил)-замещенных [1,2,4]триазоло[4,3-c]хиназолинов, основанный на использовании доступных реагентов. Наличие атома брома в арильном(тиенильном) фрагменте соединений 2a–d открывает широкие возможности для химической модификации структуры с использованием реакций кросс-сочетания, что важно для рационального дизайна биологически активных соединений и флуорофоров.

Список литературы

  1. El-Adl K., Ibrahim M.-K., Alesawy M.S.I., Eissa I.H. // Bioorg. Med. Chem. 2021. V. 30. Art. 115958. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115958

  2. El-Adl K., Ibrahim M.-K., Alesawy M.S.I., Eissa I.H. // Arch. Pharm. 2022. V. 355. Art. 2100506. https://doi.org/10.1002/ardp.202100506

  3. Alesawy M.S., Ibrahim M.-K., Eissa I.H., El-Adl K. // Arch. Pharm. 2022. V. 355. Art. 2100412. https://doi.org/10.1002/ardp.202100412

  4. Eissa I.H., Ibrahim M.-K., Alesawy M.S., El-Adl K. // Arch. Pharm. 2022. V. 355. Art. 2100487. https://doi.org/10.1002/ardp.202100487

  5. Burbiel J.C., Ghattas W., Küppers P., Köse M., Lacher S., Herzner A.-M., Kombu R.S., Akkinepally R.R., Hockemeyer J., Melle C.E. // ChemMedChem. 2016. V. 11. P. 2272–2286. https://doi.org/10.1002/cmdc.201600255

  6. Špirková K., Stankovský Š. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1991. V. 56. № 8. P. 1719–1724. https://doi.org/10.1135/cccc19911719

  7. Shiba S.A., El-Khamry A.A., Shaban M.E., Atia K.S. // Pharmazie. 1997. V. 52. № 27. P. 189–194. https://doi.org/10.1002/chin.199727167

  8. Носова Э.В., Лаева А.А., Трашахова Т.В., Липунова Г.Н., Слепухин П.А., Чарушин В.Н. // Известия АН, сер. хим. 2009. Т. 58. С. 1266–1271.

  9. Tang C., Wang C., Li Z., Wang Q. // Synthesis. 2014. V. 46. P. 2734–2746. https://doi.org/10.1055/s-0034-1378453

  10. Rote R.V., Shelar D.P., Patil S.R., Jachak M.N. // J. Heterocycl. Chem. 2014. V. 51. P. 815–823. https://doi.org/10.1002/jhet.2006

  11. Sheikhi-Mohammareh S., Shiri A., Bakavoli M. // J. Chem. Res. 2015. V. 39. P. 403–406. https://doi.org/10.3184/174751915X14357589569981

  12. Biagi G., Giorgi I., Livi O., Manera C., Scartoni V. // J. Heterocycl. Chem. 1999. V. 36. P. 1195–1198. https://doi.org/10.1002/jhet.5570360514

  13. Nagamatsu T., Yamasaki H., Fujita T., Endo K., Machida H. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. P. 3117–3125. https://doi.org/10.1039/A906230K

  14. Brown D.J., Shinozuka K. // Aust. J. Chem. 1981. V. 34. P. 189–194. https://doi.org/10.1071/CH9810189

  15. Постовский И.Я., Верещагина Н.Н., Мерцалов C.Л. // Химия гетероцикл. соед. 1966. Т. 2. С. 130–135.

  16. Stankovský Š., Sokyrová M. // Coll. Czech. Chem. Comm. 1984. V. 49. P. 1795–1799. https://doi.org/10.1135/cccc19841795

  17. Hardtmann G.E., Kathawala F.G. Patent US 4053600. 1977.

  18. Alesawy M.S., Al-Karmalawy A.A., Elkaeed E.B., Alswah M., Belal A., Taghour M.S., Eissa I.H. // Arch. Pharm. 2021. V. 354. Art. 2000237. https://doi.org/10.1002/ardp.202000237

  19. Moshkina T.N., Le Poul P., Barsella A., Pytela O., Bureš F., Robin-Le Guen F., Achelle S., Nosova E.V., Lipunova G.N., Charushin V.N. // Eur. J. Org. Chem. 2020. V. 2020. P. 5445–5454. https://doi.org/10.1002/ejoc.202000870

  20. Носова Э.В., Копотилова А.Е., Иванькина М.A., Мошкина Т.Н., Копчук Д.С. // Изв. АН, Сер. хим. 2022. V. 71. № 7. С. 1483–1487.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал