Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах , 2022, T. 506, № 1, стр. 29-34

Бетулин (бетулинол) – широко распространенный природный тритерпеновый диол, содержащийся в коре и листьях березы Betula [1–3] и имеющий важное фармакологическое значение. Способность бетулина проникать через клеточные мембраны [4] во многом обусловливает разнообразие его биологических свойств и позволяет использовать его в качестве удобного субстрата для дизайна и синтеза биологически активных веществ с низкой цитотоксичностью [5–9]. Структура бетулина позволяет рассматривать его как перспективный субстрат для реакций полимеризации: наличие в его структуре двух гидроксильных групп обеспечивает протекание реакций конденсации с образованием алифатических или кросс-сшитых гомо- и сополимеров с ценными свойствами [10–14]. Импринтированные полимеры метакриловой кислоты или акриламида и бетулина в качестве полимерной матрицы успешно использованы в твердофазной экстракции бетулина из березовой коры и для восстановления бетулина до бетулиновой кислоты [15]. Сополимеры бетулина с анионными полиэлектролитами – поли(N-изопропилакриламидом), поли(N-винилпирролидон-сополимером акриловой кислоты) и альбумином способствовали выработке бетулин-специфических антител при иммунизации мышей [16]. Также описаны биосополимеры бетулина с N‑винилпирролидоном и акрилонитрилом и их композиты с наночастицами серебра, обладающие высокой цитотоксичностью к раковым клеткам [17]. Монометакрилат- и диметакрилат бетулина служат перспективными сомономерами для разработки новых составов антибактериальных стоматологических смол в качестве частичной или полной замены традиционно используемым глицеролата бисфенола А и диметакрилата (бис-ГМА) без потери механических свойств [18]. Интересной особенностью полибетулиндисукцината [19] и блок-сополимеров бетулина с галактозой [20] является склонность к самосборке в мицеллы в виде микро- или наносфер, что позволяет использовать их в качестве биосовместимых материалов для направленного транспорта лекарственных субстанций [19]. Композиты бетулина и диацетата бетулина с поливинилпирролидоном, полиэтиленгликолем [21] и арабиногалактаном [22, 23], полученные механохимической активацией, обладают повышенной водорастворимостью по сравнению с исходными соединениями, что может быть полезным при приготовлении субстанций биомедицинского назначения.

Гидроксильные функции в бетулине можно конвертировать в винильные, что открывает ряд дополнительных возможностей в получении полимеров. Прямое винилирование тритерпеноидов лупанового типа возможно газообразным ацетиленом в суперосновных условиях [24–26]. В случае бетулина образуется смесь моно- и дивинилового эфиров [26]. Основным недостатком этого метода является использование газообразного ацетилена, работа с которым небезопасна, а течение реакции практически неконтролируемо, поскольку проходит при многократном избытке ацетилена. Альтернативный способ синтеза дивинилового эфира бетулина с хорошим выходом (61%) основан на перекрестном Ir-катализируемом винилировании с винилацетатом [27]. Однако стоимость иридиевых катализаторов довольно велика.

Альтернативным источником ацетилена является карбид кальция [28], который успешно был использован в реакциях винилирования [29–31], при получении промышленно значимых реагентов [32], катализе [33], а также в ряде других приложений [34–37]. Преимуществом карбида является возможность брать его в недостатке, что трудно достижимо в реакциях с газообразным ацетиленом при повышенном давлении.

В данной работе мы предлагаем альтернативный способ синтеза моно- (2) и дивинилового (3) эфиров бетулина с использованием карбида кальция как источника ацетилена (схема 1). В качестве субстрата был выбран именно бетулин 1, поскольку он является важным соединением с большими практически полезными перспективами (в частности, для получения биополимеров).

Схема 1.

Винилирование бетулина.

Для повышения хемоселективности реакции и выхода продуктов была проведена серия экспериментов по варьированию условий реакций (табл. 1).

Молекула бетулина содержит две гидроксильные группы, которые могут быть модифицированы. Конечно, идеальным вариантом могло бы быть получение моновиниловых эфиров (обоих) и дивинилового эфира. Однако на практике такую реакцию осуществить не удалось, т.к. оба гидроксила являются весьма активными в подобных процессах (первичный и вторичный). Так, винилирование бетулина 1 в стандартных условиях (табл. 1, опыт 1) с использованием СаС₂ как источника ацетилена оказалось безуспешным, поскольку реакция не протекала. Введение в реакционную массу добавки KF позволило получить продукты 2 и 3 с небольшим преобладанием моновинилированного производного 2 (опыт 2). Чтобы достичь полной конверсии субстрата 1 и получить только дивинилированный продукт 3, количество СаС₂ было увеличено до 5 ммоль (опыт 6). Однако и в этом случае образуются оба эфира 2 и 3 с преобладанием последнего. Обратный эффект наблюдался при использовании менее сильного основания – NaOH с добавлением CsF (опыт 3). Следующим шагом по оптимизации было варьирование количества вводимого в реакцию СаС₂, т.е. фактически менялось количество ацетилена, образующегося in situ. Предполагалось, что при недостатке образующего in situ ацетилена (опыт 4) будет формироваться преимущественно моновинилированное производное 2, а в избытке ацетилена в сильно основных условиях будет образовываться продукт двойного присоединения ацетила – 3 (опыты 5 и 7). Так, при использовании 1.1 ммоль СаС₂ единственным продуктом реакции был эфир 2 с выходом 56%. Однако в этом случае конверсия субстрата 1 была неполной. При использовании 5 экв. СаС₂ (опыт 5) вместо ожидаемого эфира 3 так же получали моновинилированный продукт 2, а увеличение основности среды (опыт 7) приводило к продуктам 2 и 3 с преимущественным преобладанием первого.

Как следует из таблицы, значительный избыток щелочи способствует увеличению выхода моновинилового эфира 2, добавка KF промотирует присоединение ацетилена по вторичной ОН-группе, чем и обусловлено накопление дивинильного производного 3 в реакционных смесях, особенно в избытке СаС₂. Таким образом, оптимальным условием для образования моновинилового эфира 2 является мольное соотношение субстрат 1 : КОН : СаС₂ : Н₂О = 1 : 3 : 6 : 12 Т = 130°C (табл. 1, опыт 7). При этом дивиниловый эфир 3 все равно образуется, хотя и в небольшом количестве (около 12%). Получить моновиниловый эфир по вторичной ОН-группе селективно, к сожалению, не удалось, поскольку винилирование по первичной группе идет явно быстрее. Дивиниловый эфир 3 удалось успешно выделить из продуктов реакции методом колоночной хроматографии.

Строение синтезированных эфиров 2 и 3 подтверждено спектральными данными ЯМР и газовой хроматомасс-спектрометрии (ГХ-МС). Образование моновинилового эфира по первичной ОН-группе подтверждено корреляционным взаимодействием протона СН=СН₂ винильной группы с атомом углерода С28 в спектре HMBC (гетероядерной многосвязной корреляционной спектроскопии, Heteronuclear Multiple Bond Correlation) продукта 2 (рис. 1). Наличие характерного кросс-пика (рис. 1, левый нижний угол, сигнал обведен) однозначно указывает, что функционализируется именно первичная ОН-группа, т.к. подобное взаимодействие невозможно для моновинилового эфира по вторичному гидроксилу.

Рис. 1.

Фрагмент спектра HMBC винилового эфира 2.

Таким образом, в работе предложен способ синтеза моно- и дивиниловых эфиров бетулина с использованием карбида кальция в качестве источника ацетилена. Подобраны оптимальные условия для получения и моно-, и дивиниловых эфиров с максимальным выходом. Показано, что добавление в реакцию фторидов щелочных металлов способствует росту выхода дивинилового эфира бетулина 3. Полученные нами результаты могут быть использованы в дальнейшем как эффективная и простая процедура для получения виниловых эфиров бетулина с целью синтеза гомо- и сополимеров на основе бетулина.