Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах , 2022, T. 506, № 1, стр. 3-7

ВВЕДЕНИЕ

Акридиновые и акридоновые структуры входят в молекулы большого числа биологически активных соединений, в том числе и природного происхождения (алкалоидов), проявляющих широкий спектр различных активностей, таких как противораковая, антилейкемическая, анальгетическая, антиоксидантная, противовоспалительная, противомалярийная, противогрибковая и др. (например, см. обзоры [1–3]). Поэтому разработка синтетических методов к синтезу, функционализации и модификации акридина является актуальным направлением в гетероциклической химии, ориентированной на поиск новых кандидатов в лекарства. Электронодефицитные ацетилены давно зарекомендовали себя как удобные реагенты для модификации азинов [4–7]. Однако для акридинов этот подход до сих пор почти не использовался (исключение – две работы Р.М. Ачесона (R.M. Acheson) и соавт. 1954 г. [8] и 1975 г. [9], где акридины изучались наряду с широким рядом других азинов). Наиболее часто в качестве электронодефицитных ацетиленов для функционализации пиридинов и его бензоаналогов используют алкиловые эфиры ацетиленкарбоновых кислот и ацилацетилены, при этом функционализация во всех случаях начиналась с образования цвиттер-ионов – 1,3(4)-диполярных комплексов. Алкиловые эфиры 2-оксобут-3-иновых кислот в этом аспекте представляют большой интерес, поскольку комбинация сопряженных карбонильной и сложноэфирной групп должна сильнее активировать тройную связь исходного ацетилена и открывать возможность новых направлений реакций цвиттер-ионов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В настоящей статье представлены результаты по одновременной двойной N- и С(9)-функционализации акридина этиловыми эфирами арил-2-оксобут-3-иновых кислот и водой.

На примере трехкомпонентной реакции между акридином 1, этиловым эфиром 4-фенил-2-оксобут-3-иновой кислоты 2а и водой исследована зависимость выхода продукта реакции N-алкенилакридин-9-она 3а от условий процесса (схема 1, табл. 1).

Схема 1.

Синтез N-алкенилакридона 3а.

Ход реакции контролировали при помощи метода ИК-спектроскопии по исчезновению в спектрах хлороформных экстрактов реакционных смесей полосы поглощения в области 2198 см^–1, соответствующей тройной C≡C-связи исходного ацетилена 2а.

При эквимольном соотношении акридина 1 и ацетилена 2а через 24 ч (20–25°C) имеет место лишь не полная конверсия 1, при этом акридон 3а выделяется с выходом 33% (табл. 1, опыт 1). Увеличение загрузки исходного ацетилена 2а (1.5 эквив.) позволило за 48 ч достичь полной конверсии акридина 1 и способствовало образованию акридона 3а с выходом 83% (опыт 2). Нагревание (55–60°С) эквимольной реакционной смеси акридина 1 и ацетилена 2а также привело к высокой конверсии акридина 1 за 8 ч, однако выход продукта 3а уменьшился до 69% (опыт 3). Замена растворителя ацетонитрила на хлороформ, потенциально способный выступать в качестве третьего электрофильного реагента (вместо воды), аналогично работам Р.М. Аченсона (R.M. Acheson) (схема 2) [8, 9], не изменила направление реакции (опыт 4).

Схема 2.

С(9),N(1)-Функционализация акридина эфирами ацетиленкарбоновых кислот и CH-кислотами.

Скромный выход акридона 3а (19%, опыт 4), который все же образовался, обусловлен присутствием следов влаги в исходных реагентах или поглощением ее из воздуха.

Таким образом, для распространения исследуемой реакции на этиловые эфиры 4-арил-2-оксобут-иновых кислот 2б,в были выбраны следующие условия реакции: соотношение исходных реагентов акридин : ацетилен : вода = 1 : 1.5 : 55, растворитель MeCN, температура 20–25°C (схема 3).

Схема 3.

Синтез N-алкенилакридонов 3а–в.

В результате были синтезированы N-алкенил-акридин-9-оны 3а–в с выходами 80–84%. Введение заместителя в фенильное кольцо ацетиленов 2б,в приводит к нарушению Е-стереоселективности реакции, которая в случае незамещенного фенила была Е-стереоселективна. Соотношение Z : E-изомеров продуктов 3б,в согласно спектрам ¹Н ЯМР, составляет (25–30) : (70–75).

Характерной особенностью Z-формы акридонов 3б,в является слабопольное смещение сигнала С10 на 9 м. д., по сравнению с менее стерически напряженной Е-формой, отражающее нарушение р–π-сопряжение атома азота с олефиновым фрагментом вследствие, по-видимому, ортогонального расположения олефинового и акридонового фрагментов в этом стерически напряженном изомере.

В случае реакции 9-фенил- и 4,5-бис(бромметил)акридинов с этиловым эфиром 4-фенил-2-оксобут-иновой кислоты 2a, несмотря на полную конверсию исходных продуктов, ожидаемый продукт не получен.

По-видимому, сборка молекулы продукта 3 – дважды функционализированного акридина – начинается с генерирования цвиттер-иона А – аддукта нуклеофильной атаки атома азота акридина 1 на тройную связь ацетилена 2 (схема 4). Карбанионный винильный центр интермедиата А нейтрализуется протоном от молекулы воды, приводя к интермедиату Б, в котором карбокатионное положение 9 атакуется высвобождающимся гидроксид-анионом. Образующийся N-алкенил-9-гидроксидигидроакридин В оказывается нестабильным и подвергается окислению до N-алкенилакридин-9-она 3. Движущей силой окисления в случае акридиновых производных является стабилизация системы за счет ее дополнительного сопряжения с карбонильной группой.

Схема 4.

Схема образования N-алкенилакридонов 3а–в.

Предлагаемый механизм подтверждается наличием в спектрах ¹Н ЯМР реакционных смесей N-алкенил-9-гидрокидигидроакридинов В характерных сигналов ОН-группы при 4.25–4.27 м. д., Н6 при 6.51–6.52 м. д. и Н4 при 6.90–6.91 м. д. В процессе выделения и хранения N-алкенил-9-гидрокидигидроакридины В быстро и полностью окисляются до соответствующих акридонов 3а–в.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на основе однореакторной сборки, протекающей без катализаторов при комнатной температуре, из акридина, этиловых эфиров арил-2-оксобут-3-иновых кислот и воды разработан прямой подход к дважды функционализированным, фармакологически перспективным N‑алкенилированным акридонам, содержащим арильные и сложноэфирные группы. Фундаментальной особенностью найденной реакции, обеспечивающей, в перспективе, ее препаративные преимущества, является одновременное образование связей С–N и C–O в одну синтетическую операцию.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ¹H ЯМР (400.13 МГц) и ¹³C ЯМР (100.62 МГц) получены на спектрометре Bruker Avance-400 (“Bruker”, США) в CDCl₃, внутренний стандарт – гексаметилдисилоксан (¹H) и остаточный CHCl₃ (¹³C). ИК-спектры записаны на спектрометре Varian 3100 FT-IR (США) в тонком слое. Элементный анализ выполнен на анализаторе Thermo Flash EA 1112 CHN (Thermo Finnigan, Italy). Масс-спектр для продукта 3а получен на приборе HR-TOF-ESI-MS Agilent 6210 (США) в режиме регистрации положительных ионов. Растворитель для образцов – ацетонитрил, ионизирующий агент – 0.1%-я перфтормасляная кислота. Исходные ацетилены 2а–в синтезированы по методике [10].

Реакция акридина 1 с этиловыми эфирами арил-2-оксобут-3-иновых кислот 2а–в и водой. К раствору акридина 1 (0.50 ммоль, 89 мг) и ацетилена 2 (0.75 ммоль) в MeCN (0.5 мл), в атмосфере воздуха добавляли Н₂О (27.5 ммоль, 495 мг). Полученную смесь перемешивали при 20–25°C в течение 48–72 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток очищали методом колоночной хроматографии на SiO₂, элюент – хлороформ : этанол (объемное соотношение 20 : 1). Выделяли вязкий остаток, который сушили при пониженном давлении.

Этиловый эфир (E)-2-оксо-4-(9-оксоакридин-10(9H)-ил)-4-фенилбут-3-еновой кислоты 3а. Выход 164 мг (83%), смолообразный продукт коричневого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃, δ_Н, м. д.): 1.12 (т, 3H, СН₃), 4.00 (кв, 2H, СН₂, ³J_HH 7.2 Гц), 7.10–7.12 (м, 2H, H^о), 7.25–7.29 (м, 2Н, 2 Н5), 7.37–7.40 (м, 2Н, Н^м), 7.47–7.51 (м, 3Н, Н^п, 2 Н4), 7.58 (д, 2Н, 2 Н3, ³J_3,4 7.6 Гц), 8.03 (с, 1Н, Н10), 8.57 (д, 2Н, 2 Н6, ³J_5,6 7.6 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃, δ_C, м. д.): 13.8 (СН₃), 62.9 (СН₂), 115.8 (2 C3), 120.4 (C10), 122.2 (2 C2, 2 C5), 127.5 (C^o), 127.7 (2 C6), 129.9 (C^м), 132.8 (C^п), 133.5 (C^и), 140 (2 C4), 141.4 (2 C7), 151.3 (C9), 161.5 (C12), 178.1 (C8), 180 (C11). ИК (ν, см^–1): 1604, 1638 (C=C), 1698, 1730 (C=O). ESI-HRMS (m/z, %): 398.13893. Вычислено для C₂₅H₂₀NO$_{4}^{ + }$, [M + H]⁺: 398.1392.

Этиловый эфир (E + Z)-2-оксо-4-[9-оксоакридин-10(9H)-ил]-4-(n-толил)бут-3-еновой кислоты 3б. Выход 164 мг (80%), смолообразный продукт темно-желтого цвета. ИК (ν, см^–1): 1604, 1639 (C=C), 1696, 1730 (C=O). Соотношение изомеров E : Z = 70 : 30 (¹Н ЯМР). E-изомер: ¹H ЯМР (CDCl₃, δ_Н, м. д.): 1.12 (т, 3H, CH₃), 2.35 (с, 3H, C₆H₄–CH₃), 4.00 (кв, 2H, CH₂, ³J_HH 7.2 Гц), 7.10–7.11 (м, 2H, 2 Н2'), 7.17–7.20 (м, 2H, 2 Н3'), 7.24–7.28 (м, 2H, 2 H5), 7.44–7.50 (м, 4H, 2 Н3, 2 Н4), 8.00 (с, 1Н, Н10), 8.57 (д, 2Н, 2 Н6, ³J_5,6 7.6 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃, δ_C, м. д.): 13.8 (CH₃), 21.7 (C₆H₄–CH₃), 62.8 (CH₂), 115.8 (2 C3), 119.4 (C10), 122.3 (2 C2, 2 C5), 127.6 (2 C2'), 127.7 (2 C6), 130.7 (C1', 2 C3'), 133.9 (2 C4), 141.5 (2 C7), 144.0 (C4'), 151.5 (C9), 161.7 (C12), 178.2 (C8), 180.0 (C11). Z-изомер: ¹H ЯМР (CDCl₃, δ_Н, м. д.): 1.18 (т, 3H, CH₃), 2.31 (с, 3H, C₆H₄–CH₃), 4.03 (кв, 2H, CH₂, ³J_HH 7.2 Гц), 6.72 (с, 1Н, Н10), 7.11–7.14 (м, 2H, 2 Н2'), 7.22–7.30 (м, 4H, 2 Н3', 2 Н5), 7.54–7.60 (м, 4H, 2 Н3, 2 Н4), 8.53–8.57 (м, 2Н, 2 Н6). ¹³C ЯМР (CDCl₃, δ_C, м. д.): 13.7 (CH₃), 21.6 (C₆H₄–CH₃), 62.9 (CH₂), 116.6 (2 C3), 122.0 (2 C2), 122.4 (2 C5), 127.5 (2 С6), 128.1 (C10), 129.3 (2 C2'), 130.2 (2 C3'), 132.0 (C1'), 134.1 (2 C4), 142.0 (2 C7), 143.1 (C4'), 152.6 (C9), 161.4 (C12), 177.9 (C8), 185.3 (C11). Найдено, %: С, 75.90; Н, 5.14; N, 3.40. Вычислено для C₂₆H₂₁NO₄, %: С, 75.87; Н, 5.19; N, 3.35.

Этиловый эфир (E+Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксо-4-[9-оксоакридин-10(9H)-ил]бут-3-еновой кислоты 3в. Выход 180 мг (84%), смолообразный продукт темно-желтого цвета. ИК (ν, см^–1): 1604, 1638 (C=C), 1687, 1731 (C=O). Соотношение изомеров E : Z = 75 : 25 (¹Н ЯМР). E-изомер: ¹H ЯМР (CDCl₃, δ_Н, м. д.): 1.13 (т, 3H, CH₃), 3.78 (с, 3H, С₆Н₄–OCH₃), 4.01 (кв, 2H, CH₂, ³J_HH 7.2 Гц), 6.82–6.87 (м, 2H, 2 H3'), 7.09–7.11 (м, 2H, 2 H2'), 7.21–7.32 (м, 2H, 2 H5), 7.45–7.56 (м, 4H, 2 H3, 2 H4), 7.94–7.97 (м, 1H, H10), 8.52–8.56 (м, 2H, 2 H6). ¹³C ЯМР (CDCl₃, δ_C, м. д.): 13.8 (CH₃), 55.7 (С₆Н₄–OCH₃), 62.7 (CH₂), 115.5 (2 C3'), 115.8 (2 C3), 117.5 (C10), 122.2 (2 C5), 122.3 (2 C2), 125.7 (C1'), 127.7 (2 C6), 129.6 (2 C2'), 133.9 (2 C4), 141.4 (2 C7), 151.3 (C9), 161.7 (C4'), 163.6 (C12), 178.2 (C8), 185.0 (C11). Z-изомер: ¹H ЯМР (CDCl₃, δ_Н, м. д.): 1.22 (т, 3H, CH₃), 3.76 (с, 3H, С₆Н₄–OCH₃), 4.09 (кв, 2H, CH₂, ³J_HH 7.2 Гц), 6.71 (с, 1H, H10), 6.82–6.84 (м, 2Н, 2 H3'), 7.27–7.31 (м, 2Н, 2 H2'), 7.33–7.35 (м, 2Н, 2 H5), 7.46–7.48 (м, 2Н, 2 H3), 7.57–7.61 (м, 2Н, 2 H4), 8.53–8.55 (м, 2Н, 2 H6). ¹³C ЯМР (CDCl₃, δ_C, м. д.): 13.9 (CH₃), 55.6 (С₆Н₄–OCH₃), 63.0 (CH₂), 114.9 (2 C3'), 116.7 (2 C3), 122 (2 C2), 122.4 (2 C5), 126.4 (C10), 127 (C1'), 127.6 (2 C6), 131.5 (2 C2'), 134.1 (2 C4), 142 (2 C7), 152.7 (C9), 161.7 (C4'), 163 (C12), 178 (C11), 179.6 (C8). Найдено, %: С, 73.60; Н, 4.95; N, 3.28. Вычислено для C₂₆H₂₁NO₅, %: С, 73.87; Н, 5.13; N, 3.25.