Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах , 2023, T. 508, № 1, стр. 50-54

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что синтез мультизамещенных пиридинов может быть эффективно выполнен в результате реакции аза-Дильса–Альдера с участием 1,2,4-триазинов [1–5], в том числе префункционализированных посредством методологии ${\text{S}}_{{\text{N}}}^{{\text{H}}}{\text{/S}}_{{\text{N}}}^{{ipso}}$ [6–8]. В ряде случаев помимо ожидаемого образования пиридинового цикла из 1,2,4-триазинового протекают параллельные или конкурентные процессы, затрагивающие различные функциональные группы в составе исходного 1,2,4-триазина или его заместителей. Так, описаны примеры восстановления трихлорметильной группы в дихлорметильную [9, 10], децианирования [11], восстановления нитроароматических заместителей в анилиновые [12, 13], изомеризации фуроксанил-пиридинового производного с частичным переносом N-оксидного фрагмента [14], а также образования 1,2,3-триазол-замещенных пиридоиндолов  в  результате  домино-трансформации 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов [15, 16].

В этой связи нам представляется целесообразным дальнейшее изучение взаимодействия различных 1,2,4-триазинов с диенофилами. В данной работе описаны результаты превращений 5-гидразинил-1,2,4-триазинов в реакции с 2,5-норборнадиеном.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Объектами исследования в данной работе являются 3,6-дизамещенные 5‑гидразинил-1,2,4-триазины 1. Интерес применения этих субстратов в реакции аза-Дильса-Альдера с 2,5-норборнади- еном обусловлен тем, что ожидаемые продукты такого  взаимодействия, а именно 2‑гидразинил-пиридины, широко применяются в качестве прекурсоров для построения различных гетероциклических систем, обладающих биологической активностью, в частности [1, 2, 4]триазоло[4,3-a]пири-динов [17–19], а также 2,3-дизамещенных азаиндолов [20].

Соединения 1 были синтезированы в результате нуклеофильного ипсо-замещения цианогруппы на остаток гидразина в составе триазинов 2 [21] в соответствии с ранее описанным подходом [22, 23] (схема 1). Известно, что остаток гидразина, являющийся сильноэлектронодонорным заместителем, понижает реакционную способность триазинов 1 как аза-диенов за счет увеличения энергии диеновых орбиталей НСМО + 1, что предполагает применение высококипящего растворителя [6, 16, 24]. Тем не менее при последующей попытке проведения реакции аза-Дильса–Альдера соединений 1a,b с 2,5-норборнадиеном при кипячении в о-дихлорбензоле образования желаемых продуктов 3 не наблюдалось, а из реакционной массы были выделены лишь исходные 1,2,4-триазины 1a,b. Ранее мы сообщали, что данная реакция при повышенных температуре и давлении (в автоклаве) проходила эффективно в случае невозможности ее проведения в более мягких условиях [6, 24, 25]. Подобный подход также применялся при наличии электронодонорных заместителей в составе триазинов и в ряде случаев обеспечивал сокращение времени протекания реакции и увеличение выходов продуктов [26–28].

Схема 1

В настоящей работе также была опробована данная методология, а именно, нагревание при 215°С в 1,2-дихлорбензоле в автоклаве в течение 10 ч. В результате мы наблюдали образование двух продуктов. Так, исходя из 5‑гидразинил-6-(п-толил)-3-фенил-1,2,4-триазина 1a были получены: 2‑аминопиридин 4a с выходом 40%, а также продукт полного отщепления фрагмента гидразина, 5-(п-толил)-2-фенилпиридин 5, с несколько меньшим выходом, составляющим 31%. Следует отметить, что в литературе описан пример получения соединения 5 исходя из соответствующего триазина посредством ретро-реакции Дильса–Альдера в сильно щелочной среде [29]. В случае взаимодействия 3-метил-6-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазина 1b с 2,5-норборнадиеном продуктами реакции являются 2-аминопиридин 4b, а также 5-амино-1,2,4-триазин 6. При этом соединение 4b было выделено с меньшим выходом (34%), по сравнению с аналогичным соединением 4a, а выход триазина 6 составил 24%.

Структуры всех продуктов были подтверждены данными ¹Н ЯМР-спектроскопии, а также масс-спектрометрии и элементного анализа. В частности, спектры ¹Н ЯМР для 2-аминопиридинов 4a,b и 5-аминотриазина 6 содержат характерные уширенные синглеты протонов аминогруппы в области 4.92–5.26 м. д. Спектр соединения 5 содержит сигналы протонов ABX-системы пиридинового цикла.

Наличие 5-аминозамещенного триазина 6 в составе продуктов, вероятно, обусловлено электронодонорным характером метильной группы в исходном триазине 1b. Как следствие, по сравнению с триазином 1а, имеющим фенильный заместитель в положении С3, соединение 1b обладает меньшей реакционной способностью в роли аза-диена.

Мы предполагаем, что при взаимодействии триазина 1 с 2,5-норборнадиеном происходит отщепление молекулы аммиака, причем в случае образования продукта 5 – двукратное. Необходимо отметить, что в литературе найдены лишь единичные примеры получения производных 2-аминопиридина в результате реакции аза-Дильса–Альдера, где в качестве диенофила применялся 1-морфолиноциклопентен, а исходный триазин содержал аминогруппу в положении С5 и электроноакцепторную сложноэфирную группу в положении С6 [30]. Подобные превращения, сопровождающиеся разрывом связи N–N, имели место также и в случае N-замещенных фенилгидразинов, например, в ряде работ описаны реакции их восстановительного расщепления под действием хлоридов титана с выделением молекулы анилина [31, 32].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в рамках настоящей работы на примере взаимодействия 5-гидразинил-1,2,4-триазинов с 2,5-норборнадиеном по реакции аза-Дильса–Альдера продемонстрирован еще один пример параллельного превращения функциональной группы. В результате были выделены 2-аминопиридины, 5‑амино-1,2,4-триазины и 6-незамещенные пиридины, причем в данном случае 2‑аминопиридин является основным продуктом, а образование двух других зависит от природы заместителя в положении С3 триазина.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker AVANCE II 400 MГц или Bruker Avance 600 МГц с внутренним стандартом: тетраметилсилан. Контроль за ходом реакций и чистотой продуктов осуществлялся методом тонкослойной хроматографии на пластинах Sigma Aldrich 91835. Продукты очищали колоночной хроматографией на силикагеле фирмы Sigma-Aldrich (230–400 mesh). Масс-спектры регистрировали на спектрометре серии MicrOTOF-Q II фирмы Bruker Daltonics, способ ионизации – электроспрей. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHN анализаторе модели РЕ 2400, серия II (Perkin Elmer, США). Исходные 5-циано-1,2,4-триазины 2a,b синтезированы в соответствии с ранее описанной методикой [21].

5-Гидразинил-1,2,4-триазины 1a,b получены в соответствии с методикой, описанной для аналогичных соединений [22].

Общая методика синтеза соединений 1. К 0.44 ммоль соответствующего 5-циано-1,2,4-триазина 2 добавили гидразингидрат (0.083 мл, 1.70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали без растворителя в атмосфере аргона при 150°С в течение 8 ч. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂, R_f = 0.3. Аналитические образцы получали перекристаллизацией из EtOH.

5-Гидразинил-6-(п-толил)-3-фенил-1,2,4-триазин 1а. Выход 100 мг (0.36 ммоль, 82%). Кристаллы желтого цвета. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц, δ, м. д., J, Гц): 2.40 (с, 3Н, Ме), 6.14 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.17–7.21 (м, 2Н, Tol), 7.48–7.57 (м, 3Н, Ph), 7.84–7.90 (м, 2Н, Ph), 8.06–8.12 (м, 2Н, Tol), 12.14 (уш. с, 1Н, NH). ESI-MS, m/z: 478.14 [M + H]⁺. Найдено, %: С, 69.35; Н, 5.31; N, 25.34. Вычислено для C₁₆H₁₅N₅, %: С, 69.29; Н, 5.45; N, 25.25.

5-Гидразинил-3-метил-6-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин 1b. Выход 80 мг (0.34 ммоль, 78%). Кристаллы желтого цвета. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц, δ, м. д., J, Гц): 2.29 (с, 3Н, Ме), 5.78 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.34 (д, 2H, ³J 7.6, Cl–C₆H₄), 7.94 (д, 2Н, ³J 8.4, Cl–C₆H₄), 11.64 (уш. с, 1H, NH). ESI-MS, m/z: 235.07 [M + H]⁺. Найдено, %: C, 50.88; H, 4.24; N, 29.69. Вычислено для C₁₀H₁₀ClN₅, %: C, 50.96; H, 4.28; N, 29.72.

Общая методика синтеза соединений 4a,b, 5 и 6. К суспензии соответствующего 1,2,4-триазина 1 (0.3 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавили 2,5-норборнадиен (0.2 мл, 1.97 ммоль). Полученную смесь перемешивали в автоклаве при 215°С в течение 10 ч в атмосфере аргона. Растворитель отогнали при пониженном давлении. Продукты реакции выделили колоночной хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ : EtOAc = 7 : 3).

2-Амино-3-(п-толил)-6-фенилпиридин 4a. R_f = 0.6. Выход 31 мг (0.12 ммоль, 40%). Кристаллы оранжевого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃, 600 МГц, δ, м. д., J, Гц): 2.42 (с, 3Н, Ме), 4.92 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.16 (д, 1Н, ³J 7.6, Н-5(Py)), 7.27–7.30 (м, 2Н, Tol), 7.38–7.40 (м, 3Н, Tol, Ph), 7.43–7.46 (м, 3H, Ph, H-4(Py)), 7.97–7.99 (м, 2Н, Ph). ESI-MS, m/z: 261.14 [M + H]⁺. Найдено, %: C, 83.16; H, 6.07; N, 10.77. Вычислено для C₁₈H₁₆N₂, %: С, 83.04; Н, 6.19; N, 10.76.

2-Амино-6-метил-3-(4-хлорфенил)пиридин 4b. R_f 0.7. Выход 22 мг (0.10 ммоль, 34%). Кристаллы бурого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃, 600 МГц, δ, м. д., J, Гц): 2.41 (c, 3H, Me), 4.51 (уш. с, 2Н, NH₂), 6.61 (д, 1Н, ³J 7.2, H-5(Py)), 7.23 (д, 1Н, ³J 7.2, Н-4(Py)), 7.36–7.39 (м, 2Н, Cl–C₆H₄), 7.40–7.42 (м, 2Н, Cl–C₆H₄). ESI-MS, m/z: 219.07 [M + H]⁺. Найдено, %: С, 66.03; Н, 5.14; N, 12.63. Вычислено для C₁₂H₁₁ClN₂, %: C, 65.91; H, 5.07; N, 12.81.

5-(п-Толил)-2-фенилпиридин 5. R_f = 0.8. Выход 26 мг (0.10 ммоль, 31%). Кристаллы бурого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃, 600 МГц, δ, м. д., J, Гц): 2.43 (с, 3Н, Ме), 7.29–7.32 (м, 2H, Tol), 7.41–7.44 (м, 1Н, Ph), 7.49–7.51 (м, 2Н, Ph), 7.53–7.55 (м, 2Н, Tol), 7.79 (дд, 1Н, ³J 8.0, ⁴J 1.2, H-4(Py)), 7.94 (д, 1Н, ³J 8.0, H-3(Py)), 8.04–8.06 (м, 2Н, Ph), 8.93 (д, 1H, ⁴J 1.2, H‑6(Py)). ESI-MS, m/z: 246.13 [M + H]⁺. Найдено, %: C, 88.07; H, 6.21; N, 5.72. Вычислено для С₁₈Н₁₅N, %: C, 88.13; H, 6.16; N, 5.71.

5-Амино-3-метил-6-(4-хлорфенил)-1,2,4-три-азин 6. R_f = 0.5. Выход 16 мг (0.07 ммоль, 24%). Кристаллы коричневого цвета. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 600 МГц, δ, м. д., J, Гц): 2.64 (c, 3H, Me), 5.26 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.51 (м, 2Н, Cl–C₆H₄), 7.65 (м, 2Н, Cl–C₆H₄). ESI-MS, m/z: 221.06 [M + H]⁺. Найдено, %: C, 54.37; H, 4.09; N, 25.40. Вычислено для C₁₀H₉ClN₄, %: C, 54.43; H, 4.11; N, 25.39.