Доклады Российской академии наук. Науки о жизни, 2020, T. 490, № 1, стр. 81-84

Развитие функциональной коннектомики открывает новые горизонты в фармакологических исследованиях в психиатрической клинике, так как этот нейровизуализационный подход позволяет выделять количественно измеряемые структурно-функциональные мозговые процессы действия препаратов, что может стать ключевым в развитии персонализированной медицины [1, 2].

Влияние лекарственных нейротропных препаратов на основе регуляторных пептидов на функциональные связи (ФС) головного мозга человека ранее не изучалось. В этой связи целью данного исследования была плацебоконтролируемая оценка влияния анксиолитика Селанка и ноотропа Семакса на ФС каждой из выбранных зон интереса (regions of interest, ROIs) с остальными зонами головного мозга здорового человека (ROI-to-voxel functional connectivity analysis). В качестве зон интереса были выбраны миндалина (одна из ключевых зон, участвующих в регуляции тревоги [3]) и дорсолатеральная префронтальная кора (ДЛПФК, ключевая зона для обеспечения функций программирования, регуляции и контроля психической деятельности [4]) в правом и левом полушарии.

Обследовали 52 практически здоровых праворуких испытуемых: 7 мужчин и 7 женщин (группа “Cемакс”; средний возраст 42.6 ± 9.5 года), 9 мужчин и 7 женщин (группа “Cеланк”; средний возраст 38.8 ± 11.9 лет), 10 мужчин и 12 женщин (контрольная группа; средний возраст 43.5 ± ± 9.3 лет). Cтатистически значимых межгрупповых различий по возрасту (F(2.49) = 1.015, p = 0.37) и полу (χ² = 0.43, р = 0.81) выявлено не было. Исследование соответствовало этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации; все испытуемые подписали добровольное информированное согласие. Испытуемых делили на группы в случайном порядке.

Исследование проводилось на томографе Philips 3Т. На первом этапе с помощью последовательности MPR были получены анатомические T1-изображения: 170 срезов, размер воксела 1 × 1 × 1 мм, TR/TE/FA = 8 мс/4 мс/8°. Функциональные T2*-изображения были получены с помощью последовательности EPI (100 измерений, 35 срезов, матрица 128 × 128 вокселов, размер воксела 1.8 × 1.8 × 4 мм, TR/TE/FA = 3 с/35 мс/90°).

После получения структурных изображений трижды проводили функциональную МРТ (фМРТ): непосредственно перед введением, через 5 и 20 мин после однократного интраназального (по 60 мкл в каждую ноздрю) введения: 1% Cемакса (доза 1.2 мг) или 0.15% Cеланка (доза 0.2 мг), или 0.1% нипагина (контроль). Препараты были безвозмездно предоставлены ЗАО “Пептоген”. Во время каждого подхода фМРТ-сканирования испытуемые фиксировали взгляд на белом кресте в центре серого поля монитора в течение 5 мин и старались избегать систематической мыслительной деятельности (фМРТ покоя).

Предобработку изображений проводили с использованием пакета SPM12 (http://www.fil. ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/). Дальнейшая обработка данных фМРТ покоя проводилась с помощью CONN-fMRI toolbox 17.b [5]. Проводилась коррекция артефактов движения головы испытуемых (ART-based identification of outlier scans for scrubbing; шумоподавление – aCompCor). Использовали частотный фильтр 0.008 < f < 0.09 Гц. Индивидуальные параметры движения были включены в модель в качестве ковариаты первого уровня; центрированные переменные возраста, пола и поврежднных из-за движения изображений – в качестве ковариат второго уровня.

Затем данные фМРТ покоя обрабатывались методом анализа ФС между каждой зоной интереса и остальными вокселами во всем объёме мозга (ROI-to-voxel analysis). Зонами интереса выступили правая и левая миндалины (из анатомического атласа [6]) и правая и левая ДЛПФК (из функционального атласа, полученного методом анализа функциональных связей в состоянии покоя на 1000 испытуемых [7]).

С помощью общей линейной модели со случайными эффектами были получены групповые карты зон мозга, функционально связанных с каждой из зон интереса. Связи оценивались с помощью коэффициентов корреляции с трансформацией Фишера. Затем, контролируя указанные ковариаты, анализировали, имеются ли различия ФС каждой зоны интереса между тремя группами между тремя временными точками (3 × 3 mixed ANCOVA).

Между тремя группами испытуемых между всеми временными точками были выявлены различия ФС только у правой миндалины с зоной в височной веретеновидной, нижней и средней височных и парагиппокампальной извилинах правого полушария ({48; –22; –32}, объём кластера 9693 мм³) (p < 0.005 на уровне воксела с кластерной поправкой на множественные сравнения FWE, p(FWE-corrected) < 0.05; рис. 1).

Рис. 1.

Кластер в височных отделах правого полушария, ФС которого с правой миндалиной различалась между всеми группами испытуемых между всеми временными точками (p < 0.005 на уровне воксела с кластерной поправкой на множественные сравнения FWE, p(FWE-corrected) < 0.05). Кластер представлен на усредненной и пространственно нормализованной анатомии по данным всех испытуемых (N = 52). Приведено расположение кластера на нескольких срезах головного мозга (срезы указаны номерами).

Затем был проведен post hoc ROI-to-ROI анализ, а именно попарное сравнение ФС правой миндалины и правой височной области между всеми группами и временными точками. У препаратов Селанк и Семакс наблюдались как схожие эффекты на ФС правой миндалины с правой височной областью, так и различные (p(FDR-corrected) < 0.05).

Общим эффектом было увеличение ФС от 5 к 20 мин в каждой из групп при сравнении с контрольной группой (рис. 2). Семакс обладал более выраженным эффектом, чем Селанк, однако это может быть связано с большей дозировкой ноотропа (1.2 мг) по сравнению с анксиолитиком (0.2 мг).

Рис. 2.

Средние значения ФС правой миндалины с височной областью в правом полушарии по разным группам испытуемых до, через 5 и 20 мин после введения препарата. Статистически значимыми различиями (p(FDR-corrected) < 0.05) являются увеличение ФС от 5 к 20 мин в каждой из групп при сравнении с контрольной группой; уменьшение ФС от 0 к 5 мин в группе “Семакс” при сравнении с контрольной группой; увеличение ФС от 0 к 5 мин в группе “Селанк” по сравнению с группой “Семакс”.

Различные эффекты наблюдались при сравнении точек “0” и “5 мин” (рис. 2): при сравнении с контрольной группой в группе “Семакс” ФС уменьшалась, а в группе “Селанк” – не изменялась. В группе “Селанк” по сравнению с группой “Семакс” ФС увеличивалась от 0 к 5 мин. Данные различия могут косвенно свидетельствовать о различных механизмах действия препаратов.

Интересно, что аналогичный “однополушарный” эффект был недавно обнаружен при интраназальном введении окситоцина больным с посттравматическим стрессовым расстройством. Окситоцин влиял на ФС миндалины и таламуса, хотя и не правого, а левого полушария [8].

Тем не менее как упомянутое выше исследование, так и наша работа показали вовлеченность ключевого элемента лимбической системы – миндалины в механизмы действия тестируемых препаратов.

Отсутствие межгрупповых различий по ФС ДЛПФК может быть связано со сходными нейрональными процессами в этой области при приёме препаратов и плацебо.

Определенные вопросы вызвали значимые различия ФС миндалины и височной области в исходной точке “0” между группами “Селанк” и “Семакс”. Учитывая “слепой” метод включения испытуемых в ту или иную группу, причины подобного явления могут определяться действием каких-либо случайных факторов, ассоциируемых с относительно небольшим размером выборок.

Вместе с тем в настоящей работе анализировались относительные показатели, а именно динамика ФС, что позволяет пока оставить вопрос о типологической значимости величины ФС у здоровых людей вне обсуждения.

В целом в данном исследовании показана возможность применения функциональной коннектомики для изучения действия пептидных препаратов на мозговые процессы. Доказано влияние Селанка и Семакса на нейрональные сети, отличное от эффекта плацебо, и выявлена его топография. Полученные пилотные данные говорят о различиях в механизмах действия пептидов, однако для окончательных выводов требуются дополнительные исследования.