Генетика, 2019, T. 55, № 2, стр. 207-213
Метилирование ДНК в локусе MIR137HG, ассоциированном с шизофренией и интеллектом, может быть связано с заболеванием и когнитивными функциями
М. В. Алфимова 1, *, Н. В. Кондратьев 1, А. К. Голов 1, В. Е. Голимбет 1
1 Научный центр психического здоровья
115522 Москва, Россия
* E-mail: m.alfimova@gmail.com
Поступила в редакцию 01.03.2018
После доработки 03.05.2018
Принята к публикации 18.04.2018
Аннотация
В крупнейших полногеномных исследованиях шизофрении и когниций выявлены ассоциации этих фенотипов с полиморфными сайтами в локусе MIR137HG, содержащем гены микроРНК MIR137 и MIR2682. В настоящей работе мы предприняли изучение особенностей метилирования CpG-островка, расположенного внутри MIR137HG и включающего полностью ген MIR137 и область, прилегающую к 5'-концу MIR2682, в периферической крови 44 больных шизофренией и 50 здоровых. Была проведена оценка связи метилирования данного CpG-островка с шизофренией и когнитивным функционированием. С помощью метода бисульфитного секвенирования единичных молекул ДНК в реальном времени были установлены индивидуальные уровни метилирования каждого из 91 CpG, находящегося на выбранном участке. Все испытуемые заполнили батарею нейропсихологических тестов. Проведенное исследование показало, что изученный CpG-островок является гипометилированным в обеих группах, за исключением одного сайта – CpG (chr1: 98 511 049), со значительной межиндивидуальной вариативностью доли метилирования. Более высокий уровень метилирования этого CpG был характерен для больных мужчин и связан со снижением когнитивного индекса в общей группе больных и здоровых. Полученные результаты указывают на перспективность дальнейшего изучения различных регуляторных механизмов работы генов MIR137 и MIR2682 для понимания молекулярной основы формирования когнитивного дефицита при шизофрении.
Шизофрения11 является тяжелым, инвалидизирующим психическим заболеванием. Многочисленные данные указывают, что ее возникновение и исход тесно связаны с нарушениями когнитивного функционирования пациентов [1]. Это позволяет предположить, что изучение генов, для которых в полногеномных исследованиях (GWAS) показана ассоциация как с шизофренией, так и c когнициями, может пролить свет на биологические механизмы развития заболевания и сопутствующего ему когнитивного дефицита.
Одним из таких генов является MIR137HG на хромосомном участке 1p21.3, содержащий гены, кодирующие микроРНК 137 и 2682 (hsa-mir-137 и hsa-mir-2682). В GWAS, проведенных Консорциумом по психиатрической геномике, выявлены высокозначимые ассоциации шизофрении с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP), расположенными в интронной и 5'-области MIR137HG [2–4]. Значение локуса MIR137HG для шизофрении подтверждено и крупнейшим GWAS китайской популяции [5]. Последующее секвенирование этого региона позволило обнаружить ряд редких SNP. Те из них, которые были расположены в участках с возможной энхансерной или промоторной, но не инсуляторной активностью, также показали ассоциацию с заболеванием [6]. Изучение роли найденных в GWAS полиморфных маркеров в вариативности когнитивного функционирования при шизофрении указывает на их связь с нарушением скорости обработки информации, вербальной памяти и регуляторно-исполнительных функций [7, 8], хотя данные не вполне однозначны [9, 10]. Недавний крупнейший мета-анализ, объединивший данные GWAS образования и интеллекта, с совокупной выборкой численностью 248 482 человека, показал, что MIR137HG является также одним из 187 локусов, ассоциированных с когнитивными способностями в общей популяции [11].
МикроРНК-137 представляет собой регулятор экспрессии многих генов, вовлеченных в нейроразвитие, ряд которых рассматривается в качестве генов риска шизофрении [12, 13]. Функции микроРНК-2682 пока мало изучены, однако стоит отметить, что, согласно базе данных miRmine [14], она имеет сравнимый с микроРНК-137 уровень экспрессии в большинстве клеточных линий и тканей. Таким образом, изменение экспрессии микроРНК-137 или микроРНК-2682 может представлять собой узловой компонент в цепи событий, ведущих к нарушению когниций пациентов. Показано, что один из ассоциированных с шизофренией полиморфных сайтов в гене MIR137HG связан с экспрессией микроРНК-137 [15]. Более полному пониманию роли локуса MIR137HG в развитии заболевания может способствовать анализ эпигенетических модификаций ДНК в этом регионе GWAS.
В данной работе мы предприняли изучение особенностей метилирования в периферической крови больных шизофренией и здоровых CpG-островка, расположенного внутри MIR137HG и включающего полностью ген MIR137 и область, прилегающую к 5'-концу MIR2682 (рис. 1). Данный CpG-островок не затрагивает 5'-регуляторную область MIR137HG, однако содержит альтернативный промотор MIR137 [16]. Кроме того, он включает регионы, которые, согласно ENCODE, могут являться промоторами и энхансерами [6]. Целью работы был анализ связи между метилированием данного CpG-островка, с одной стороны, и шизофренией и когнитивным функционированием – с другой. Для этого с помощью метода бисульфитного секвенирования единичных молекул ДНК в реальном времени (single-molecule real-time bisulfite sequencing, SMRT-BS) был определен уровень метилирования каждого из 91 CpG, находящегося на выбранном участке.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В выборку были отобраны лица из базы данных лаборатории клинической генетики НЦПЗ на основании следующих критериев: возраст от 18 до 45 лет, европейское происхождение, наличие полного среднего образования, отсутствие наркотической и алкогольной зависимости, а также соматических и неврологических заболеваний, влияющих на когнитивные функции. Все испытуемые подписали информированное согласие на участие в исследовании, сдали кровь для выделения ДНК, заполнили батарею нейропсихологических тестов и анкету для сбора социально-демографических данных. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом НЦПЗ.
Выборку составили 44 больных шизофренией (средний возраст 27.02 ± 7.11 лет, 55% женщин) и 50 здоровых испытуемых без наследственной отягощенности психозами (средний возраст 27.48 ± ± 7.05 лет, 52% женщин). Группы значимо не различались по возрастному и половому составу. Пациенты находились на стационарном психиатрическом лечении. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, 41 человек страдал основными формами шизофрении (F20), один испытуемый острым полиморфным психотическим расстройством (F23) и два испытуемых шизоаффективным расстройством (F25).
Нейропсихологическая батарея состояла из шести тестов (RAVLT, Семантическая вербальная беглость, Отсчитывание от 200 по 2 и 5, TMT-B, Цветобуквенный тест Струпа, Тест на распознавание мимически выраженных эмоций), выявляющих типичные для шизофрении когнитивные нарушения. В данной работе для оценки когнитивного функционирования использовали композитный индекс (g), полученный путем усреднения показателей отдельных тестов, представленных в Т-баллах. Т-баллы вычисляли на основании нормативных данных. Тесты и методика получения Т-баллов более подробно описаны ранее [17].
Определение статуса метилирования осуществлено модифицированным методом SMRT-BS на основе бисульфитной конверсии и высокопроизводительного секвенирования третьего поколения PacBio [18] с использованием стратегии подавления ПЦР на коротких матрицах с помощью идентичных адаптеров на концах праймеров [19]. Для анализа была выбрана мишень длиной 1197 пн (chr1: 98510907–98512103; GRCh37/hg19), содержащая CpG-островок, расположенный в гене MIR137HR и включающий полностью ген MIR137 (chr1: 98511626–98511727). Для создания библиотеки использовали праймеры на обратную цепь ДНК: mir137_for: GCAGTCGAACATGTAGCTGACTCAGGTCACGTGTAGAGGAAAGTATTGGGAGAGTA; mir137_rev: GCAGTCGAACATGTAGC-TGACTCAGGTCACTCCAAATCTA-TACCACACTACAACCA; U1p 5'-Pi-GCAGTCGAACATGTAGCTGACTCAGGTCAC. Секвенирование подготовленной библиотеки осуществляли в CCS-режиме на приборе PacBio RSII в Центре секвенирования Университета штата Вашингтон, США.
В анализ вошли образцы с количеством прочтений не менее 5: медиана 9, межквартильный размах 9 (от 6 до 15 прочтений). Группы больных и здоровых не различались по данному показателю (тест Манна–Уитни, z = 0.30, p = 0.77). Для каждого испытуемого вычисляли долю метилирования, определяемую для каждого CpG как отношение прочтений с неконвертированным цитозином к общему количеству прочтений для данного CpG.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 12.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Сайт считали гипометилированным при доле метилирования <0.2 (20%), как это было сделано ранее [20]. Согласно этому критерию, изученные CpG были преимущественно гипометилированы. В 89 случаях не менее 88% общей выборки имели показатели меньше 0.2 и в одном – 71% общей выборки. Был обнаружен только один сайт с высокой межиндивидуальной вариативностью по метилированию – CpG_049 (chr1: 98 511 049). Далее мы провели анализ метилирования в этом сайте в поисках его связи с шизофренией и когнитивными функциями.
Распределения значений метилирования CpG_049 у больных и здоровых сравнивали методом перцентилей, что позволило сгладить влияние неодинакового числа прочтений у разных испытуемых [21]. Различия между группами не были значимы (χ2 = 2.44, d.f. = 3, p = 0.49) (табл. 1).
Таблица 1.
Выборка | Среднее (SD) | Медиана | Количество испытуемых (доля) в перцентильной группе* | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
25% (0.17) | 50% (0.29) |
75% (0.42) | >75% (0.80) | всего | |||
Больные | 0.32 (0.19) | 0.32 | 10 (0.23) | 10 (0.23) | 10 (0.23) | 14 (0.32) | 44 |
Контроль | 0.29 (0.21) | 0.28 | 14 (0.28) | 14 (0.28) | 13 (0.26) | 9 (0.18) | 50 |
* Границы перцентилей рассчитаны для объединенной выборки больных и здоровых [21].
Мы продолжили анализ, разбив группы по медиане на лиц с “низким” (≤0.29) и “высоким” (>0.29) уровнем метилирования. Чтобы учесть влияние факторов, которые могут нивелировать различия по метилированию между больными и здоровыми, провели логистическую регрессию. В модель для прогноза принадлежности к группам с низким (0) и высоким (1) уровнем метилирования CpG_049 в качестве независимых переменных, помимо диагноза, включили возраст, пол, курение и парные взаимодействия категориальных переменных. Курение учитывали в связи с его известным влиянием на метилирование, хотя роль курения в метилировании промотора MIR137 в слизистой оболочке рта не обнаружена [22]. Следует отметить, что больные и здоровые значимо не различались по этому показателю: в группе больных 21% были курильщиками, в группе здоровых – 23%.
Методом поиска лучших подмножеств выявили две значимые модели. В одной из них единственным предиктором уровня метилирования был пол (p = 0.026), в другую в качестве предикторов вошли пол и эффект взаимодействия “пол × × диагноз” (p = 0.049) с низким уровнем классификации испытуемых для обеих моделей (~60%). Дальнейший анализ эффектов пола и его взаимодействия с диагнозом показал, что различия между мужчинами и женщинами не достигают уровня статистической значимости (точный тест Фишера, двусторонний, p = 0.098). Вместе с тем среди мужчин больные чаще имели высокий уровень метилирования, чем здоровые (p = 0.017). В подгруппе женщин различия между больными и здоровыми отсутствовали (распределение испытуемых по группам см. в табл. 2).
Таблица 2.
Выборка | Подгруппа с уровнем метилирования | Общая группа | |
---|---|---|---|
низким | высоким | ||
Больные | 41.64 (5.09), n = 20 | 37.45 (7.09), n = 24 | 39.35 (6.54), n = 44 |
женщины | 39.89 (3.93), n = 5 | 36.31 (8.32), n = 15 | 37.20 (7.54), n = 20 |
мужчины | 42.22 (5.41), n = 15 | 39.36 (4.08), n = 9 | 41.15 (5.06), n = 24 |
Здоровые | 51.03 (3.23), n = 28 | 49.61 (5.71), n = 22 | 50.41 (4.53), n = 50* |
женщины | 51.93 (2.21), n = 13 | 49.35 (6.94), n = 11 | 50.75 (5.02), n = 24 |
мужчины | 50.25 (3.05), n = 15 | 49.88 (4.49), n = 11 | 50.10 (4.11), n = 26 |
Все | 47.12 (6.22), n = 48 | 43.27 (8.87), n = 46 | 445.23 (7.83), n = 94** |
Далее мы провели оценку связи метилирования CpG_049 c уровнем когнитивного функционирования (g). Применяли метод построения общих линейных моделей. Помимо показателя метилирования (низкий/высокий), в качестве предикторов g вводили диагноз и пол. Использовали полный факториальный анализ с возрастом в качестве ковариаты. Главные эффекты диагноза и метилирования оказались значимыми (табл. 2). У больных наблюдалось выраженное снижение g относительно здоровых. Когнитивный показатель был выше у лиц из группы с более низким уровнем метилирования. При этом самые низкие значения g обнаружены у больных мужчин с высоким уровнем метилирования. Однако эффект трехфакторного взаимодействия “диагноз × пол × уровень метилирования” на интелект не был значим, и post hoc попарное сравнение с поправкой Бонферрони не выявило достоверных отличий больных мужчин с высоким уровнем метилирования от других подгрупп больных по когнитивному показателю.
ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенное исследование показало, что изученный CpG-островок является гипометилированным в клетках крови больных шизофренией и здоровых, за исключением одного сайта – CpG_049 (chr1: 98 511 049), для которого мы выявили значительную межиндивидуальную вариативность доли метилирования. Данный CpG расположен в интроне гена MIR137HG, между 3'-областью MIR137 и 5'-областью MIR2682, на участке с потенциальной промоторной активностью [6]. Основными факторами метилирования ДНК являются плотность CpG и связывание факторов транскрипции [23]. Соответственно CpG-островки преимущественно неметилированы, хотя во внутригенных CpG-островках метилирование встречается чаще, чем в промоторных [24, 25]. Ввиду этого гипометилированное состояние всего изученного CpG-островка было ожидаемым. В то же время вариативно метилированный CpG-сайт в этом регионе может представлять интерес для изучения шизофрении и когнитивного дефицита больных. Полученные нами данные позволяют предположить, что для больных шизофренией мужчин характерен более высокий уровень метилирования CpG_049. Кроме того, более высокий уровень метилирования этого CpG связан со снижением когнитивного индекса в общей группе больных и здоровых. Интересно отметить, что соседний цитозин (chr1: 98 511 050), находящийся в СpH-контексте (CpC_050), также имел более высокий уровень метилирования по сравнению с остальными 215 CpH изученного региона. Согласно WGBS-исследованиям метилирования в клетках периферической крови, CpC с заметным уровнем метилирования представляют доли процента от всех CpC [26, 27]. В настоящей работе медианное значение доли метилирования CpC_050 составило 0.11 у больных и 0.13 у здоровых. Прочие 215 CpH были практически неметилированы – медианное значение для каждого из них было равно нулю. Поскольку метилирование CpH у человека, по-видимому, не передается при делении клеток [28], можно предположить, что цитозины в составе динуклеотидов CpG_049 и CpС_050 могут, по какой-то причине, приобретать метилирование de novo. Для проверки данной гипотезы требуются дальнейшие исследования с применением других методов.
Функциональное значение метилирования именно данного CpG, расположенного в низкометилированном CpG-островке, неизвестно. Метилирование ДНК в промоторах преимущественно ведет к подавлению транскрипции, а внутри генов может быть связано с транскрипцией положительно, вовлечено в альтернативный сплайсинг, являться маркером альтернативного внутригенного промотора или присутствия тканеспецифичного регуляторного элемента. На уровень метилирования могут влиять транскрипционные факторы, связывающиеся с энхансерами. Кроме того, само метилирование ДНК важно для связывания ряда транскрипционных факторов [29–31]. Проведенный нами поиск с помощью сервиса PROMO 3.0 [32] по базе регуляторных последовательностей TRANSFAC и сервиса molotool (http:// molotool.autosome.ru) [33] показал, что нуклеотидная последовательность, содержащая CpG_049, является сайтом узнавания транскрипционных факторов WT1, KLF3 и TFAP2B. Из них TFAP2B может представлять интерес для изучения когнитивного дефицита, так как он вовлечен в регуляцию метаболизма катехоламинов в ЦНС и, в частности, играет важную роль в развитии норадренергических нейронов [34]. Кроме того, полиморфизм гена TFAP2B ассоциирован с когнитивными функциями у женщин из общей популяции [35].
Относительно транскрипционных факторов, требующих для связывания с ДНК наличия метилированного цитозина в сайте узнавания, следует отметить, что при выборе данного CpG-островка в качестве объекта исследования мы провели биоинформатический поиск сайтов узнавания одного из таких транскрипционных факторов – ZFP57 – в регионах сцепления с индексными SNP в GWAS шизофрении [4]. ZFP57 асимметрично связывает метилированные цитозины в CpG-сайте внутри последовательности 5'-TGCCGC-3', причем большее значение имеет метилирование цитозина на обратной цепи [36, 37]. Оказалось, что ген MIR137 содержит шесть сайтов узнавания ZFP57, хотя при предположении об их случайном распределении в геноме человека вероятность случайного попадания не менее 6 сайтов связывания в регион протяженностью в 1 тпн составляет 1.83e-10*22. Наличие кластера сайтов связывания ZFP57 увеличивает вероятность взаимодействия транскрипционного фактора с данной последовательностью [38]. Это позволяет предположить, что ген MIR137 является одной из мишеней для ZFP57. Однако все сайты связывания оказались расположены на отрезке с координатами chr1: 98 511 630–98511 784, т.е. далеко от метилированного CpG_049.
В целом данные изучения метилирования CpG-островка в гене MIR137HG согласуются с представлениями о важной роли локуса MIR137HG в модификации риска шизофрении и когнитивных функций. Значение полученных результатов ограничено сравнительно небольшим объемом выборки и особенностями клеток крови как модели для анализа метилирования, связанного с психическими расстройствами. Кроме того, антипсихотические препараты могут оказывать как глобальное, так и локальное влияние на уровни метилирования ДНК [39, 40] и когнитивные функции больных [41]. Мы не могли учесть этот фактор, так как пациенты получали комплексную антипсихотическую терапию, различную на разных этапах заболевания. Тем не менее выявленные особенности метилирования ДНК в локусе MIR137HG указывают на перспективность изучения различных регуляторных механизмов работы генов MIR137 и MIR2682 для понимания молекулярной основы формирования когнитивного дефицита при шизофрении.
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 16-15-00056).
Список литературы
Seidman L.J., Mirsky A.F. Evolving notions of schizophrenia as a developmental neurocognitive disorder // J. Int. Neuropsychol. Soc. 2017. V. 23. № 9–10. P. 881–892. doi 10.1017/S1355617717001114
Schizophrenia Psychiatric Genome-Wide Association Study (GWAS) Consortium. Genome-wide association study identifies five new schizophrenia loci // Nat. Genet. 2011. V. 43. № 10. P. 969–976. doi 10.1038/ng.940
Ripke S., O’Dushlaine C., Chambert K. et al. Genome-wide association analysis identifies 14 new risk loci for schizophrenia // Nat. Genet. 2013. V. 45. № 10. P. 1150–1159. doi 10.1038/ng.2742
Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci // Nature. 2014. V. 511. P. 421–427. doi 10.1038/nature13595
Li Z., Chen J., Yu H. et al. Genome-wide association analysis identifies 30 new susceptibility loci for schizophrenia // Nat. Genet. 2017. V. 49. № 11. P. 1576–1583. doi 10.1038/ng.397310.1038/ng.3973
Duan J., Shi J., Fiorentino A. et al. A Rare functional noncoding variant at the GWAS-Implicated MIR137/ MIR2682 locus might confer risk to schizophrenia and bipolar disorder // Am. J. Hum. Genet. 2014. V. 95. № 6. P. 744–753. doi 10.1016/j.ajhg.2014.11.001
Cummings E., Donohoe G., Hargreaves A. et al. Mood congruent psychotic symptoms and specific cognitive deficits in carriers of the novel schizophrenia risk variant at MIR-137 // Neurosci. Lett. 2013. V. 532. P. 33–38. doi 10.1016/j.neulet.2012.08.065
Kuswanto C.N., Sum M.Y., Qiu A. et al. The impact of genome wide supported microRNA-137 (MIR137) risk variants on frontal and striatal white matter integrity, neurocognitive functioning, and negative symptoms in schizophrenia // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2015. V. 168B. P. 317–326. doi 10.1002/ ajmg.b.32314
Van Erp T.G.M., Guella I., Vawter M.P. et al. Schizophrenia miR-137 locus risk genotype is associated with DLPFC hyperactivation // Biol. Psychiatry. 2014. V. 75. № 5. P. 398–405. doi 10.1016/j.biopsych.2013.06.016
Green M.J., Cairns M.J., Wu J. et al. Genome-wide supported variant MIR137 and severe negative symptoms predict membership of an impaired cognitive subtype of schizophrenia // Mol. Psychiatry. 2013. V. 18. № 7. P. 774–780. doi 10.1038/mp.2012.84
Hill W.D., Marioni R.E., Maghzian O. et al. A combined analysis of genetically correlated traits identifies 187 loci and a role for neurogenesis and myelination in intelligence // Mol. Psychiatry. 2018. doi 10.1038/s41380-017-0001-5
Hauberg M.E., Roussos P., Grove J. et al. Analyzing the role of microRNAs in schizophrenia in the context of common genetic risk variants // JAMA Psychiatry. 2016. V. 73. № 4. P. 369–377. doi 10.1001/jamapsychiatry.2015.3018
Olde Loohuis N.F., Nadif Kasri N., Glennon J.C. et al. The schizophrenia risk gene MIR137 acts as a hippocampal gene network node orchestrating the expression of genes relevant to nervous system development and function // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2017. V. 73. P. 109–118. doi 10.1016/ j.pnpbp.2016.02.009
Panwar B., Omenn G.C., Guan Y. miRmine: A database of human miRNA expression profiles // Bioinformatics. 2017. V. 33. № 10. P. 1554–1560. doi 10.1093/bioinformatics/btx019
Guella I., Sequeira A., Rollins B. et al. Analysis of miR-137 expression and rs1625579 in dorsolateral prefrontal cortex // J. Psychiatr. Res. 2013. V. 47. № 9. P. 1215–1221. doi 10.1016/j.jpsychires.2013.05.021
Warburton A., Breen G., Rujescu D. et al. Characterization of a REST-regulated internal promoter in the schizophrenia genome-wide associated gene MIR137 // Schizophr. Bull. 2015. V. 41. № 3. P. 698–707. doi 10.1093/schbul/sbu117
Лежейко Т.В., Алфимова М.В. Эпигенетические исследования когнитивного дефицита при шизофрении: некоторые методологические проблемы // Журн. неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2017. Т. 117. № 10. P. 76–80. doi 10.17116/jnevro201711710176-80
Yang Y., Sebra R., Pullman B.S. et al. Quantitative and multiplexed DNA methylation analysis using long-read Single-Molecule Real-Time Bisulfite Sequencing (SMRT-BS) // BMC Genomics. 2015. V. 16. P. 350. doi 10.1186/s12864-015-1572-7
Brownie J., Shawcross S., Theaker J. et al. The elimination of primer-dimer accumulation in PCR // Nucl. Acids Res. 1997. V. 25. № 16. P. 3235–3241.
Mendizabal I., Zeng J., Keller T.E., Yi S.V. Body-hypomethylated human genes harbor extensive intragenic transcriptional activity and are prone to cancer-associated dysregulation // Nucl. Acids Res. 2017. V. 45. № 8. P. 4390–4400. doi 10.1093/nar/gkx020
Johnson W., Bey R., Burton J. et al. Use of pearson’s Chi-square for testing equality of percentile profiles across multiple populations // Open J. Stat. 2015. V. 5. P. 412–420. doi 10.4236/ojs.2015.55043
Costa L.A., da Silva I.C.B., Mariz B. et al. Influence of smoking on methylation and hydroxymethylation levels in global DNA and specific sites of KRT14, KRT19, MIR-9-3 and MIR-137 genes of oral mucosa // Arch. Oral. Biol. 2016. V. 72. P. 56–65. doi 10.1016/j.archoralbio.2016.08.013
Long H.K., King H.W., Patient R.K. et al. Protection of CpG islands from DNA methylation is DNA-encoded and evolutionarily conserved // Nucl. Acids Res. 2016. V. 44. № 14. P. 6693–706. doi 10.1093/nar/gkw258
Illingworth R., Kerr A., DeSousa D. et al. A Novel CpG island set identifies tissue-specific methylation at developmental gene loci // PLoS Biol. 2008. V. 6. e22. doi 10.1371/journal.pbio.0060022
Jeziorska D.M., Murray R.J.S., De Gobbi M. et al. DNA methylation of intragenic CpG islands depends on their transcriptional activity during differentiation and disease // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017. V. 114. № 36. P. E7526–E7535. doi 10.1073/pnas.1703087114
Busche S., Shao X., Caron M. et al. Population whole-genome bisulfite sequencing across two tissues highlights the environment as the principal source of human methylome variation // Genome Biol. 2015. V. 16. P. 290. doi 10.1186/s13059-015-0856-1
Ziller M.J., Müller F., Liao J. et al. Genomic distribution and inter-sample variation of non-CpG methylation across human cell types // PLoS Genet. 2011. V. 7. № 12. e1002389. doi 10.1371/journal.pgen.1002389
Patil V., Ward R.L., Hesson L.B. The evidence for functional non-CpG methylation in mammalian cells // Epigenetics. 2014. V. 9. № 6. P. 823–828. doi 10.4161/ epi.28741
Singer M., Kosti I., Pachter L., Mandel-Gutfreund Y. A diverse epigenetic landscape at human exons with implication for expression // Nucl. Acids Res. 2015. V. 43. № 7. P. 3498–3508. doi 10.1093/nar/gkv153
Gutierrez-Arcelus M., Ongen H., Lappalainen T. et al. Tissue-specific effects of genetic and epigenetic variation on gene regulation and splicing // PLoS Genet. 2015. V. 11. № 1. e1004958. doi 10.1371/journal.pgen.1004958
Blattler A., Farnham P.J. Cross-talk between site-specific transcription factors and DNA methylation states // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. № 48. P. 34287–34294. doi 10.1074/jbc.R113.512517
Messeguer X., Escudero R., Farré D. et al. PROMO: Detection of known transcription regulatory elements using species-tailored searches // Bioinformatics. 2002. V. 18. № 2. P. 333–334.
Kulakovskiy I.V., Vorontsov I.E., Yevshin I.S. et al. HOCOMOCO: expansion and enhancement of the collection of transcription factor binding sites models // Nucl. Acids Res. 2016. V. 44(D1). P. D116–D125. doi 10.1093/nar/gkv1249
Hong S.J., Lardaro T., Oh M.S. et al. Regulation of the noradrenaline neurotransmitter phenotype by the transcription factor AP-2β // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. № 24. P. 16860–16867. doi 10.1074/jbc.M709106200
Schabram I., Eggermann T., Siegel S.J. et al. Neuropsychological correlates of transcription factor AP-2Beta, and its interaction with COMT and MAOA in healthy females // Neuropsychobiology. 2013. V. 68. № 2. P. 79–90. doi 10.1159/000350997
Liu Y., Toh H., Sasaki H. et al. An atomic model of Zfp57 recognition of CpG methylation within a specific DNA sequence // Genes Dev. 2012. V. 26. № 21. P. 2374–2379. doi 10.1101/gad.202200.112
Zuo Zh., Roy B., Chang Y.K. et al. Measuring quantitative effects of methylation on transcription factor-DNA binding affinity // Sci. Adv. 2017. V. 3. № 11. eaao1799. doi 10.1126/sciadv.aao1799
Anvar Z., Cammisa M., Riso V. et al. ZFP57 recognizes multiple and closely spaced sequence motif variants to maintain repressive epigenetic marks in mouse embryonic stem cells // Nucl. Acids Res. 2016. V. 44. № 3. P.1118–1132. doi 10.1093/nar/gkv1059
Swathy B., Banerjee M. Understanding epigenetics of schizophrenia in the backdrop of its antipsychotic drug therapy // Epigenomics. 2017. V. 9. № 5. P. 721–736. doi 10.2217/epi-2016-0106
Swathy B., Saradalekshmi K.R., Nair I.V. et al. Understanding the influence of antipsychotic drugs on global methylation events and its relevance in treatment response // Epigenomics. 2018. V. 10. № 3. P. 233–247. doi 10.2217/epi-2017-0086
Ferreira C.D., de Souza M.G.D., Fernández-Calvo B. et al. Neurocognitive functions in schizophrenia: A systematic review of the effects of typical and atypical antipsychotic drugs // Psychol. Neurosci. 2016. V. 9. № 1. P. 12–31. doi 10.1037/pne0000045
Дополнительные материалы отсутствуют.