Генетика, 2019, T. 55, № 6, стр. 701-706

Исследование влияния гена ZNF804A и родовых осложнений на клинические особенности шизофрении

Т. В. Лежейко 12, М. В. Габаева 1, Н. Ю. Колесина 1, В. Е. Голимбет 1*

1 Научный центр психического здоровья
115522 Москва, Россия

2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра психиатрии и психосоматики
119991 Москва, Россия

* E-mail: golimbet@mail.ru

Поступила в редакцию 28.09.2018
После доработки 07.11.2018
Принята к публикации 09.11.2018

Полный текст (PDF)

Аннотация

Впервые проведено исследование эффектов генотип–средовых взаимодействий на клинические характеристики шизофрении. Были изучены полиморфизм rs1344706 ZNF804A, одного из наиболее значимых генов-кандидатов шизофрении, и осложнения при родах – важного средового фактора, связанного с риском этого заболевания, на клинические характеристики, которые определяют тяжесть шизофрении. Исследуемая группа состояла из 369 человек (203 женщины, средний возраст 29.7 ± 10.1 лет, возраст к началу заболевания 21.6 ± 7.3 лет). Осложнения при родах присутствовали у 111 и отсутствовали у 258 пациентов. Клинические характеристики (возраст начала заболевания, тяжесть симптомов, которую оценивали с помощью шкалы PANSS) сравнивали у носителей генотипов ZNF804A в группах с родовыми осложнениями и без них. У пациентов с генотипом риска АА и родовыми осложнениями отмечена большая выраженность общих психопатологических симптомов по сравнению с носителями генотипа СС, у которых отсутствовали родовые осложнения. Таким образом, обнаружен аддитивный эффект генотипа ZNF804A и родовых осложнений на тяжесть клинической симптоматики у больных шизофренией.

Ключевые слова: ген ZNF804A, шизофрения, родовые осложнения, генотип–средовые взаимодействия.

Шизофрения относится к заболеваниям, в развитии которых принимают участие как генетические, так и средовые факторы, при этом влиянию генов отводится ведущая роль (80%) [1]. Внешние неблагоприятные воздействия могут влиять на риск возникновения шизофрении как прямым образом, так и в зависимости от генетической предрасположенности. В последнем случае имеют место так называемые генотип–средовые взаимодействия (G × E – сокращенное обозначение от англ. “genotype × environment interactions”). Существование G × E при шизофрении и перспективность их изучения получили убедительное обоснование и уже обнаружено несколько генов, которые модулировали связь между средовыми факторами и развитием болезни [1, 2]. В то же время логичным представляется предположение, что G × E влияют не только на риск развития шизофрении, но также могут модулировать ее клинические особенности, течение и исход. Однако исследования такого рода до сих пор не проводились.

Цель настоящей работы – начать исследования в этом направлении с изучения влияния полиморфизма rs1344706 гена ZNF804A и осложнений при родах на некоторые клинические характеристики шизофрении.

Ген, кодирующий цинк-пальцевый белок ZNF804A, является одним из наиболее значимых генов-кандидатов, связанных с риском шизофрении. Этот факт подтвержден данными широкомасштабного сканирования генома (GWAS) и мета-анализов [36]. ZNF804A содержит в своей структуре домен типа C2H2, связанный с семейством цинк-пальцевых белков. Функции ZNF804A до сих пор полностью не выяснены, предполагается, что он связан с ранним развитием головного мозга и нейропластичностью [7], а также процессами трансляции РНК и клеточной адгезией [8]. Во многих исследованиях сообщается об ассоциации полиморфного локуса rs1344706 (A/C), локализованного в интроне 2 ZNF804A, с шизофренией [4, 9, 10]; при этом с риском развития заболевания связывают аллель А. Функциональным исследованиям rs1344706 (A/C) уделяется много внимания (см. обзор [11]), однако полученные результаты пока не позволяют прийти к однозначному заключению о его влиянии на экспрессию мРНК или белка. С помощью метода сдвига электрофоретической подвижности (EMSA) отмечена аллель-специфическая аффинность к белкам неизвестной природы. Обнаружена связь rs1344706 (A/C) с экспрессией ZNF804A в лимфобластоидных клетках, вместе с тем соответствия этого полиморфизма критериям eQTL (локусам, регулирующим уровни экспрессии мРНК или белка) не выявлено. Высказывается предположение, что аллель риска является индексным аллелем в составе определенного гаплотипа ZNF804A, связанного с уровнем экспрессии. Интересно отметить обнаружение ассоциации этого аллеля с пониженным уровнем экспрессии ZNF804A в эмбриональном мозге во 2-м триместре беременности [12], что указывает на временной характер регуляции экспрессии, которая появляется на ранних стадиях развития головного мозга. В ряде исследований показано, что rs1344706 связан не только с шизофренией как диагностической категорией, но и с клиническими особенностями этого заболевания – когнитивным функционированием, выраженностью симптомов, исходом [1315]. Родовые осложнения рассматривают в качестве важного фактора, влияющего на риск шизофрении. Так, по данным, приведенным в обзоре [16], такие факторы, как кесарево сечение, низкий вес новорожденного, преждевременные роды, увеличивают риск развития шизофрении в 1.5–3.0 раза. Также обнаружена связь между родовыми осложнениями и более ранним возрастом начала болезни [17, 18].

Мы предположили, что в случае существования G × E наибольшую выраженность клинических характеристик, отражающих тяжесть течения шизофрении, можно ожидать у больных с генотипом риска АА в группе с родовыми осложнениями, а наименьшую – у носителей генотипа СС в группе без родовых осложнений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Схема исследования включала в себя формирование общей выборки больных шизофренией, разделение ее на две группы – с родовыми осложнениями и без них, сравнение этих групп между собой по клиническим характеристикам, проведение генотипирования и поиск ассоциации между полиморфизмом rs1344706 и клиническими характеристиками в каждой из групп. Для формирования исследуемой группы были проанализированы более 600 историй болезни и структурированные интервью этнически русских больных с диагнозом шизофрения, поставленным на основании диагностических критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра (рубрика F20), ДНК которых хранится в коллекции лаборатории клинической генетики НЦПЗ. Критерием включения в группу являлись: указание в истории болезни на наличие осложнений во время родов или же на их отсутствие; 2) наличие результатов психометрического обследования и информации о начале заболевания. Психометрическое обследование предусматривало количественную оценку выраженности симптомов по шкале позитивных и негативных синдромов PANSS (The Positive and Negative Syndrome Scale). Эта шкала оценивает по 7-балльной системе выраженность 30 симптомов, которые представлены в виде трех подшкал. Позитивная подшкала (7 пунктов) в основном отражает тяжесть симптомов, связанных с психозом (бред, галлюцинации), негативная (7 пунктов) – волевые и психоэмоциональные расстройства, шкала общих психопатологических симптомов (16 пунктов) оценивает аффективные, тревожные, психомоторные проявления и некоторые когнитивные нарушения. Оценку симптомов проводили после улучшения клинического состояния больного примерно за неделю до выписки из отделения.

Генотипирование полиморфизма ZNF804A rs1344706 осуществляли с использованием олигонуклеотидных праймеров:

прямой – 5'-AGTGACCTTGGTGGAAATGG-3' и

обратный – 5'-TTTTCCAGGTAGGGGATTGG-3'. Реакционная смесь объемом 15 мкл содержала 2.5 мМ хлорида магния, 0.2 мМ каждого dNTP, 0.5 ед. полимеразы Taq, 100 нг геномной ДНК, 10 пкмоль каждого из праймеров, 10× буфер для Taq-полимеразы. Денатурацию проводили в течение 5 мин при 94°С, далее следовали 35 циклов амплификации (94°C – 1 мин; 56°C – 30 с; 72°C – 1 мин). На заключительной стадии образцы прогревали при 72°C 7 мин. Разделение полученных фрагментов осуществляли в 7%-ном полиакриламидном геле в течение 1 ч при 220 В. Размер фрагмента, полученного в результате амплификации, составлял 220 пары нуклеотидов (пн). После проведения рестрикции наличие фрагмента величиной 114 и 106 пн свидетельствовало о присутствии гомозиготных аллелей АА, наличие фрагментов величиной 114, 87 и 19 пн соответствовало гомозиготным аллелям CC. Наличие четырех фрагментов величиной 114, 106, 87 и 19 пн свидетельствовало о гетерозиготном генотипе АC.

При анализе данных использовали точный критерий Фишера (F exact test) для сравнения категориальных переменных, однофакторный дисперсионный анализ и тест Стьюдента для сравнения нормально распределенных количественных признаков. В случае, если данные не подчинялись нормальному распределению, оценку различий проводили с помощью критерия Краскела–Уоллиса (Kruskal–Wallis, K-W) с использованием в качестве post hoc теста поправки Данна на множественность сравнений (Dunn’s multiple comparison test) или теста Манна–Уитни (Mann–Whitney (U) test). Учитывая множественность сравнений в каждой из групп, различия считали значимыми при уровне вероятности <0.01.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На основании анализа историй болезни сформирована группа, включающая в себя 369 человек (203 женщины и 166 мужчин, средний возраст 29.7 ± 10.1 лет, возраст к началу заболевания 21.6 ± 7.3 лет). Осложнения при родах присутствовали у 111 и отсутствовали у 258 пациентов. Для 73 (65.8%) человек была доступна информация о характере осложнений (кесарево сечение – 33, асфиксия – 15, родовая травма – 13, низкий вес (<2000 г) при рождении – 12). Демографические и клинические характеристики каждой группы приведены в табл. 1. Группа больных с родовыми осложнениями отличалась от группы без таковых по демографическим показателям – меньшим числом женщин (F exact test р < 0.0001) и меньшим значением среднего возраста на момент обследования (t = 4.8, d.f. = 368, р < 0.0001). Также были выявлены различия по клиническим характеристикам. У больных с родовыми осложнениями возраст начала болезни был меньше (t = 3.2, d.f. = 368, р = 0.002). Анализ влияния родовых осложнений на балльную оценку симптомов не выявил значимых эффектов. Лишь выраженность общих психопатологических симптомов была выше в случае наличия родового осложнения, чем в его отсутствие (U = 3695, р = 0.016), но различия не достигали принятого в настоящей работе уровня значимости.

Таблица 1.  

Демографические и клинические характеристики групп больных шизофренией с родовыми осложнениями и без них

Демографические и клинические характеристики Родовые осложнения (n = 111) Отсутствие родовых осложнений (n = 258)
Женщины, число (%) 35 (31.5) 168 (65)*
Возраст на момент обследования, годы 25.3 (7.0)1 30.5 (10.3)*
Возраст к началу заболевания, годы 20.2 (4.6) 22.7 (7.6)*
Выраженность позитивных симптомов, баллы 22 (7.6) 21.5 (7.3)
Выраженность негативных симптомов, баллы 20.3 (7.5) 21.2 (6.8)
Выраженность общих психопатологических симптомов, баллы 41.7 (13.3) 37.8 (12.4)

1 Здесь и далее в скобках приведено стандартное отклонение. *  Различия значимы при р < 0.01.

Молекулярно-генетическое исследование показало следующее распределение генотипов по полиморфизму ZNF804A rs1344706 в общей группе больных шизофренией: AA – 145 (39.3%), AC – 160 (43.4%), CC – 64 (17.3%). Отклонения от равновесия Харди–Вайнберга не выявлено (χ2 = 2.9; р > 0.05). Частота минорного аллеля (39%) практически совпадала с данными для европейских популяций (38.4%) по данным проекта 1000 геномов http://www.internationalgenome.org. Далее было изучено влияние генотипа на выраженность симптомов в группах с родовыми осложнениями и без них. В группе с родовыми осложнениями не обнаружено ассоциации между полиморфизмом ZNF804A rs1344706 и клиническими характеристиками болезни. Напротив, в группе без родовых осложнений выявлен значимый эффект генотипа на выраженность общих психопатологических симптомов (K-W = 9.3, d.f. = 2, p = 0.009). Различия между баллами по шкалам позитивных (K-W = 6.2, d.f. = 2) и негативных (K-W = 8.9, d.f. = 2), симптомов наблюдались на уровне тенденции (p = 0.045 и p = 0.01 соответственно). У носителей гомозиготного генотипа риска АА баллы по всем субшкалам PANSS были выше, чем у носителей генотипа СС (табл. 2). Сравнение выраженности симптомов в зависимости от генотипа раздельно у мужчин и женщин не выявило значимых различий.

Таблица 2.

Клинические характеристики шизофрении в зависимости от генотипа ZNF804A rs1344706 и родовых осложнений

Клинические характеристики Группа с родовыми осложнениями Группа без родовых осложнений
генотипы ZNF804A rs1344706
АА
(n = 40)
АС
(n = 52)
СС
(n = 19)
АА
(n = 105)
АС
(n = 108)
СС
(n = 45)
Возраст начала заболевания 20.6 (3.6) 20.2 (5.7) 19.3 (3.2) 22.43
(7.0)
23.41
(8.3)
21.7
(6.9)
Позитивные симптомы 21.7
(6.8)
21.2
(7.8)
21.7
(6.9)
22.8
(7.3)
22.2
(7.9)
19.3
(7.2)
Негативные симптомы 20.8
(6.2)
21.8
(7.2)
20.5
(7.1)
22.0
(7.2)
19.2
(7.2)
18.9
(8.2)
Общие психопатологические симптомы 42.8
(11.5)
41
(14.7)
41.5
(13.1)
40.5
(12.5)
36.7
(12.2)
34.3*
(11.2)

*  Различия между указанным генотипом и генотипом АА в группе без родовых осложнений значимы (p < 0.01).

Для выявления эффекта генотип–средовых взаимодействий на клинические характеристики мы сравнили их у носителей различных генотипов из обеих групп. Значимый эффект был получен только для шкалы общих психопатологических симптомов (K-W = 15.9, d.f. = 5, p = 0.007). С учетом поправки на множественность сравнений значимые различия обнаружены между носителями генотипа АА из группы с родовыми осложнениями и носителями генотипа СС из группы без родовых осложнений, при этом выраженность симптомов была выше у носителей генотипа АА.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе мы исследовали влияние полиморфизма rs1344706 ZNF804A, одного из наиболее значимых генов-кандидатов шизофрении, и осложнений при родах как важного средового фактора, связанного с риском этого заболевания, на клинические характеристики, которые определяют тяжесть шизофрении. Наши данные согласуются с тем, что генетические и средовые факторы оказывают эффект как независимо друг от друга, так и во взаимодействии. Осложнения при рождении чаще встречались у мужчин, были связаны с более молодым возрастом обследуемых и более молодым возрастом начала болезни, а также с выраженностью общих психопатологических симптомов. Эти результаты совпадают с данными более ранних исследований. Так, в работе [17] сообщалось, что возраст манифестации психоза у пациентов (n = 25), у которых имелось хотя бы одно четко установленное родовое осложнение, был на 2.6 года меньше, чем в группе (n = 48) без родовых осложнений. Как отмечают авторы, это было связано с преобладанием в первой группе мужчин, у которых психоз манифестирует раньше, чем у женщин. В нашем исследовании мужчин в группе с родовыми осложнениями также было больше, чем женщин, а возраст начала заболевания был на 2.5 года меньше. В международном исследовании [18], выполненном на объединенной выборке из 854 пациентов из разных исследовательских групп, было показано, что родовые осложнения чаще встречались при манифестации болезни ранее 22 лет. Хотя выбор точки отсечения при разграничении раннего и позднего начала болезни является достаточно условным, мы провели аналогичную оценку в нашей выборке, которая совпала с этими результатами. В группе с родовыми осложнениями число людей с более ранним началом болезни составило 69.1%, а в группе без родовых осложнений – 54.3%, различия наблюдались при значении вероятности (F exact test p = 0.01), близком к принятому в настоящей работе уровню значимости. Мы обнаружили, хотя и на уровне тенденции, эффект родовых осложнений на выраженность общих психопатологических симптомов, которые в целом не являются присущими только шизофрении. Этот результат может быть интерпретирован в контексте существующих представлений о том, что родовые осложнения являются неспецифическим нежелательным фактором, влияющим на время начала психического заболевания, но никак не связанным с диагнозом. В пользу этого свидетельствуют данные, полученные при исследовании выборок, включающих в себя больных с разными заболеваниями: шизофренией, биполярным аффективным расстройством, депрессией, поведенческими расстройствами [19, 20].

Мы также обнаружили, что полиморфизм ZNF804A rs1344706 ассоциирован с тяжестью общих психопатологических симптомов в группе больных без родовых осложнений. У носителей генотипа риска АА по сравнению с генотипом СС отмечена наибольшая выраженность симптомов. Этот результат получен впервые. Ранее сообщалось о том, что больные шизофренией с генотипом АА отличаются от носителей генотипа СС большей тяжестью позитивных симптомов. В частности, в работе [13] в группе из 330 больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра выявлена ассоциация между ZNF804A rs1344706 и балльной оценкой по шкале позитивных симптомов (SAPS). Другая группа исследователей [21], используя, как и в нашей работе, шкалу PANSS, обнаружила на уровне тенденции (р = 0.06) большую выраженность позитивных симптомов у носителей генотипа АА в группе, состоящей из 250 больных шизофренией. В большой смешанной группе больных шизофренией и аффективными расстройствами (n = 500) у носителей генотипа АА отмечена большая выраженность симптомов мании [14], которые не являются специфическими для шизофрении. Отсутствие ассоциации между полиморфизмом ZNF804A rs1344706 и клиническими характеристиками в группе больных с родовыми осложнениями может быть связано с гетерогенностью двух групп, которые различались прежде всего по соотношению мужчин и женщин. Ранее описано влияние пола на ассоциацию между ZNF804A и некоторыми психическими заболеваниями, в том числе и шизофренией [22, 23], а также предрасположенностью к психозу [24]. Это влияние скорее всего обусловлено тем, что у мужчин и женщин психопатологические проявления имеют свои особенности.

Что касается обнаружения G × E, то выдвинутая нами гипотеза подтвердилась лишь для одной изучаемой характеристики, отражающей тяжесть шизофрении. Выраженность общих психопатологических симптомов была выше у носителей генотипа риска АА в группе с родовыми осложнениями по сравнению с носителями генотипа СС в группе без родовых осложнений. Значимость различий только для этого типа симптомов можно объяснить в основном тем, что эффекты родовых осложнений и полиморфизма ZNF804A нельзя рассматривать как строго специфичные для шизофрении. Данные литературы показывают, что эти эффекты, взятые по отдельности, отмечены и для аффективных расстройств, а также шизотипических проявлений [19, 20, 25, 26].

В заключение следует отметить, что полученные результаты являются принципиально новыми и подтверждают перспективность изучения влияния G × E на клинические проявления шизофрении, а, возможно, и других психотических расстройств.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 17-29-02088.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Zwicker A., Denovan-Wright E.M., Uher R. Gene-environment interplay in the etiology of psychosis // Psycholog. Med. 2018. V. 15. P. 1–12. https://doi.org/10.1017/ S003329171700383X

  2. Børglum A.D., Demontis D., Grove J. et al. Genome-wide study of association and interaction with maternal cytomegalovirus infection suggests new schizophrenia loci // Mol. Psychiatry. 2013. V. 19. P. 325–333. https://doi.org/10.1038/mp.2013.2

  3. O’Donovan M.C., Craddock N., Norton N. et al. Identification of loci associated with schizophrenia by genome-wide association and follow-up // Nature Genet. 2008. V. 40. P. 1053–1055. https://doi.org/10.1038/ng.201

  4. Williams H.J., Norton N., Dwyer S. et al. Fine mapping of ZNF804A and genome-wide significant evidence for its involvement in schizophrenia and bipolar disorder // Mol. Psychiatry. 2011. V. 16. P. 429–441. https://doi.org/10.1038/mp.2010.36

  5. Zhu M., Liu T., Zhang J. et al. Association between rs1344706 of ZNF804A and schizophrenia: a meta-analysis // Genom. Proteom. Bioinformat. 2014. V. 12. P. 292–296. https://doi.org/10.1016/j.gpb.2014.10.005

  6. Sudesh R., Thalamuthu A., John S. et al. Replication of GWAS identified miR-137 and its target gene polymorphisms in Schizophrenia of South Indian population and meta-analysis with Psychiatric Genomics Consortium // Schizophrenia Research. 2018. V. 199. P. 189–194. https://doi.org/10.1016/j.schres.2018.03.028

  7. Deans P.J.M., Raval P., Sellers K.J. et al. Psychosis risk candidate ZNF804A localizes to synapses and regulates neurite formation and dendritic spine structure // Biol. Psychiatry. 2017. V. 82. P. 49–61. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2016.08.038

  8. Zhou Y., Dong F., Lanz T.A. et al. Interactome analysis reveals ZNF804A, a schizophrenia risk gene, as a novel component of protein translational machinery critical for embryonic neurodevelopment // Mol. Psychiatry. 2018. V. 23. P. 952–962. https://doi.org/10.1038/mp.2017.166

  9. Riley B., Thiselton D., Maher B.S. et al. Replication of association between schizophrenia and ZNF804A in the Irish Case-Control Study of schizophrenia sample // Mol. Psychiatry. 2010. V. 15. P. 29–37. https://doi.org/10.1038/ mp.2009.109

  10. Steinberg S., Mors O., Borglum A.D. et al. Expanding the range of ZNF804A variants conferring risk of psychosis // Mol. Psychiatry. 2011. V. 16. P. 59–66. https://doi.org/10.1038/nature08186

  11. Hess J.L., Glatt S.J. How might ZNF804A variants influence risk for schizophrenia and bipolar disorder? A literature review, synthesis, and bioinformatic analysis // Amer. J. Med. Genet. Part B: Neuropsychiatric Genet. 2014. V. 165B. P. 28–40. https://doi.org/10.1002/ajmg.b.32207

  12. Hill M.J., Bray N.J. Evidence that schizophrenia risk variation in the ZNF804A gene exerts its effects during fetal brain development // Amer. J. Psychiatry. 2012. V. 169. P. 1301–1308. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2012.11121845

  13. Wassink T.H., Epping E.A., Rudd D. et al. Influence of ZNF804a on brain structure volumes and symptom severity in individuals with schizophrenia // Arch. General Psychiatry. 2012. V. 69. P. 885–892. https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2011.2116

  14. Cummings E., Donohoe G., McDonald C. et al. Clinical symptomatology and the psychosis risk gene ZNF804A // Schizophrenia Research. 2010. V. 122. P. 273–275. https://doi.org/10.1016/j.schres.2010.05.022

  15. Wickramasinghe A., Tulloch A.D., Hayes R.D. et al. Associations between the schizophrenia susceptibility gene ZNF804A and clinical outcomes in psychosis // Translat. Psychiatry. 2015. V. 15. P. 698. https://doi.org/10.1038/ tp.2015.198

  16. Boog G. Obstetrical complications and subsequent schizophrenia in adolescent and young adult offsprings: is there a relationship // Europ. J. Obstetrics & Gynecol. Reprod. Biol. 2004. V. 15. P. 130–136. https://doi.org/10.1016/ j.ejogrb.2003.09.041

  17. Kirov G., Jones P.B., Harvey I. et al. Do obstetric complications cause the earlier age at onset in male than female schizophrenics // Schizophrenia Research. 1996. V. 20. P. 117–124. PMID:https://doi.org/8794499

  18. Verdoux H., Geddes J.R., Takei N. et al. Obstetric complications and age at onset in schizophrenia: an international collaborative meta-analysis of individual patient data // Amer. Psychiat. Assoc. 1997. V. 154. P. 1220–1227. https://doi.org/10.1176/ajp.154.9.1220

  19. Lukkari S., Hakko H., Herva A. et al. Exposure to obstetric complications in relation to subsequent psychiatric disorders of adolescent inpatients: specific focus on gender differences // Psychopathology. 2012. V. 45. P. 317–326. https://doi.org/10.1159/000336073

  20. Buoli M., Bertino V., Caldiroli A. et al. Are obstetrical complications really involved in the etiology and course of schizophrenia and mood disorders // Psychiatry Research. 2016. V. 30. P. 297–301. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2016.05.014

  21. Walters J.T., Corvin A., Owen M.J. et al. Psychosis susceptibility gene ZNF804A and cognitive performance in schizophrenia // Arch. General Psychiatry. 2010. V. 67. P. 692–700. https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2010.81

  22. Zhang F., Chen Q., Ye T. et al. Evidence of sex-modulated association of ZNF804A with schizophrenia // Biol. Psychiatry. 2011. V. 69. P. 914–7. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2011.01.003

  23. Rao S., Yao Y., Ryan J. et al. Genetic association of rs1344706 in ZNF804A with bipolar disorder and schizophrenia susceptibility in Chinese populations // Sci. Reports. 2017. V. 7. P. 41140. https://doi.org/10.1038/ srep41140

  24. de Castro-Catala M., Mora-Solano A., Kwapil T.R. et al. The genome-wide associated candidate gene ZNF804A and psychosis-proneness: Evidence of sex-modulated association // PLoS One. 2017. V. 12. P. e0185072. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185072

  25. Soler J., Arias B., Moya J. et al. The interaction between the ZNF804A gene and cannabis use on the risk of psychosis in a non-clinical sample // Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2018. V. 89. P. 174. https://doi.org/10.1016/ j.pnpbp.2018.08.009

  26. Yasuda Y., Hashimoto R., Ohi K. et al. Impact on schizotypal personality trait of a genome-wide supported psychosis variant of the ZNF804A gene // Neurosci. Lett. 2011. V. 495. P. 216–220. https://doi.org/10.1016/ j.neulet.2011.03.069

Дополнительные материалы отсутствуют.