Генетика, 2019, T. 55, № 6, стр. 633-642

Биосинтез альдостерона: генетический контроль и вклад в развитие артериальной гипертензии

Б. А. Тхоренко 12*, А. В. Цепокина 2, Н. Н. Тришкина 3, М. Б. Лавряшина 14**, А. В. Понасенко 23

1 Кемеровский государственный университет, кафедра генетики
650000 Кемерово, Россия

2 Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний
650002 Кемерово, Россия

3 Кемеровский областной клинический кардиологический диспансер им. академика Л.С. Барбараша
650002 Кемерово, Россия

4 Кемеровский государственный медицинский университет
650056 Кемерово, Россия

* E-mail: tba2008@mail.ru
** E-mail: lmb2001@mail.ru

Поступила в редакцию 18.09.2018
После доработки 19.12.2018
Принята к публикации 15.01.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

Рассматриваются данные по проблеме вклада полиморфизма генов белков и ферментов метаболизма альдостерона в патогенез артериальной гипертензии. На основе анализа научных публикаций (eLIBRARY.RU, PubMed) и открытых баз данных (NCBI, GeneCard, QIAGEN и связанные с ними ресурсы) оценено современное состояние представлений о генах метаболизма альдостерона (STAR, CYP11A1, HSD3B1, CYP21A2, CYP11B1, CYP11B2, UGT2B7), их экспрессии, полиморфизме и влиянии генетической вариабельности на кодируемый продукт. Проанализирована роль баланса предшественников альдостерона в регуляции давления крови и взаимовлияния минералокортикоидов в процессе биогенеза альдостерона на конечный продукт реакции. Отмечены основные дискуссии по исследуемой проблеме.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, гены ферментов биогенеза альдостерона, полиморфизм, STAR, CYP11A1, HSD3B1, CYP21A2, CYP11B1, CYP11B2, UGT2B7.

Альдостерон – стероидный гормон минералокортикоидной природы, отвечающий за удерживание солей натрия и выделение калия почками. Физиологические и патогенетические эффекты альдостерона реализуются через цепь биохимических реакций, путем воздействия на различные ткани и органы-мишени (почки, сердце, кровеносные сосуды). Ключевой этап функциональной реализации – связывание альдостерона с минералокортикоидным рецептором (МР).

Изучение регуляторных механизмов, контролируемых альдостероном, имеет полувековую историю – с середины ХХ в. – и активно продолжается в настоящее время. В литературе приводятся многочисленные данные о структуре, функциях и путях метаболизма альдостерона, полученные на экспериментальных моделях [13] и в клинических исследованиях патогенеза различных заболеваний: болезни почек [47], метаболические нарушения [811], аутоиммунные болезни [12, 13], заболевания сердца и инфаркт миокарда [1416] и другие.

Новые представления о вкладе альдостерона и минералокортикоидных рецепторов в заболевания сердечно-сосудистой системы обсуждались на XXXVIII Конгрессе IUPS (International Union of Physiological Sciences) [17], где было отмечено, что роль этого гормона и его рецептора выходит за пределы общепризнанной функции – регуляция гомеостаза натрия и калия. А именно, что: МР в эндотелиальных и иммунных клетках играют решающую роль в развитии сосудистых заболеваний, связанных со старением и ожирением; антагонизм МР предотвращает острую почечную дисфункцию, вызванную ишемией и реперфузией; гормон лептин, полученный из адипоцитов, является регулятором секреции альдостерона; лептин-опосредованное производство альдостерона – основной фактор, связанный с гипертонией, ассоциированной с ожирением у женщин.

Учитывая, что функция альдостерона, прежде всего, направлена на поддержание адекватных концентраций натрия и калия и, как результат, на контроль объемов и давления крови, особый интерес вызывают данные о вкладе альдостерона в патогенез гипертонической болезни [1821]. В этом ключе огромный сегмент работ посвящен изучению физиологии, патофизиологии и эффективности клинического применения антагонистов альдостерона [2225]. Отметим, что данные о физиологической роли альдостерона как основного компенсаторного механизма поддержания баланса электролитов в организме до сих пор дискутируются [26, 27].

Что касается проблемы генетического контроля баланса биогенеза альдостерона и его вклада в развитие альдостерон-зависимых реакций, то и она остается до конца нерешенной. Исследования в этой области часто носят ориентированный и фрагментарный характер. Анализ литературы показал значительное смещение интереса и, следовательно, объема накопленных данных в сторону наследственно обусловленной патологии [OMIM, PubMed, eLIBRARY.RU]. При этом вопросы регуляции экспрессии генов ферментов метаболизма альдостерона, а также вклада их полиморфизма в патогенез таких социально значимых болезней, как артериальная гипертензия, менее изучены, несмотря на многочисленные и крупномасштабные исследования, посвященные генетике артериальной гипертензии [ICBP project, dbGaP]. Обзору именно этой проблемы посвящена настоящая статья.

Для унификации обозначений в статье использована номенклатура генов HGNC database [www.genenames.org], ферментов и белков – Enzyme nomenclature database [www.enzyme.expasy.org] и UniProtKB/Swiss-Prot [www.uniprot.org]. Основными источниками информации являлись открытые базы данных NCBI [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/], GeneCard [https://www.genecards.org/], QIAGEN [https://www.qiagen.com/us/] и связанные с ними ресурсы. Поиск публикаций по теме статьи осуществлен с использованием библиотек eLIBRARY.RU [https://elibrary.ru] и PubMed [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/].

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И МЕТАБОЛИЗМ АЛЬДОСТЕРОНА

Альдостерон – ключевой компонент ренин–ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – производится корой надпочечников. Его синтез регулируется двумя белками – ренином и ангиотензином II. Ренин высвобождается из почек при падении кровяного давления, уменьшении концентрации натрия в крови или повышении концентрация калия. Биологическая роль ренина заключается в расщеплении ангиотензиногена, содержащегося в крови, с образованием прогормона ангиотензина I, который под воздействием ангиотензин-конвертирующего фермента (angiotensin converting enzyme – АСЕ) преобразуется в ангиотензин II. Последний способствует сокращению кровеносных сосудов и вместе с калием сыворотки стимулирует образование альдостерона, который связываясь с минералокортикоидным рецептором запускает транскрипцию целевых генов (например, gene epithelial sodium channel – ENaC), чьи продукты регулируют натриево-калиевый баланс в почечных канальцах [28]. В результате цепи реакций поднимается кровяное давление, а содержание натрия и калия поддерживается на необходимом уровне.

Артериальная гипертензия (АГ) – мультифакториальное заболевание, в основе развития которого лежат различные патогенетические механизмы, в том числе дисфункции эндотелия [29], дефектный стероидогенез [30] и другие. В контексте проблематики статьи отметим, что АГ может развиваться вследствие разных вариантов дисбаланса в соотношении ренина и альдостерона: высокий ренин/высокий альдостерон (почечная гипертензия), низкий ренин/высокий альдостерон (первичный альдостеронизм), низкий ренин/низкий альдостерон (синдром Лидла). И в каждом случае для эффективной терапии потребуется применение адекватных лечебных препаратов [25]. Отметим, что гипо- или гиперальдостеронизм – состояния, при которых кора надпочечников синтезирует иное количество альдостерона, чем требуется в норме. Это приводит к нарушению электролитного баланса и, как следствие, к гипо- или гипертензивному состоянию. Патогенез гипо- или гиперальдостеронизма может быть связан как с дефектом биосинтеза альдостерона (первичный), так и с нарушением отдельных звеньев его регуляции (вторичный).

Биосинтез альдостерона начинается с холестерола – стероида, являющегося основой для синтеза всех минералокортикоидных гормонов. В ходе каскада ферментативных реакций холестерол превращается в перегненолон, затем в прогестерон, 11-дезоксикортикостерон, кортикостерон, 18-гидроксикортикостерон и в итоге в альдостерон. Синтезированный альдостерон может взаимодействовать с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ) сыворотки, но преимущественно связан с альбумином. На долю свободной фракции приходится 30–50% от общей концентрации в плазме, что определяет достаточно короткий период полужизни альдостерона – 15–20 мин и его быстрое исчезновение из плазмы. Метаболизируется альдостерон в печени и почках, превращаясь в неактивные метаболиты и конъюгаты. В печени под действием глюкуронилтрансферазы альдостерон трансформируется в неактивный тетрагидроальдостерон, а в почках – в альдостерон-18-окси-глюкуронид (этот продукт наиболее часто тестируется при диагностике нарушений секреции альдостерона).

ГЕНЫ ФЕРМЕНТОВ ПУТИ БИОСИНТЕЗА И БИОДЕГРАДАЦИИ АЛЬДОСТЕРОНА

Метаболизм альдостерона обеспечивается транспортными белками и ферментами. Структура кодирующих их генов достаточно хорошо описана – установлена хромосомная локализация, экзон-интронный состав (табл. 1), пополняются данные о мутациях (табл. 2), связанных с ними эффектах экспрессии генов и функциональной активности генных продуктов [NCBI, GeneCard и другие].

Таблица 1.  

Гены ферментов путей биосинтеза и биодеградации альдостерона

Ген Локализация,
характеристика
Продукт,
функция продукта
STAR 8p11.23
8.566 тыс. пн
7 экзонов
6 интронов
Регуляторный белок StAR (steroidogenic acute regulatory protein, mitochondrial), связывание и перенос холестерола из цитозоля на внутреннюю поверхность митохондриальной мембраны
CYP11A1 15q24.1
29.982 тыс. пн
10 экзонов
9 интронов
Холестерол монооксидаза
(cholesterol side-chain cleavage enzyme, mitochondrial),
холестерол → прегненолон,
отщепление боковой цепи
HSD3B1 1p12
7.937 тыс. пн
4 экзона
3 интрона
3-β-Гидроксистероиддегидрогеназа
(3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase),
прегненолон → прогестерон,
окислительная конверсия
CYP21A2 6p21.33
3.406 тыс. пн
10 экзонов
9 интронов
Стероидная 21-монооксигеназа
(steroid 21-hydroxylase),
прогестерон → 11-дезоксикортикостерон,
добавление ОН-группы к С21
CYP11B1 8q24.3
7.493 тыс. пн
9 экзонов
8 интронов
Стероидная 11-β-монооксигеназа
(cytochrome P450 11B1, mitochondrial),
11-дезоксикортикостерон → кортикостерон,
добавление ОН-группы к С11
CYP11B2 8q24.3
7.305 тыс. пн
9 экзонов
8 интронов
Кортикостерон-18-монооксигеназа
(cytochrome P450 11B2, mitochondrial),
кортикостерон → альдостерон,
стероидная 18-гидроксилазная активность
UGT2B7 4q13.2
61.739 тыс. пн
9 экзонов
8 интронов
Глюкуронозилтрансфераза
(UDP-glucuronosyltransferase 2B7),
биодеградация альдостерона

Примечание. Обозначение генов приведено по номенклатуре HGNC database, ферментов – Enzyme nomenclature database и в скобках UniProtKB/Swiss-Prot.

Таблица 2.  

Данные базы NCBI о генах ферментов метаболизма альдостерона

Ген dbSNP dbVar ClinVar OMIM
STAR 23 656 3341 90 14
CYP11A1 6947 188 53 18
HSD3B1 2880 145 10 3
CYP21A2 2120 399 103 9
CYP11B1 3207 185 159 15
CYP11B2 2987 203 112 19
UGT2B7 16 248 354 16 8

Первый шаг пути биосинтеза альдостерона – транспорт холестерола из цитозоля на внутреннюю матриксную поверхность митохондриальной мембраны. Этот процесс обеспечивается в основном транспортным белком StAR, кодируемым одноименным геном (STAR). Ген экспрессируется в надпочечниках и гонадах. По данным QIAGEN важнейшие факторы, обеспечивающие транскрипцию данного гена через связь с промотором – это ATF-2, c-Jun, AP-1.

Есть сведения о том, что кроме StAR в транспорте холестерола могут участвовать и другие белки, например транслокаторный белок TSPO (прежнее название PBR – бензодиазепиновый рецептор периферического типа [30]). Однако данные о его вкладе в этот процесс как в отдельности, так и в кооперации с StAR дискутируются. Также в целом обсуждается справедливость существующих моделей транспорта холестерола [3133].

Что касается StAR, то его критическая роль в регуляции стероидогенеза доказана [34]. Белок лимитирует скорость синтеза стероидных гормонов (и альдостерона в том числе). Активность белка StAR регулируется на уровне транскрипции, трансляции и посттрансляционных модификаций. К примеру, в процессе посттрансляционных модификаций регуляции задействованы протеинкиназы (ПК) А, С и другие [35]. Известно, что фосфорилирование StAR ПК А повышает транспортную активность белка и усиливает транспорт холестерола через внутреннюю мембрану митохондрий. Мутации в гене STAR провоцируют физиологические дисфункции и развитие различных заболеваний [34], в том числе врожденной дисплазии надпочечников (rs104894085, rs104894086, rs137852689, rs104894089, rs387907235 и другие), проявляющейся либо в значительном снижении синтеза минералокортикоидов, либо в полной неспособности синтезировать стероиды [OMIM].

Далее в процесс стероидогенеза вступает митохондриальный фермент холестеролмонооксидаза. Кодирующий данный фермент ген CYP11A1 экспрессируется во всех стероидогенных тканях, однако уровень его экспрессии варьирует от высокого (в надпочечниках и гонадах) до низкого (в плаценте) [NCBI]. Небольшие количества фермента также выявлены в коже, почках, кишечнике и головном мозге [36]. Важнейшие факторы транскрипции – δCREB, CREB, POU6F1 (c2), Egr-2 [QIAGEN]. Экспрессия CYP11A1 в гонадах и надпочечниках регулируется также серией транскрипционных факторов (SF-1, Sp1, AP-2, TReP-132, LBP-1b, LBP-9, AP-1, NF-1, Ets) за счет белок-ДНК-овых и белок-белковых взаимодействий. В надпочечниках и яичках центральную роль в регуляции играет SF-1, а в плаценте – Sp1, AP-2 и LBP-1b/LBP-9 [35].

Холестерол – С27-стероид с углеродным скелетом, включающим 27 атомов углерода и состоящим из четырех конденсированных колец. Четвертое кольцо имеет длинную боковую цепь. Биологическая роль фермента холестеролмонооксидазы заключается в превращении холестерола в первый стероид – прегненолон (С21-стероид) – соединение с укороченной на шесть атомов углерода боковой цепью. Этот процесс происходит в митохондриях. Холестеролмонооксидаза обладает С20, С22 гидроксилазной и 20,22-лиазной активностью. Под ее действием, в результате двух последовательных реакций гидроксилирования боковой цепи холестерола в положениях С22 и С20 и последующего разрыва связи между ними (20,22-лиазная реакция) от холестерола отщепляется боковая цепь. В результате образуется альдегид изокапроновой кислоты (изокапроальдегида) и прегненолон – предшественник всех типов стероидных гормонов [37].

В гене CYP11A1 выявлен множественный полиморфизм (SNV, IN/DEL, CNV, STR и другие). База данных NCBI содержит информацию почти о семи тысячах мутаций, в том числе о 50, имеющих клиническую значимость (rs72547508, rs121912811, rs121912812, rs121912813, rs121912814, rs886051479, rs387906601 и др.) и приводящих к дисфункциям надпочечников и сочетанным с этим патологическим состояниям.

Несмотря на то что основная часть исследований мутаций в гене CYP11A1 посвящена болезням эндокринной системы, существует также ряд работ, анализирующих вклад полиморфизма данного гена в развитие заболеваний сердечно-сосудистой системы. Так, в работе G. Tripodi и соавт. [38] приведены результаты изучения значимости мутаций в HSD3B2, CYP11A1 и SLCO4C1 в связи с синтезом кардиотонического стероида уабаина и уровнем артериального давления. Проанализированные мутации CYP11A1 локализованы в интроне (rs2279357, rs11638442, rs1484215) и в области промотора (rs2073475). Авторы сообщают о выявленных ассоциациях вариантов HSD3B1 и CYP11A1 с артериальным давлением и отмечают ассоциацию CYP11A1 rs11638442 с уровнем сывороточного холестерина, циркулирующим уабаином и дневным диастолическим давлением крови. В другом исследовании [39] полиморфизм HSD3B1 (rs2236780, rs3765945, rs6203) и CYP11A1 (rs2279357, rs11638442, rs2073475) изучен в европейской популяции в связи с распространенной при гипертонической болезни кардиомиопатией – гипертрофией левого желудочка (left ventricle, LV). Авторы установили, что носители гаплотипа TCG CYP11A1 имели более низкие (P ≤ 0.017) массу левого желудочка (left ventricular mass, LVM) и индекс массы LV.

Образовавшийся прегненолон покидает митохондрию, поступает в эндоплазматический ретикулум клеток соответствующих тканей и принимает участие в синтезе глюкокортикоидов, андрогенов и минералокортикоидов. Синтез последних начинается в пучковой зоне надпочечников, где под действием 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы (3βHSD) прегненолон превращается в прогестерон.

Фермент цитозоля – 3βHSD, кодируемый геном HSD3B1, экспрессируется в надпочечниках, тонком кишечнике и плаценте [NCBI]. Топ транскрипционных факторов по данным QIAGEN – Pbx1a, YY1, ZIC2, Sox5, RFX1, PPAR-γ2, PPAR-γ1, COMP1, LCR-F1, RelA. Экспрессия HSD3B1 стимулируется ангиотензином II через ядерные рецепторы NR4A (NURR1 и NGFIB), факторы транскрипции ATF (ATF2), а также, по-видимому, PARP1 [28, 40].

Биологическая роль 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы – образование прогестерона из прегненолона. Фермент катализирует окислительную конверсию δ-5-3-β-гидроксистероидных предшественников в δ-4-кетостероиды. Окисление гидроксигруппы атома углерода в третьей позиции (С3) и сдвиг двойной связи от С5 к С4 приводят к образованию прогестерона. Отметим, что прогестерон, конкурируя с альдостероном, способен связываться с минералокортикоидным рецептором [41] и блокировать его активацию. Повышенный уровень прогестерона снижает натрийсберегающую функцию альдостерона, а дисрегуляция МР может способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе АГ [42], так как комплекс альдостерон/МР играет центральную роль в регуляции давления крови [43].

Описаны клинически значимые мутации гена HSD3B1, соотнесенные с полиморфными сайтами rs6203, rs6201, rs6428829, rs1047303 и некоторыми другими. В когортных и модельных исследованиях выявлены особенности экспрессии данного гена при раке молочной железы [44], показана значимость полиморфизма HSD3B1 при заболеваниях кожи (Acne vulgaris, вариант HSD3B1 rs6428829 [45]), колоректальном раке, в терапии рака предстательной железы (вариант HSD3B1 rs1047303 [46, 47]).

Как было отмечено выше, в ряде публикаций сообщается об ассоциациях мутаций в данном гене с подверженностью артериальной гипертензии [38, 39]. Анализ литературы выявил еще несколько подобных работ [4850]. Однако однозначного мнения о влиянии полиморфизма гена HSD3B1 на поддержание уровня давления крови и подверженность АГ нет. В одной из работ по этому поводу G.C. Verwoer и соавт. [51] протестировали экспрессию гена HSD3B1 в различных адренокортикальных тканях и первичных культурах клеток надпочечников, а также проанализировали (метаанализ, n = 11 192) три однонуклеотидные замены (single nucleotide polymorphism – SNP) в сайтах кодирующей части гена (rs4986952, rs1047303, rs6203), а также интроне (rs6428829) и в регуляторных областях (rs10754400, rs11581942), среди них четыре из ICBP project. Авторы не подтвердили, что генетическая вариабельность HSD3B1 влияет на кровяное давление или гипертонию. В другой публикации [52] с применением метаанализа также не выявлен вклад rs6203 в гене HSD3B1 в АГ.

Следующим шагом биогенеза альдостерона из прогестерона синтезируется 11-дезоксикортикостерон. Этот этап обеспечивается стероидной 21‑монооксигеназой, кодируемой геном CYP21A2. Продукт гена экспрессируется во многих тканях и органах, но сверхэкспрессия приходится на кору надпочечников [NCBI]. К факторам, обеспечивающим транскрипцию гена, относятся p53, GR-beta, GR-alpha, GR, CREB, deltaCREB, ATF-2, c-Jun [QIAGEN].

Дезоксикортикостерон (deoxicorticosterone, DOC) – минералокортикоид пучковой зоны коры надпочечников, предшественник кортикостерона, альдостерона и кортизола. Дефицит фермента 21-монооксигеназы приводит к развитию врожденной гиперплазии надпочечников и болезни Аддисона. Транскрипция CYP21A2 регулируется такими факторами как SF-1 и NUR77 [53, 54]. Есть также данные о влиянии на транскрипцию CYP21A2 витамина D [55].

Функционально DOC ориентирован в большей степени на выведение калия, чем на сохранение натрия и, вероятно, играет вспомогательную роль, дублируя эффекты альдостерона. Повышение концентрации калия усиливает синтез DOC, который вызывает снижение содержания ренина и косвенно ингибирует синтез альдостерона. Учитывая этот факт, логично предположить влияние дисбаланса дезоксикортикостенона, регистрируемое при мутациях в гене CYP21A2 в результате изменения активности стероидной 21-монооксигеназы на давление крови и развитие гипертонии. Однако основная масса исследований полиморфизма гена CYP21A2 связана с врожденной гиперплазией надпочечников, адреногенитальным синдромом и болезнью Конна. Анализ доступной литературы выявил лишь две публикации, в которых изучается вклад данного гена в развитие АГ. Полученные в них результаты противоречивы. Так, китайские исследователи [56], изучая новые генетические варианты, влияющие на изменение артериального давления, выявили ассоциации с артериальным давлением трех новых локусов (CACNA1D, CYP21A2 и MED13L). В другом исследовании [57] полиморфизм сайта rs6471 CYP21A2 проанализирован в двух группах беременных женщин: с выявленной на фоне беременности гипертонией и в контрольной группе. Авторы не подтвердили связи данного полиморфизма с гипертонией беременных.

Следующая реакция на пути синтеза альдостерона – процесс образования кортикостерона из 11-дезоксикортикостерона. Он идет под контролем стероидной 11-β-монооксигеназы (cytochrome Р450 11b1), кодируемой геном CYP11B1, экспрессирующимся в надпочечниках. Транскрипция гена контролируется факторами HEN1, YY1, Lmo2, Bach1, GCNF-2, GCNF-1, GCNF, NF-1, NF-1/L, Ik-1 [QIAGEN].

Известно, что стероидная 11-β-монооксигеназа катализирует ряд реакций, связанных с метаболизмом лекарств, синтезом стероидов и липидов. Фермент локализован на внутренней мембране митохондрий и функционирует преимущественно в пучковой зоне коры надпочечников. Как уже отмечалось, биологической ролью стероидной 11-β-монооксигеназы является превращение 11‑дезоксикортикостерона в кортикостерон – фермент добавляет гидроксильную группу к 11‑деоксикортикостерону в позиции 11 атома углерода. Кортикостерон – глюкокортикоидный гормон, образующийся в пучковой и клубочковой зонах коры надпочечников и участвующий в регуляции водно-солевого баланса. Есть данные, что кортикостерон имеет в 10 раз больший аффинитет к минералкортикоидным рецепторам, чем к глюкокортикоидным, что позволяет даже минимальным концентрациям кортикостероидов практически полностью оккупировать МР [цит. по 58].

Мутации в гене CYP11B1 способны вызвать редкую форму врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие недостаточности 11‑бета-гидроксилазы. В организме человека также может произойти слияние генов CYP11B1 и CYP11B2, обладающих высокой гомологией. В результате формируется глюкокортикоид-корригируемый альдостеронизм [OMIM].

В литературе опубликовано достаточно много данных об ассоциациях различных генетических вариантов CYP11B1 с гипертензией, которые будут обсуждены ниже вместе с CYP11B2 – геном, кодирующим фермент кортикостерон-18-монооксигеназу. Данный фермент контролирует дальнейшее превращение кортикостерона в 18-гидроксикортикостерон и альдостерон. Этот процесс происходит в клубочковой зоне коры надпочечников, где данный ген и экспрессируется под контролем транскрипционных факторов NF-1/L, NF-1, Lmo2, ZID, YY1, Roaz, HSF1 (long), HSF1short, δCREB, CREB [QIAGEN].

Минералокортикоиды – стероиды, регулирующие гомеостаз натрия, калия и объем внеклеточной жидкости за счет увеличения реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах. Также они увеличивают реабсорбцию хлора и бикарбонатов, увеличивают экскрецию ионов калия и водорода. Биологическая активность минералокортикоидов в порядке убывания выглядит следующим образом: альдостерон, деоксикортикостерон и 18-гидроксикортикостерон.

В отношении генов CYP11B1 и CYP11B2, отвечающих за терминальные стадии биогенеза альдостерона, и их связи с давлением крови и гипертонией ведутся достаточно интенсивные исследования, в которых устанавливаются все новые мутации, генетические регионы и гаплотипические варианты. Тем не менее сформированная на данный момент картина далеко не однозначна. Так, в работах M. Barr и соавт. [59, 60] продемонстрирована связь мутаций в гене CYP11B2 и гипертонии с повышенным уровнем альдостерона по отношению к ренину и протестированы восемь мутаций в гене CYP11B1, изменяющих субстратную специфичность (H125R и L186V) и активность (H125R – снижение, L186V – усиление) фермента. При этом авторам не удалось выявить варианты гена CYP11B1, ассоциированные с гипертонией и дисбалансом соотношения альдостерон/ренин. В исследовании S. Alvarez-Madrazo и соавт. [61] сообщается о двух новых регионах, мутации в которых способствуют риску гипертензии: один из них охватывает интрон 2 CYP11B2 (Intron 2 Conv), другой – 5'-регулирующий регион CYP11B1. Кроме того, авторы предполагают этнические особенности частот генетических вариантов, оказывающие влияние на результаты исследований и приводящие к их противоречивости. Ассоциация rs1799998 (–344 C/T) в CYP11B2 и гипертензии (в том числе резистентной артериальной гипертензии) подтверждена многими исследователями. V. Fontana и соавт. [62] сообщают о моделирующем влиянии rs1799998 (–344T, аддитивный эффект) в CYP11B2 на концентрацию альдостерона в плазме крови, в том числе при использовании спиронолактона. В другой работе [63] показано, что лица с аллелем –344C CYP11B2 подвергаются более высокому риску повышенного систолического артериального давления, но не обнаружены данные, свидетельствующие об ассоциации между полиморфизмом CYP11B2 и восприимчивостью к гипертонической болезни в китайском населении Хань.

В завершение этой части статьи отметим, что среди всех вышеописанных этапов реакции шаги, регулируемые STAR и CYP11B2, считаются стадиями ограничения скорости биосинтеза альдостерона [64, 65]. В последнее время также дискутируются данные о вкладе в этот процесс HSD3B1 [40, 66].

После синтеза альдостерон достаточно быстро метаболизируется как глюкуронидные конъюгаты при участии фермента глюкуронозилтрансферазы, кодирующегося геном UGT2B7. Экспрессируется данный ген в основном в печени и почках (основные органы, где происходит биотрансформация альдостерона до тетрагидроальдостерона и альдостерон-18-окси-глюкуронида соответственно), небольшие количества обнаружены также в тонком кишечнике, двенадцатиперстной кишке и желчном пузыре [NCBI].

Есть публикация в отношении данного гена при гипертонии беременных [67], но основная масса найденных работ по генетическому разнообразию UGT2B7 нацелена на исследование биотрансформации лекарственных препаратов [PubMed]. Тем не менее вклад продукта данного гена в АГ изучается. Так, в работе Y.B. Jarrar и соавт. [68] анализируется генетический полиморфизм UGT2B7 и способность к глюкуронидированию 20-HETE (20-гидроксиэтокситетраеновая кислота) в контексте анализа модификации уровней экспрессии генного продукта и возможной роли в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературных данных продемонстрировал наличие в современном научном сообществе исследовательского интереса в поиске таргетных генетических мишеней для управления артериальной гипертензией. Исследовательский интерес направлен не только на генетические мутации, обеспечивающие клинические проявления, связанные с нарушением синтеза альдостерона, но и на другие факторы, ассоциированные с путями его биосинтеза и биодеградации, в том числе и транскрипционные. Опираясь на понимание мультифакториальности заболевания и знание об участии множества генов в контроле поддержания оптимального давления, следует отметить, что за пределами научных работ на сегодняшний день еще осталось большое количество нерешенных вопросов. В том числе: регуляция транскрипции дезоксикортикостерона, полиморфизм генов рецепторов витамина Д, активность транскрипционных факторов, роль митохондрий и митохондриального генома и множество других. При этом даже при анализе наиболее изученных путей патогенеза выявлена противоречивость полученных разными научными коллективами данных относительно вклада полиморфизма генов ферментов метаболизма альдостерона в подверженность развитию артериальной гипертензии, что предполагает проведение дальнейших исследований в этом направлении. Помимо множества работ, доказывающих или опровергающих роль ангиотензин-конвертирующего фермента при различных патологических состояниях, ассоциированных с артериальной гипертензией, ни один из возможных кандидатных генов и их сочетаний не имеет на сегодняшний день заключений крупномасштабных исследований в межэтническом сравнении в оценке генетического разнообразия при контроле уровня кровяного давления.

Таким образом, проблема генетического контроля остается актуальной для изучения, а ее значимость для решения вопросов диагностики и лечения артериальной гипертензии является высокой.

Работа выполнена при поддержке Фонда молодых ученых в области биомедицинских наук, проект № 2017_2.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Антонов Е.В., Маркель А.Л., Якобсон Г.С. Альдостерон и стрессзависимая артериальная гипертония // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2011. Т. 152. № 8. С. 148–151.

  2. Логвиненко Н.С., Каткова Л.Е., Соленов Е.И., Иванова Л.Н. Роль РI3-киназы в быстрых негеномных эффектах альдостерона в главных клетках собирательных трубок почек крыс в постнатальном онтогенезе // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2016. Т. 102. № 2. С. 146–153.

  3. Leite-Dellova D.C.A., Szriber S.J., Merighe G.K.F. et al. Signaling pathways involved in the rapid biphasic effect of aldosterone on Na+/H+ exchanger in rat proximal tubule cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018. V. 182. P. 87–94. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2018.04.014

  4. Боровкова Н.Ю., Боровков Н.Н., Сиднев Б.Н. Состояние системы ренин–альдостерон у больных хроническим гломерулонефритом гипертонической формы с сохранной функцией почек // Клинич. медицина. 2009. Т. 87. № 8. С. 61–63.

  5. Карабаева А.Ж. Альдостерон как фактор прогрессирования кардиоваскулярных осложнений при хронической болезни почек: Автореф. дис. … докт. мед. наук. Санкт-Петербург, 2009. 40 с.

  6. Иващенко В.В., Чернышев И.В., Кирпатовский В.И. и др. Кортизол и альдостерон – факторы риска мочекаменной болезни // Хирургич. практика. 2017. № 3. С. 46–54.

  7. Santoro A., Mandreoli M. Hyperkalemia as a limiting factor in the use of drugs that block the Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS) // G. Ital. Nefrol. 2018. V. 35(3). pii: 2018-vol.3.

  8. Богданов А.Р., Дербенева С.А., Голубева А.А. Альдостерон – возможный предиктор сердечной недостаточности у больных ожирением? // Эффективная фармакотерапия. 2014. № 51. С. 18–25.

  9. Бровин Д.Л., Баженова Е.А., Попов Р.Э. и др. Распределение генотипов и встречаемость аллелей гена альдостерон-синтазы у больных абдоминальным ожирением // Уч. записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2015. Т. 22. № 2. С. 20–23.

  10. Ватутин Н.Т., Шевелек А.Н., Дегтярева А.Э. Альдостерон и ожирение: где искать ключ к терапии? // Архив внутренней медицины. 2016. № 4(30). С. 21–29.

  11. Lefranc C., Friederich-Persson M., Palacios-Ramirez R., Nguyen Dinh Cat A. Mitochondrial oxidative stress in obesity: role of the mineralocorticoid receptor // J. Endocrinol. 2018. V. 238(3). P.143–159. https://doi.org/10.1530/ JOE-18-0163

  12. Комарова Е.Б., Реброва О.А. Влияние уровня альдостерона на морфоструктуру синовиальной оболочки у больных ревматоидным артритом // Пермский мед. журн. 2016. Т. 33. № 4. С. 55–60.

  13. Muñoz-Durango N., Vecchiola A., Gonzalez-Gomez L.M. et al. Modulation of immunity and inflammation by the mineralocorticoid receptor and aldosterone // Biomed. Res. Int. 2015:652738. https://doi.org/10.1155/2015/652738

  14. Антонов А.Р., Чернякин Ю.Д., Якобсон М.Г. Альдостерон и электролиты крови больных с инфарктом миокарда // Фундамент. исследования. 2007. № 9. С. 43–44.

  15. Рак Л.И. Состояние системы ренин–ангиотензин-II–альдостерон при различных формах патологии миокарда у детей и подростков // Україн. радіол. журн. 2010. Т. 18. № 3. С. 317–320.

  16. Lemarie J., Huttin O., Girerd N. et al. Usefulness of speckle-tracking imaging for right ventricular assessment after acute myocardial infarction: a magnetic resonance imaging/echocardiographic comparison within the relation between aldosterone and cardiac remodeling after myocardial infarction study // J. Am. Soc. Echocardiogr. 2015. V. 28(7). P. 818–827. e4. https://doi.org/10.1016/j.echo.2015.02.019

  17. Davel A.P., Jaffe I.Z., Tostes R.C. et al. New roles of aldosterone and mineralocorticoid receptors in cardiovascular disease: translational and sex-specific effects // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2018. V. 315(4): H989–H999. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00073.2018

  18. Воробьев В.Б., Бехтерева Н.А., Фомичев В.Л., Воробьева Э.В. Роль эритроцитов в формировании гемостазиологических нарушений у больных ренин–ангиотензин–альдостерон-зависимым патогенетическим типом гипертонической болезни // Фундамент. исследования. 2006. № 11. С. 99.

  19. Славнов В.Н., Савицкий С.Ю. Оценка состояния ренин–ангиотензин–альдостерон у больных с артериальной гипертензией по данным радиоиммунного анализа // Україн. радіол. журн. 2013. Т. 21. № 3. С. 284–288.

  20. Xanthakis V., Vasan R.S. Aldosterone and the risk of hypertension // Curr. Hypertens. Rep. 2013. V. 15(2). P. 102–107. https://doi.org/10.1007/s11906-013-0330-y

  21. Chang Y.Y., Lee H.H., Hung C.S. et al. Study group association between urine aldosterone and diastolic function in patients with primary aldosteronism and essential hypertension // Clin. Biochem. 2014. V. 47(13–14). P. 1329–1332. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2014.05.062

  22. Брюханов В.М., Зверев Я.Ф., Лампатов В.В. Альдостерон. Физиология, патофизиология, клиническое применение антагонистов. Ростов-на-Дону: Феникс, 2007. 396 с.

  23. Волкова С.Ю., Томашевич К.А., Солобоева М.Ю., Шевелева О.Е. Некоторые фармагенетические аспекты применения антагонистов альдостерона у больных хронической сердечной недостаточностью // Евраз. кардиол. журн. 2017. № 3. С. 101.

  24. Гуревич М.А., Кузьменко Н.А. Блокада альдостерона в лечении артериальной гипертензии (аспекты применения эплеренона) // РМЖ. 2017. Т. 25. № 11. С. 776–779.

  25. Spence J.D. Controlling resistant hypertension // Stroke Vasc. Neurol. 2018. V. 3(2). P. 69–75. https://doi.org/10.1136/svn-2017-000138

  26. Титов В.Н. Инверсия представлений о биологической роли системы ренин → ангиотензин II → альдостерон и функции артериального давления как регулятора метаболизма // Клинич. лаб. диагностика. 2015. Т. 60. № 2. С. 4–13.

  27. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И. Оценка показателей ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, водно-электролитного обмена и функционального состояния эндотелия у новорожденных детей женщин с хронической артериальной гипертензией // Физиол. человека. 2015. Т. 41. № 1. С. 124–129.

  28. Noro E., Yokoyama A., Kobayashi M. et al. Endogenous purification of NR4A2 (Nurr1) identified poly(ADP-ribose) polymerase 1 as a prime coregulator in human adrenocortical H295R cells // Int. J. Mol. Sci. 2018. V. 19(5). pii: E1406. https://doi.org/10.3390/ijms19051406

  29. Кох Н.В., Слепухина А.А., Лифшиц Г.И. Артериальная гипертензия: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2015. № 2. С. 4–8.

  30. Papadopoulos V., Baraldi M., Guilarte T.R. et al. Translocator protein (18 kDa): new nomenclature for the peripheral-type benzodiazepine receptor based on its structure and molecular function // Trends Pharmacol. Sci. 2006. V. 27. P. 402–409. https://doi.org/10.1016/j.tips.2006.06.005

  31. Miller W.L. Mechanism of StAR’s regulation of mitochondrial cholesterol import // Mol. Cell. Endocrinol. 2007. V. 265–266. P. 46–50. https://doi.org/10.1016/ j.mce.2006.12.002

  32. Morohaku K., Pelton S.H., Daugherty D.J. et al. Translocator protein/peripheral benzodiazepine receptor is not required for steroid hormone biosynthesis // Endocrinology. 2014. V. 155(1). P. 89–97. https://doi.org/10.1210/ en.2013-1556

  33. Tu L.N., Morohaku K., Manna P.R. et al. Peripheral benzodiazepine receptor/translocator protein global knock-out mice are viable with no effects on steroid hormone biosynthesis // J. Biol. Chem. 2014. V. 289(40). P. 27444–27454. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.578286

  34. Manna P.R., Stetson C.L., Slominski A.T., Pruitt K. Role of the steroidogenic acute regulatory protein in health and disease // Endocrine. 2016. V. 51(1). P. 7–21. https://doi.org/10.1007/s12020-015-0715-6

  35. Manna P.R., Dyson M.T., Stocco D.M. Regulation of the steroidogenic acute regulatory protein gene expression: present and future perspectives // Mol. Hum. Reprod. 2009. V. 15. P. 321–333.

  36. Slominski A.T., Kim T.K., Li W. et al. Detection of novel CYP11A1 – derived secosteroids in the human epidermis and serum and pig adrenal gland // Sci. Rep. 2015. V. 5:14875. https://doi.org/10.1038/srep14875

  37. Guo I.C., Shih M.C., Lan H.C. et al. Transcriptional regulation of human CYP11A1 in gonads and adrenals // J. Biomed. Sci. 2007. V. 14(4). P. 509–515. https://doi.org/10.3390/ijms19051406

  38. Tripodi G., Citterio L., Kouznetsova T. et al. Steroid biosynthesis and renal excretion in human essential hypertension: association with blood pressure and endogenous ouabain // Am. J. Hypertens. 2009. V. 22(4). P. 357–363. https://doi.org/10.1038/ajh.2009.3

  39. Jin Y., Kuznetsova T., Citterio L. et al. Left ventricular structure and function in relation to steroid biosynthesis genes in a white population // Am. J. Hypertens. 2012. V. 25(9). P. 986–993. https://doi.org/10.1038/ajh.2012.69

  40. Ota T., Doi M., Yamazaki F. et al. Angiotensin II triggers expression of the adrenal gland zona glomerulosa-specific 3β-hydroxysteroid dehydrogenase isoenzyme through de novo protein synthesis of the orphan nuclear receptors NGFIB and NURR1 // Mol. Cell. Biol. 2014. V. 34(20). P. 3880–3894. https://doi.org/10.1128/MCB.00852-14

  41. Sutanto W., de Kloet E.R. Mineralocorticoid receptor ligands: biochemical, pharmacological, and clinical aspects // Med. Res. Rev. 1991. V. 116. P. 617–639.

  42. Connell J.M., MacKenzie S.M., Freel E.M. et al. A lifetime of aldosterone excess: long-term consequences of altered regulation of aldosterone production for cardiovascular function // Endocrine Rev. 2008. V. 292. P. 133–154. https://doi.org/10.1210/er.2007-0030

  43. Barr M., MacKenzie S.M., Wilkinson D.M. et al. Regulation of sodium transport by steroid hormones // Kidney Intern. Suppl. 1998. V. 65. P. 49–56.

  44. Hanamura T., Ito T., Kanai T. et al. Human 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in human breast cancer: clinical significance and prognostic associations // Cancer Med. 2016. V. 5(7). P. 1405–1415. https://doi.org/10.1002/cam4.708

  45. Yang X.Y., Wu W.J., Yang C. et al. Association of HSD17B3 and HSD3B1 polymorphisms with acne vulgaris in Southwestern Han Chinese // Dermatology. 2013. V. 227(3). P. 202–208. https://doi.org/10.1159/000353581

  46. Alyamani M., Emamekhoo H., Park S. et al. HSD3B1(1245A > C) variant regulates dueling abiraterone metabolite effects in prostate cancer // J. Clin. Invest. 2018. Jun 25. pii: 98319. https://doi.org/10.1172/JCI98319

  47. Hettel D., Zhang A., Alyamani M. et al. Signaling in prostate cancer regulates a feed-forward mechanism of androgen synthesis by way of HSD3B1 upregulation // Endocrinology. 2018. V. 159(8). P. 2884–2890. https://doi.org/10.1210/en.2018-00283

  48. Rosmond R., Chagnon M., Bouchard C., Bjorntorp P. Polymorphism in exon 4 of the human 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I gene (HSD3B1) and blood pressure // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 293. P. 629–632. https://doi.org/10.1016/S0006-291X(02)00234-6

  49. Speirs H.J., Katyk K., Kumar N.N. et al. Association of G-protein-coupled receptor kinase 4 haplotypes, but not HSD3B1 or PTP1B polymorphisms, with essential hypertension // J. Hypertens. 2004. V. 22. P. 931–936.

  50. Shimodaira M., Nakayama T., Sato N. et al. Association of HSD3B1 and HSD3B2 gene polymorphisms with essential hypertension, aldosterone level, and left ventricular structure // Eur. J. Endocrinol. 2010. V. 163. P. 671–680. https://doi.org/10.1530/EJE-10-0428

  51. Verwoert G.C., Hofland J., Amin N. et al. Expression and gene variation studies deny association of human HSD3B1 gene with aldosterone production or blood pressure // Am. J. Hypertens. 2015. V. 28(1). P. 113–120. doi .https://doi.org/10.1093/ajh/hpu103

  52. Zhang C., Wang L., Liao Q. et al. Genetic associations with hypertension: meta-analyses of six candidate genetic variants // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2013. V. 17(10). P. 736–742. https://doi.org/10.1089/gtmb.2013.0080

  53. Wijesuriya S.D., Zhang G., Dardis A., Miller W.L. Transcriptional regulatory elements of the human gene for cytochrome P450c21 (steroid 21-hydroxylase) lie within intron 35 of the linked C4B gene // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 38097–38106.

  54. Kelly S.N., McKenna T.J., Young L.S. Modulation of steroidogenic enzymes by orphan nuclear transcriptional regulation may control diverse production of cortisol and androgens in the human adrenal // J. Endocrinol. 2004. V. 181. P. 355–365.

  55. Lundqvist J., Wikvall K., Norlin M. Vitamin D-mediated regulation of CYP21A2 transcription – a novel mechanism for vitamin D action // Biochim. Biophys. Acta. 2012 V. 1820(10). P. 1553–1559. https://doi.org/10.1016/ j.bbagen.2012.04.017

  56. Lu X., Wang L., Lin X. et al. Genome-wide association study in Chinese identifies novel loci for blood pressure and hypertension // Hum. Mol. Genet. 2015. V. 24(3). P. 865–874. https://doi.org/10.1093/hmg/ddu478

  57. Coto E., Tavira B., Marín R. et al. Functional polymorphisms in the CYP3A4, CYP3A5, and CYP21A2 genes in the risk for hypertension in pregnancy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. V. 397(3). P. 576–579. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2010.06.003

  58. Карабаева А.Ж. Минералкортикоидные рецепторы и альдостерон // Вестн. ВГМУ. 2008. Т. 7. № 2. С. 1–7.

  59. Barr M., MacKenzie S.M., Wilkinson D.M. et al. Functional effects of genetic variants in the 11beta-hydroxylase (CYP11B1) gene // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006. V. 65(6). P. 816–825. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2006.02673.x

  60. Barr M., MacKenzie S.M., Friel E.C. et al. Polymorphic variation in the 11beta-hydroxylase gene associates with reduced 11-hydroxylase efficiency // Hypertension. 2007. V. 49(1). P. 113–119. https://doi.org/10.1161/ 01.HYP.0000249904.93940.7a

  61. Alvarez-Madrazo S., Mackenzie S.M., Davies E. et al. Common polymorphisms in the CYP11B1 and CYP11B2 genes: evidence for a digenic influence on hypertension // Hypertension. 2013. V. 61(1). P. 232–239. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.200741

  62. Fontana V., de Faria A.P., Barbaro N.R. et al. Modulation of aldosterone levels by –344 C/T CYP11B2 polymorphism and spironolactone use in resistant hypertension // J. Am. Soc. Hypertens. 2014. V. 8(3). P. 146–151. https://doi.org/10.1016/j.jash.2013.12.001

  63. Ye W.J., Zheng L., Wang Z.H., Chen H.H. Meta analysis on the association of CYP11B2 gene polymorphism and essential hypertension in Chinese Han population // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2013. V. 41(9). P. 795–799.

  64. Stocco D.M. Tracking the role of a star in the sky of the new millennium // Mol. Endocrinol. 2001. V. 15. P. 1245–1254. https://doi.org/10.1210/mend.15.8.0697

  65. Connell J.M., Davies E. The new biology of aldosterone // J. Endocrinol. 2005. V. 186. P. 1–20.

  66. Gomez-Sanchez C.E., Lewis M., Nanba K. et al. Development of monoclonal antibodies against the human 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase isozymes // Steroids. 2017. V. 127. P. 56–61. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2017.08.011

  67. Kim H., Joiakim A., Park J.-A. et al. Soluble epoxide hydrolase (sEH)- and UDP-glucuronosyltransferase (UGT)-dependent hypertension in pregnancy // The FASEB J. 2013. V. 27:1_supplement, 560.1-560.1.

  68. Jarrar Y.B., Cha E.Y., Seo K.A. et al. Determination of major UDP-glucuronosyltransferase enzymes and their genotypes responsible for 20-HETE glucuronidation // J. Lipid. Res. 2014. V. 55(11). P. 2334–2342. https://doi.org/10.1194/jlr.M051169

Дополнительные материалы отсутствуют.