Генетика, 2019, T. 55, № 7, стр. 755-777

Ассоциации полиморфных вариантов ключевых генов метаболизма гистамина и рецепторов гистамина с многофакторными заболеваниями

А. Н. Кучер *

Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
634050 Томск, Россия

* E-mail: aksana.kucher@medgenetics.ru

Поступила в редакцию 02.11.2018
После доработки 18.12.2018
Принята к публикации 15.01.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

Гистамин является биологически активным веществом локального действия, но вовлечен в регуляцию различных процессов в организме, в том числе и в патогенез болезней. В настоящем обзоре представлены обобщения молекулярно-генетических, клинических и экспериментальных исследований, посвященных изучению роли гистамина и ключевых генов его метаболизма в патогенезе болезней. Приводятся данные об ассоциированных полиморфных вариантах (30 SNP, 1 CNV) ключевых генов метаболизма гистамина с многофакторными заболеваниями, в том числе HDC (участвует в синтезе гистамина), HNMT, AOC1, MAOB, ALDH7A1 (вовлечены в процессы деградации гистамина) и HRH1, HRH2, HRH3, HRH4 (рецепторы гистамина): ассоциации установлены с аллергическими и онкологическими заболеваниями, болезнями нервной и сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, обменными нарушениями и др. О неслучайности установленных ассоциаций генов гистаминового метаболического пути с патологическими состояниями свидетельствуют клинические наблюдения и экспериментальные исследования, выполненные на модельных объектах и клеточных линиях. Более того, согласно клиническим и экспериментальным данным можно ожидать более широкий спектр патологических состояний, в формирование риска которых определенный вклад будут вносить структурно-функциональные особенности ключевых генов гистаминового метаболического пути. Обсуждаются вопросы сложности определения значимости уровня гистамина и структурно-функциональных особенностей генов гистаминового метаболического пути с позиций благоприятного/негативного влияния на функционирование организма, а также некоторые возможные причины противоречивости ассоциативных исследований, выполненных в разных этнотерриториальных группах.

Ключевые слова: полиморфные варианты, гены HDC, HNMT, AOC1, MAOB, ALDH7A1, HRH1, HRH2, HRH3, HRH4, гистамин, многофакторные заболевания.

DOI: 10.1134/S0016675819070105

Гистамин – биологически активное вещество локального действия (аутокоид), но этот амин вовлечен в широкий спектр биологических процессов, протекающих как в норме, так и при развитии патологических состояний различных систем органов. В настоящее время уже общепризнана роль гистамина в регуляции не только аллергической реакции немедленного типа и секреции желудочного сока, но и циркадных ритмов, врожденного и приобретенного иммунитета, воспаления, болевой чувствительности, потребления и расходования энергии, метаболизма липидов и углеводов, репродукции и т.д. [1–9 и др.]. Кодируемые ключевыми генами метаболизма гистамина ферменты (в том числе гистидиндекарбоксилаза – HDC (участвует в синтезе гистамина), гистамин-N-метилтрансфераза – HNMT, аминооксидаза (медь-содержащая) – AOC1, моноаминооксидаза В – MAOB, альдегиддегидрогеназа 7A1 – ALDH7A1 (участвуют в процессах деградации гистамина)) и четыре типа рецепторов, через которые реализуются эффекты гистамина (HRH1, HRH2, HRH3, HRH4), вовлечены в регуляцию широкого спектра биологических процессов [10]. О функциональной значимости данного амина свидетельствует и то, что гены метаболизма гистамина и рецепторов гистамина экспрессируются повсеместно, лишь с некоторыми различиями по уровню мРНК и кодируемых ими ферментов и рецепторов [11, 12]. Доказано также, что гистамин участвует в регуляции экспрессии широкого спектра генов [9, 1316].

Гистамин может синтезироваться в организме и поступать вместе с пищей, но уровень и эндогенного, и экзогенного гистамина находится под генетическим контролем. Для генов, кодирующих ферменты, отвечающие за синтез и деградацию гистамина, и гистаминовые рецепторы, известны полиморфные варианты, в том числе и оказывающие влияние на структурно-функциональные свойства кодируемых данными генами белков и ферментов [17, 18]. Соответственно, следует ожидать генетически обусловленных индивидуальных различий в гистамин-опосредованных реакциях организма. С использованием кандидатного подхода и GWAS установлены ассоциации полиморфных вариантов генов гистаминового метаболического пути с заболеваниями различных систем органов (см. обзор [19]). Для некоторых патологий, ассоциированных с генами гистаминового метаболического пути, характерна коморбидность [20, 21]. Так, поллиноз увеличивает риск возникновения инсульта [22], у пациентов с аллергической астмой регистрируются различные изменения в пораженных атеросклерозом артериях, причем тяжесть астмы коррелирует с выраженностью патологических изменений в сосудах ([21], см. также [20]). Можно предположить, что неблагоприятными для развития коморбидных состояний будут являться одни и те же варианты генов гистаминового метаболического пути. В то же время так как большинство ассоциированных с болезнями вариантов генов данного пути являются полиморфными, должны быть условия, при которых рисковые (неблагоприятные) аллели наделяют их носителей определенными преимуществами (например, снижают риск развития других болезней или являются более благоприятными при функционировании организма в физиологически нормальных условиях и т.д.). Понимание физиологической и патофизиологической роли гистамина и метаболических систем, в которые он вовлечен, с позиций благоприятного или вредного эффекта с учетом индивидуальных генетических особенностей имеет принципиальное значение для разработки персонализированных стратегий здорового образа жизни.

Цель настоящего обзора состоит в обобщении молекулярно-генетических, клинических и экспериментальных данных изучения вовлеченности ключевых генов гистаминового метаболического пути и его рецепторов в формирование риска развития заболеваний многофакторной природы.

ВАРИАНТЫ КЛЮЧЕВЫХ ГЕНОВ МЕТАБОЛИЗМА ГИСТАМИНА И РЕЦЕПТОРОВ ГИСТАМИНА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

С патологическими фенотипами (заболеваниями, клиническими формами болезней, ответом на прием лекарственных препаратов, в том числе и патологической реакцией) установлены ассоциации ряда полиморфных вариантов (30 SNP и 1 CNV), локализованных в ключевых генах гистаминового метаболического пути (HDC, HNMT, AOC1, MAOB, ALDH7A1, HRH1, HRH2, HRH3, HRH4) (см. табл. 1). Из 30 SNP, потенциально значимых для формирования патологических фенотипов, 7 SNP являются несинонимичными и приводят к аминокислотным заменам, 7 SNP локализованы в 5'UTR или 3'UTR (т.е. возможно их влияние на уровень транскрипции и трансляции), 14 SNP – в интронах; для каждого третьего полиморфного варианта доказано, что вследствие нуклеотидной замены происходит изменение функциональных свойств генов или кодируемых ими белков/ферментов (уровень транскрипции, активность ферментов, термостабильность и др.) (табл. 2).

Таблица 1.  

Ассоциации полиморфных вариантов ключевых генов метаболизма гистамина и рецепторов гистамина с заболеваниями

Патология Исследованная выборка SNP ID Ассоциированный вариант OR (95% CI)/эффект варианта* p*
Ген гистидиндекарбоксилазы – HDC (синтез эндогенного гистамина из гистидина)
Аллергический ринит Испания, европеоиды rs2073440& TT 3.22 (1.50–6.92)
3.00 (1.24–7.24)
3.12 (1.75–5.56)
2.0 × 10–3
0.011
5.0 × 10–5
Гиперчувствительность к НСПВП Испанцы rs2073440& A 1.85 (1.16–2.97) 0.009
Рак груди Китай, Хань rs7164386i T 0.387 (0.208–0.720) 0.003
rs7164386i–rs7182203i Гаплотип C–G 1.828 (1.218–2.744) 0.004
Гаплотип T–G 0.351 (0.182–0.678) 0.002
Хроническая сердечная недостаточность Китай, Сиань rs17740607& AG, AA 0.34 (0.21–0.54)
0.34 (0.22–0.54)
0.321 (0.188–0.547)D
0.346 (0.209–0.572)А


<0.001
<0.001
Китай, Куньмин rs17740607& A 0.40 (0.26–0.61)
0.42 (0.28–0.64)
0.440 (0.259–0.747)D
0.471 (0.286–0.774)A


0.002D
0.003A
Китай, суммарно rs17740607& A 0.37 (0.27–0.51)
0.39 (0.28–0.52)

Ген гистамин-N-метилтрансферазы – HNMT (катаболизм гистамина)
Астма США rs2071048 TT, T Неблагоприятный 0.04/0.04
США rs6430764 TT Неблагоприятный 0.04
США, европеоиды rs11558538& T 1.9 <0.01
США, мужчины rs11558538& CT Неблагоприятный 0.04
Польша, европеоиды, дети rs11558538& T 1.88 (1.09–3.25)
1.75 (1.15–2.65)
0.048
0.011
США rs6430764–rs2071048–rs11558538&–rs1050900 Гаплотип C–C–C–A Протективный 0.03
Атопическая–неатопическая экзема Корея, дети rs11558538& CT 4.975 (1.414–17.543) 4.0 × 10–3
Атопическая экзема–не экзема Корея, дети rs1050891i GG 0.415 (0.203–0.848) 0.048
Аспирин-индуцированная хроническая крапивница Корейцы rs1050891i GG
G
0.577 (0.334–0.823)
0.660 (0.443–0.982)
0.024
0.030
СДВГ и пищевые добавки США rs1050891i TT Неблагоприятный 0.02
rs11558538& СС Неблагоприятный 0.04
Инвалидность IV степени при мигрени Мексиканцы (женщины) rs11558538& CT 37.10 (4.37–315.2)
Болезнь Паркинсона Испания rs11558538& СT, TT 0.40 (0.24–0.68) 5.3 × 10–4
США rs11558538& СT, TT 0.50 (0.34–0.72) 2.1 × 10–4
Хорватия, Германия, Словения rs11558538& СT, TT 0.73 (0.54–0.97) 0.032
Китай rs11558538& СT, TT 0.517 (0.32–0.85) 7.96 × 10–3
Суммарно разные регионы rs11558538& СT, TT 0.63 (0.53–0.74) 1.88 × 10–8
Европеоиды rs11558538& СT,TT 0.66 (0.55–0.79) 3.7 × 10–6
Испания rs11558538& T 0.42 (0.25–0.68) 4.0 × 10–4
США rs11558538& T 0.52 (0.37–0.74) 1.9 × 10–4
Хорватия, Германия, Словения rs11558538& T 0.75 (0.58–0.98) 0.034
Китай rs11558538& T 0.52 (0.32–0.84) 6.6 × 10–3
Метаанализ rs11558538& T 0.65 (0.56–0.75) 1.6 × 10–8
Европеоиды rs11558538& T 0.69 (0.58–0.81) 3.9 × 10–6
Кардиотоксичность антрациклинов США rs17583889i СА, АА Неблагоприятный Единичные наблюдения
Ген медь-зависимой аминооксидазы – AOC1 (катаболизм гистамина)
Мигрень Испанцы rs10156191& CT, TT
T
1.61 (1.31–2.37)
1.43 (1.04–1.97)
0.015
0.026
Испанцы (женщины) rs10156191& CT, TT
T
2.08 (1.29–3.36)
1.69 (1.14–2.49)
0.003
0.008
Мексиканки rs1049793& GG
G
1.9 (1.3–2.5)
1.6 (1.1–2.1)
 
Испанцы (мужчины) rs2052129i GT, TT
T
0.33 (0.16–0.68)
0.43 (0.24–0.79)
0.002
0.005
Инвалидность I степени при мигрени Мексиканки rs1049793& СС 4.41 (1.07–18.12)
Инвалидность II степени при мигрени » rs1049793& CG 2.6 (1.05–6.54)
Инвалидность IV степени при мигрени » rs1049793& GG 17 (2.12–145.6)
Гиперчувствительность к НСПВП Испанцы rs10156191& СT, TT 1.68 (1.27–2.12)
1.54 (1.11–2.14)
2.11 (1.25–3.56)
2.0 × 10–4
0.001
0.005
T 1.59 (1.27–2.00)
1.48 (1.13–1.94)
1.93 (1.27–2.95)
6.0 × 10–5
0.004
0.002
Чувствительность к аспирину (♂) » rs10156191& TT 44.59 (1.22–1630.56) 0.035
Чувствительность к ибупрофену » rs2052129i GG 13.25 (2.14–81.84) 0.005
Язвенный колит, тяжелое течение (прием иммунодепрессантов) Испания, европеоиды rs1049793& CG, GG 2.41 (1.21–4.83) 0.006
Язвенный колит, тяжелое течение (хирургическое лечение) » rs1049793& CG, GG 2.50 (1.28–4.91) 0.003
ХЛПВП Метаанализ rs17173637i, # C –0.036 2×10−8
Гаплотипы HNMT–AOC1
Инвалидность I степени при мигрени Мексиканки rs11558538&
rs1049793&
Гаплотип C–C 11.5 (1.3–90)
Инвалидность I степени при мигрени » rs11558538&
rs1049793&
Гаплотип T–G 0.1 (0.023–0.36)
Инвалидность III степени при мигрени » rs11558538&
rs1049793&
Гаплотип T–G 3.8 (1.1–13.1)
Инвалидность IV степени при мигрени » rs11558538&
rs1049793&
Гаплотип C–G 0.1 (0.02–0.44)
Инвалидность IV степени при мигрени » rs11558538&
rs1049793&
Гаплотип T–G (гомо- или гетерозиготы) 45.0 (5.2–358)
Моноаминооксидаза B – MAOB (катаболизм гистамина)
Болезнь Паркинсона, метаанализ Популяции Азии rs1799836i A 1.182 (1.012–1.380) <0.05
Болезнь Паркинсона и курение,
метаанализ
» rs1799836i AA (A) 1.823 (1.150–2.891)
» GG + GA (G) 2.245 (1.277–3.948)
Болезнь Паркинсона: дискинезия при приеме леводопы Бразилия rs1799836i A, AA 2.59 0.0139
Болезнь Паркинсона: ответ на лечение высокими дозами препаратом леводопа и/или дискинезия Бразилия, мужчины rs1799836i G 2.84 (1.03–7.78) 0.04
Болезнь Паркинсона: риск двигательных осложнений Германия rs1799836i AA Неблагоприятный  
Альдегиддегидрогеназа 7А1 – ALDH7A1 (катаболизм гистамина)
Плоскоклеточная карцинома пищевода Китай rs13182402 AG
0.75 (0.66–0.91)
4.8 × 10–6
GG 0.59 (0.41–0.88) 0.003
Остеопороз у пожилых лиц Китайцы rs13182402 G 2.94 (2.02–4.32)
1.66 (1.12–2.43)
2.25 (1.72–2.940)
8.53 × 10–9
1.10 × 10–2
2.08 × 10–9
Европеоиды rs13182402 G   6.39 × 10–6
Ген рецептора гистамина 1-го типа – HRH1
Аллергическая астма в сравнении с неаллергической астмой США rs901865 TT Неблагоприятный 0.03
Изменение ИМТ при приеме антипсихотиков с высоким сродством к НRH1 Нидерланды, европеоиды rs346074i А 0.046A
0.033R
rs346070 T 0.044D
Ожирение при приеме антипсихотиков с высоким сродством к НRH1 » rs346074i AA 2.80 (1.23–6.37) 0.015
rs346070 TT 2.51 (1.33–4.74) 0.005
Увеличение ИМТ/ожирение при приеме антипсихотиков с высоким сродством к НRH1 » rs346074i–rs346070 Гаплотип A–T Риск выше в 3 раза 0.025–0.005
Набор веса при лечении шизофрении клозапином или оланзапином Европеоиды rs7639145i  0.043$
Африканское происхождение rs346074i 0.002$
rs13064530i 0.004$
Ген рецептора гистамина 2-го типа – HRH2
Сердечная недостаточность США, китайцы rs2241562 CC, СG 3.7 (1.0–13.4)@ <0.05
Сердечная недостаточность и гипертония rs2241562 СC, CG 6.3 (1.6–25.7)@ <0.01
Ген рецептора гистамина 3-го типа – HRH3
Мигрень Мексика rs752380770& AA + GA 4.45 (1.7–11.46) 0.002
A 2.67 (1.20–5.93) 0.02
Шизофрения, эффективность лечения рисперидоном Китайцы rs3787430 СС и ТТ Лучший ответ  
rs3787429 СС и ТТ » 0.013
Хроническая сердечная недостаточность Китай rs3787429 CT 0.662 (0.523–0.838) 0.001
rs3787429 T 0.608 (0.470–0.786) <0.001
rs3787429 T 0.455 (0.322–0.642)D
0.662 (0.523–0.838)A
<0.001D
0.001A
Ген рецептора гистамина 4-го типа – HRH4
Атопический дерматит Китай CNV Больше двух копий 1.85 (1.30–2.63) <0.01
Высокий уровень IgE у пациентов с аллергическим дерматитом Китай CNV » 1.96 (1.19–3.25) <0.01
СКВ США CNV » 2.26 (1.50–3.40) 0.001
Артрит у больных СКВ США CNV » 1.96 (1.11–3.47) 0.019
Псориаз, клинические формы: PASI < 10, PASI >= 10 Германия, европеоиды rs615283 GA, AA 2.124 (1.107–4.077) 0.022
Шизофрения: ответ на лечение рисперидоном Китай rs4483927i TT Неэффективность лечения 0.017–0.002
Рак груди Китай, Хан rs623590i TT 0.332 (0.151–0.730) 0.006
rs623590i T 0.667 (0.486–0.913) 0.012
rs11662595 AG 2.241 (1.121–4.481) 0.022
G 2.283 (1.173–4.443) 0.015
rs1421125 CA 1.736 (1.113–2.708) 0.015
A 1.653 (1.139–2.397) 0.008
rs623590i–rs11662595&–rs1421125 Гаплотип C–A–A 1.856 (1.236–2.787) 0.003

Примечание. Таблица составлена по оригинальным исследованиям [6, 2354 ] и данным, приведенным в обзоре [55]; сокращения названий генов приведены в соответствии с общепринятыми в настоящее время. SNP ID – идентификационный номер полиморфизма; СДВГ – синдром дефицита внимания и гиперактивности; НСПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; ХЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности; СКВ – системная красная волчанка; ИМТ – индекс массы тела. * – несколько расчетных значений представлено в случае проведения репликативных исследований или для подгрупп, выделенных авторами по территориальному принципу; i – вариант локализован в интроне; & – вариант приводит к несинонимичной замене. D, R, A – расчетные значения при тестировании доминантной, рецессивной и аддитивной модели соответственно; # – SNP локализован в гене AOC1, авторами процитированной публикации ассоциация приписана гену TMEM176A; (♂) – чувствительность к аспирину выше у мужчин; @ – без поправки на множественное сравнение.

Таблица 2.

Характеристика полиморфных вариантов ключевых генов метаболизма гистамина, для которых установлены ассоциации с заболеваниями многофакторной природы

Ген SNP ID Тип нуклеотидной замены Локализация/
тип аминокислотной замены#
Частота минорного аллеля&
(min–max)
Характеристика варианта Где экспрессируется (максимальный уровень экспрессии)
HDC rs7164386 C/T Интрон T = 0.07 (0.00EUR, SAS–0.17AFR)   Повсеместно (легкие, желудок)
rs7182203 A/G Интрон A = 0.23 (0.10EAS–0.31EUR, AMR)  
rs17740607 G/A p.Thr31Met A = 0.05 (0.01AFR–0.10EUR) AA и GA генотипы – более низкий уровень гистамина в сыворотке крови
rs2073440 T/G p.Glu644Asp G = 0.07 (0.01SAS–0.16AFR)  
HNMT rs1050891 A/G 3'UTR G = 0.25 (0.16AFR–0.33SAS) Аллель G – более низкие стабильность мРНК и активность фермента Повсеместно (кожа, мозжечок, бронхи, желчный пузырь, двенадцатиперстная кишка, почки, фаллопиевы трубы, эндометрий)
rs6430764 C/T Вблизи гена C = 0.46 (0.35AMR–0.64AFR)  
rs1050900 A/T 3'UTR T = 0.25 (0.16AFR–0.33SAS)  
rs11558538 C/T p.Thr105Ile T = 0.06 (0.00AFR–0.11SAS) Аллель Т – более низкая активность и термостабильность фермента
rs17583889 C/A Интрон A = 0.13 (0.03AFR–0.21SAS) NMD вариант транскрипта
rs2071048 C/T 5'UTR A = 0.13 (0.03AFR–0.21SAS)  
AOC1 rs10156191 C/T p.Thr16Met C = 0.41 (0.32AMR–0.46AFR) Аллель T – снижение активности фермента (у гомозигот TT ниже экспрессия, чем у гомозигот CC) Во многих тканях (кишечник, почки, простата)
rs1049793 C/G/T p.His645Asp,
p.His664Tyr*
G = 0.45 (0.27EUR–0.54AFR) Aллель G – снижение активности фермента
rs17173637 C/T Интрон C = 0.06 (0.01EAS–0.09EUR)  
rs2052129 G/T Интрон T = 0.19 (0.12EAS–0.25EUR) Аллель Т – снижение активности фермента (у гомозигот ТТ ниже экспрессия, чем у гомозигот GG)
MAOB rs1799836 T/A/C Интрон 13 C = 0.46 (0.18EAS–0.79AFR) Влияет на активность фермента, но противоречивые результаты в отношении значимости аллелей Повсеместно, на высоком уровне в большинстве органов
ALDH7A1 rs13182402 A/G Интрон G = 0.14 (0.06EAS–0.26AFR) eQTL Повсеместно (головной мозг, почки, печень, яичники)
HRH1 rs346070 T/C 3'UTR T = 0.10 (0.00EAS–0.19EUR)   Повсеместно (желчный пузырь, фаллопиевы трубы, кора головного мозга, кишечник, влагалище)
rs901865 T/C 5'UTR T = 0.18 (0.07SAS–0.33AFR)  
rs346074 T/C Интрон T = 0.50 (0.35EAS–0.70AFR)  
rs7639145 A/G » A = 0.47 (0.37AMR–0.56SAS)  
rs13064530 G/A » A = 0.29 (0.21AMR–0.41SAS)  
HRH2 rs2241562 G/C/T 3'UTR C = 0.01 (0.05EAS)Z   Повсеместно (желудок, двенадцатиперстная кишка, тонкий кишечник, костный мозг, миокард, хвостатое ядро)
HRH3 rs3787429 C/T Интрон,
p.Ser332Ser*,
p.Arg196His*
T = 0.49 (0.37EAS–0.58AFR)   В основном в головном мозге, очень низкий уровень в некоторых других тканях
rs3787430 C/T Интрон,
p.Pro326Pro*,
p.Arg190His*
T = 0.18 (0.14EUR–0.22SAS)  
rs752380770 A/G p.Ala280Val <0.01   Во многих тканях на низком уровне (кожа, миндалины)
HRH4 rs4483927 G/T Интрон G = 0.30 (0.19EUR–0.38EAS, AFR)  
rs615283 G/A Вблизи гена A = 0.10 (0.02EAS–0.16AMR)  
rs623590 T/A/C Интрон T = 0.17 (0.04AMR–0.34EAS)  
rs11662595 A/G p.His206Arg G = 0.06 (0.02AFR–0.15AMR) Нарушение функции HRH4
rs1421125 G/T 3'UTR T = 0.25 (0.11EAS–0.38EUR)  
CNV       Влияет на уровень экспрессии

Примечание. Составлено по базам данных [11, 12, 18] и публикациям [26, 34, 46, 5660]. SNP ID – идентификационный номер полиморфизма. Буквенные индексы рядом с частотой отражают происхождение обследованных групп населения: AFR – Африка, AMR – Америка, EAS – Восточная Азия, SAS – Южная Азия, EUR – европеоиды; Z – полиморфизм обнаружен только в одной группе. Полужирным шрифтом обозначен предковый аллель. # – для замен в кодирующих участках указаны варианты аминокислотных замен; * – приведены варианты (в т.ч. и аминокислотных замен) для разных транскриптов; & – приведена частота минорного аллеля для всех изученных выборок (в скобках – минимальные и максимальные значения в популяциях) согласно “1000 Genomes Project Phase 3” (взято из [18]).

Для гена HDC, кодирующего фермент, отвечающий за синтез эндогенного гистамина из гистидина, информативными при проведении ассоциативных исследований оказались 4 SNP (табл. 1). Один SNP (rs2073440, несинонимичная замена) был ассоциирован с разными патологиями – с аллергическим ринитом и гиперчувствительностью к нестероидным противовоспалительным препаратам (НСПВП), причем неблагоприятным эффектом обладал один и тот же аллельный вариант; три других полиморфных варианта – с одним из двух заболеваний: хронической сердечной недостаточностью или раком груди.

Информативными для дифференциации обладателей разных генотипов по предрасположенности к болезням оказались и полиморфные варианты генов, отвечающих за деградацию гистамина: HNMT – ассоциированы с заболеваниями 6 SNP, AOC1 – 4 SNP, ALDH7A1 – 1 SNP и MAOB – 1 SNP (табл. 1). Для вариантов гена HNMT (кодируемый данным геном фермент отвечает за деградацию эндогенного гистамина) установлены ассоциации с аллергическими заболеваниями (астмой, атопической экземой, крапивницей), заболеваниями нервной системы (болезнью Паркинсона, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, тяжелой формой мигрени). Интересно, что два варианта этого гена (локализованный в 3'UTR rs1050891 и приводящий к замене аминокислоты rs11558538) увеличивали шанс развития (значения отношения шансов OR > 1) у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) при употреблении некоторых пищевых добавок [29], а интронный вариант rs17583889 ассоциирован с кардиотоксичностью при приеме антрациклинов [36]. Иными словами, неблагоприятный эффект этих SNP проявлялся при воздействии дополнительных средовых факторов, при этом предполагающие к болезням аллели по данным SNP с высокой частотой регистрируются в ряде этнотерриториальных групп (табл. 2), а неблагоприятные средовые факторы (пищевые добавки, лекарственные препараты) – это “эволюционно новые” вещества.

Для некоторых SNP генов, ответственных за метаболизм гистамина, ассоциации с одним и тем же заболеванием были установлены в нескольких исследованиях (табл. 1), в том числе выполненных в разных популяциях (этнических группах). При этом в некоторых случаях разные варианты генов относились к категории рисковых для разных заболеваний. Так, с астмой ассоциирован (OR > 1) аллель Т и генотипы СТ и ТТ rs11558538 гена HNMT, тогда как в отношении болезни Паркинсона и модифицирующего влияния пищевых добавок на риск развития дефицита внимания и гиперактивности эти же варианты обладали защитным эффектом (для болезни Паркинсона для аллеля Т и генотипов СТ и ТТ отношение шансов OR < 1, а риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности был выше у обладателей генотипа CC). Здесь следует отметить, что при болезни Паркинсона и астме происходит поражение различных систем органов и в данном случае нельзя исключать специфичность влияния эндогенного гистамина при развитии патологий разных органов.

На основании данных об ассоциированости разных вариантов по rs11558538 гена HNMT с астмой и болезнью Паркинсона эти заболевания могут быть отнесены к категории дистропных. Однако такое заключение не согласуется с выводами C.M. Cheng с соавт. [61], согласно которым пациенты с астмой имели повышенный риск развития болезни Паркинсона в более позднем возрасте, причем риск был тем выше, чем тяжелее протекала астма. В связи с этим следует отметить, что два данных заболевания относятся к категории многофакторных, и риск их развития будет зависеть не от одного, а от многих и генетических, и средовых факторов. Кроме того, в данном случае нельзя исключать ятрогенную коморбидность, поскольку лекарственные препараты (в том числе и применяемые при лечении болезни Паркинсона) могут оказать влияние на функционирование гистаминового метаболического пути, а антигистаминные препараты – на систему детоксикации ксенобиотиков (среди которых есть относящиеся к факторам риска данного неврологического расстройства) (см. [1, 6264] и др.).

Кодируемый геном AOC1 фермент значим, прежде всего, для метаболизма экзогенного (поступающего с пищей) гистамина. Поэтому неудивительно, что rs1049793 гена AOC1 ассоциирован с тяжелым течением язвенного колита: неблагоприятным эффектом обладают гомозиготный и гетерозиготный генотипы по аллелю G (при наличии аллелея G синтезируется белок со сниженной ферментативной активностью) (табл. 1, 2). Гомозиготный генотип GG rs1049793 и приводящие к снижению ферментативной активности генотипы ТТ и СТ по rs1015619 увеличивают риск развития мигрени. Несколько неожиданным оказалось, что у мужчин-испанцев оказывающие негативное влияние на ферментативную активность AOC1 генотипы GT и ТТ по другому полиморфному варианту (rs2052129) обладали не рисковым, а протективным эффектом в отношении развития мигрени, а неблагоприятные аллели по rs1049793 гена AOC1 способствовали формированию более мягкой клинической картины данного заболевания (табл. 1). Так, было показано, что степень инвалидности при мигрени зависит от количества неблагоприятных аллельных вариантов [52]. Однако более легкое течение (IV степень инвалидности) выявлено у обладателей гомозиготного генотипа по неблагоприятному аллелю rs1049793 и у лиц с гаплотипом, который содержал снижающие активность ферментов аллельные варианты генов, кодирующих ферменты, метаболизирующие и эндогенный (HNMT), и экзогенный (AOC1) гистамин (гаплотип T*rs11558538–G*rs1049793 в гомо- или гетерозиготном состоянии).

Таким образом, гены гистаминового метаболического пути, кодирующие ферменты AOC1 и HNMT, не только вовлечены в формирование риска развития болезней, но и определяют характер их течения, причем неблагоприятными эффектами в случае определения риска развития и характера течения болезни могут обладать разные аллели/генотипы. Кроме того, разнонаправленные эффекты установлены в отношении неблагоприятных реакций при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (табл. 1): снижающие активность AOC1 варианты rs10156191 и увеличивающие активность данного фермента аллели rs2052129 повышали чувствительность к аспирину и ибупрофену соответственно. Оба эти SNP относятся к категории высокополиморфных, но для них характерна разная локализация: rs2052129 находится в интроне, rs10156191 – в кодирующем регионе (см. табл. 2). Поэтому возможно, что эффект НСПВП будет различаться в зависимости от того, происходит ли воздействие на уровне регуляции экспрессии (в случае интронного варианта) или на уровне регуляции активности фермента при несинонимичной замене (табл. 2). Для rs17173637 гена AOC1 по результатам GWAS была установлена ассоциация с уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (табл. 1).

Противоречивые результаты получены при поиске ассоциаций с заболеваниями rs1799836 гена MAOB (табл. 1), локализованного на хромосоме Х. Значимая ассоциация для данного SNP показана для болезни Паркинсона (неблагоприятный эффект установлен для аллеля A), но оказалось, что курение является более существенным фактором риска, чем собственно аллельные варианты по данному SNP, и более того у курящих индивидов именно аллель G в гомо- или гетерозиготном состоянии в большей степени увеличивает шанс развития данного заболевания, чем генотип АА [42]. Аллель А rs1799836 увеличивал вероятность дискинезии при приеме леводопы пациентами с болезнью Паркинсона, а у мужчин наличие аллеля G обусловливало необходимость применения более высокой дозы данного препарата для достижения терапевтического эффекта [54]. В то же время у иранцев по другому варианту гена MAOB (A644G) не было установлено различий по генотипическим особенностям между пациентами, принимающими для достижения лечебного эффекта разные дозы леводопы [65].

Для rs13182402 гена ALDH7A1 зарегистрирована ассоциация с плоскоклеточной карциномой пищевода и остеопорозом у пожилых лиц (табл. 1). Во всех случаях неблагоприятным являлся аллель G, но авторы исследований связывают ассоциацию SNP этого гена с изученными заболеваниями не с нарушением метаболизма гистамина, а с употреблением алкоголя [28, 39], так как альдегиддегидрогеназа участвует в метаболизме и этанола.

Помимо генов синтеза и деградации гистамина, ассоциации с болезнями установлены для вариантов всех четырех генов, кодирующих рецепторы гистамина, – HRH1, HRH2, HRH3 и HRH4 (табл. 1). Для одного варианта гена HRH1 (rs346070) показана ассоциация с астмой (значимые различия по распределению генотипов зарегистрированы между выборками пациентов с атопической и неатопической астмой), для четырех SNP (rs901865, rs346074, rs7639145, rs13064530) – с увеличением веса/ожирением при приеме антипсихотиков. Все ассоциированные с патологиями варианты гена HRH1 локализованы в некодирующих участках, функциональная значимость данных SNP неизвестна. Для лиц с генотипами CC или СG по rs2241562 гена HRH2 характерен высокий риск развития сердечной недостаточности, особенно в сочетании с гипертонией (табл. 1). Интересные результаты были получены для полиморфных вариантов гена HRH3 (табл. 1): два SNP (rs3787430, rs3787429) показали ассоциации с эффективностью лечения шизофрении рисперидоном, причем лучший результат наблюдался у лиц с гомозиготными генотипами (для обоих вариантов это СС или ТТ), тогда как гетерозиготный генотип CT, а также аллель Т по rs3787429 чаще регистрировались у здоровых индивидов (без хронической сердечной недостаточности) [47].

Для гена HRH4 на предмет ассоциированности с заболеваниями (табл. 1) исследовались не только SNP (всего – 5), но и CNV – копийность данного гена влияет на уровень его экспрессии [31, 38]. Наличие более двух копий гена HRH4 являлось фактором риска развития аллергического дерматита (причем у лиц с такими генетическими особенностями регистрировался также более высокий уровень IgE) и системной красной волчанки (а также с риском развития артрита у больных с данной патологией). Три SNP (rs623590, rs11662595, rs1421125) этого гена были ассоциированы с раком груди, и по одному варианту вовлечены в формирование клинических особенностей псориаза (rs615283) и дифференциального ответа на прием лекарственного препарата рисперидон при лечении шизофрении (rs4483927).

Рассмотренные выше ассоциации полиморфных вариантов генов метаболизма гистамина и их рецепторов, с одной стороны, не следует рассматривать как исчерпывающие, с другой – необходимо отметить, что эти ассоциации не всегда подтверждались в иных этнотерриториальных группах, и не все выполненные ассоциативные исследования с привлечением вариантов этих генов оказались информативными (в том числе и при анализе функционально значимых SNP). Например, в исследовании G.H. He с соавт. [46, 47] были изучены полиморфные варианты генов HRH2, HRH3, AOC1 (DAO) и HNMT, но лишь для вариантов двух генов (HDC и HRH3) установлены ассоциации с хронической сердечной недостаточностью у коренных жителей Китая. При изучении полиморфных вариантов генов HDC, HRH1, HRH4, HNMT и AOC1 (ABP1) в общей выборке больных (без учета половой принадлежности) ассоциации с астмой зарегистрирована лишь при анализе гаплотипов гена HNMT [48]. В некоторых случаях ассоциации выявлены для представителей какого-либо одного пола: только у мужчин зарегистрирована ассоциация гетерозиготного генотипа по rs11558538 гена НТМТ с астмой [48], а риск развития мигрени был связан у мужчин и женщин Испании с разными полиморфными вариантами гена AOC1 [25] (см. также табл. 1). Не показано ассоциаций rs2067474 гена HRH2 и rs16940762 гена HRH4 с раком груди в исследовании W.K. Cai с соавт. [66], в то же время для rs623590 и rs11662595 гена HRH4 зарегистрированы ассоциации с клиническими стадиями рака груди, вовлечением лимфатических узлов в патологический процесс и статусом HER2 (гиперэкспрессия этого рецептора в ткани опухоли свидетельствует об агрессивном течении онкозаболевания и неблагоприятном прогнозе) [44]. Не с псориазом, а только с клиническими особенностями течения данного заболевания установлены ассоциации по rs17203314 и rs615283 гена HRH4 [50]. По сравнению со здоровыми индивидами отличия в распределении частот аллельных вариантов регистрировались по rs11558538 гена HNMT у пациентов с синдромом беспокойных ног [67], язвой двенадцатиперстной кишки [68], по rs1049793 гена AOC1 – у лиц, страдающих болезнью Крона [69] и другими патологиями.

Однако так как известно, что уровень гистамина оказывает влияние на формирование фенотипических особенностей многих систем органов (см. например, [1]), можно ожидать, что к настоящему времени недоучтен ряд болезней и патологических фенотипов, в формирование риска которых вносят некоторый вклад гены гистаминового метаболического пути.

КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ВОВЛЕЧЕННОСТИ ГЕНОВ ГИСТАМИНОВОГО МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПУТИ В ПАТОГЕНЕЗ БОЛЕЗНЕЙ

Известны моногенные болезни, в основе которых лежат нарушения в работе ключевых генов гистаминового метаболического пути: синдром Туретта (мутации в гене HDC, OMIM137580), аутосомно-рецессивная форма умственной отсталости, тип 51 (мутации в гене HNMT, OMIM 515739) и пиридоксин-зависимая эпилепсия (мутации в гене ALDH7A1, OMIM266100) [70]. Так, причиной аутосомно-рецессивной умственной отсталости являются мутации в гене HNMT, приводящие к нарушению функции фермента: при замене 60G→D (rs758252808) снижается термостабильность и происходит потеря метил-трансферазной активности фермента, при замене 208L→P (rs745756308) белок становится нерастворимым и наблюдается агрегация молекул в цитоплазме; причиной пиридоксин-зависимой эпилепсии являются несинонимичные замены в гене ALDH7A1 (199A→V (rs121912709), 202G→V, 291G→E, 301N→I (rs121912711) и др.) [10]. Приводящие к наследственным заболеваниям варианты генов гистаминового метаболического пути в популяциях регистрируются крайне редко [17, 18]. Редкий вариант с неизвестной функцией (260A→V, rs752380770) в гене HRH3 выявлен у пациента с дегенеративным неврологическим заболеванием – синдромом Шая–Дрейджера [10]. Кроме того, установлены соматические мутации в образцах опухолей (колоректальный рак) для генов HDC (31T→M, rs17740607; 49E→V; 285E→K), HRH1 (385DE, rs1370695377). Интересно, что rs17740607 является низкополиморфным, но в некоторых популяциях частота производного аллеля достигает 10% [17, 18].

Таким образом, известные на настоящий момент моногенные наследственные заболевания, причиной которых являются нарушения в генах гистаминового метаболического пути, относятся в основном к неврологическим патологиям. Как уже отмечалось выше, согласно клиническим исследованиям “сфера компетенции” гистамина значительно шире и затрагивает практически все системы органов [1, 3, 4, 7, 71 и др.]. Соответственно, структурно-функциональные особенности генов, продукты которых вовлечены в синтез/деградацию гистамина, а также генов гистаминовых рецепторов могут быть значимы для патогенеза значительно большего числа заболеваний, что действительно было подтверждено на клиническом уровне, при использовании клеточных линий и различных модельных организмов. Некоторые примеры результатов таких исследований представлены в табл. 3.

Таблица 3.

Примеры клинических и экспериментальных доказательств значимости гистамина и генов гистаминового метаболического пути в патогенезе заболеваний различной природы

Патологии, исследованные группы (объекты) Наблюдения и выводы
Пациенты с инфарктом миокарда, мыши Hdc(–/–), миокардиобласты крыс, клетки костного мозга мышей Hdc(–/–) У пациентов с ОИМ повышен уровень гистамина в крови. У мышей с инфарктом миокарда высокий уровень гистамина и мРНК Hdc в сердце и крови. Гистамин играет защитную роль при ОИМ (ингибирует апоптоз кардиомиоцитов и облегчает инфильтрацию макрофагов)
Мыши Hdc(–/–) с инфарктом миокарда У мышей Hdc(–/–) при ОИМ более активна аутофагия кардиомиоцитов, которая существенно уменьшалась после введения экзогенного гистамина
Пациенты с ОИМ с повышением ST У пациентов с ОИМ с повышенным уровнем сегмента ST более высокий уровень гистамина через 2 ч после чрескожного вмешательства был связан с плохой реперфузией миокарда
Пациенты с пароксизмальной фибрилляцией предсердий без сердечной недостаточности Антагонисты HRH2 эффективны и безопасны для превращения неклапанной пароксизмальной фибрилляции предсердий в синусовый ритм у пациентов без сердечной недостаточности
Мыши с ишемией/реперфузией миокарда, кардиомиоциты новорожденных крыс, HUVEC Активация Hrh2 увеличивает повреждение при ишемии/реперфузии миокарда, усиливает дисфункцию митохондрий в миокарде и увеличивает проницаемость эндотелия сердца
Гипертензивные крысы с гипертрофией левого желудочка Применение антагонистов Hrh2 приводит к снижению массы и толщины стенки левого желудочка, систолического, диастолического и среднего артериального давления
ХСН; когорта MESA (многоэтническое исследование атеросклероза) При применении антагонистов HRH2 снижался риск сердечной недостаточности и уменьшались возрастные изменения морфологии левого желудочка
Пациенты с ХСН При применении антагонистов HRH2 (фамотидина) улучшались сердечные симптомы и ремоделирование желудочков при ХСН
Мыши Hrh2(–/–) с ХСН Блокировка Hrh2 вызывает устойчивость к сердечной недостаточности, что связано с ингибированием сердечного фиброза и апоптоза
Сердечная недостаточность после инфаркта миокарда, мыши Hdc(–/–) Гистамин оказывает защитные эффекты путем модуляции сердечного фиброза и ремоделирования после инфаркта миокарда, частично через STAT6-зависимый сигнальный путь
Пациент с ОИМ Применение во время острой фазы инфаркта миокарда в качестве дополнительной терапии блокатора HRH1 (лоратадин) снижает ишемические нарушения при нагрузочном стрессе
Атеросклероз, клеточные культуры, HUVEC , макрофаги и тучные клетки Низкая доза ox-ЛПНП (ниже клинически значимого порога) активирует макрофаги и тучные клетки. Индивиды, страдающие аллергией и придерживающиеся богатой липидами диеты, могут подвергаться высокому риску неблагоприятных сердечно-сосудистых событий из-за высокой концентрации липопротеинов низкой плотности и гистамина в стенках артериальных сосудов
Атеросклероз, мыши ApoE(–/–) Для гистамин/HRH1 и гистамин/HRH2 сигнальных путей характерны разнонаправленные эффекты: воспалительный/атерогенный и противовоспалительный/антиатерогенный; существует наследственно обусловленная связь между гистаминовым метаболическим путем и индуцированным гиперлипидемией атеросклерозом, не зависящая от метаболизма холестерина в сыворотке крови
Атеросклероз, мыши с нокаутом apoE, Hrh1, Hrh2 (в том числе и двойными нокаутами) Рецептор Hrh1 усиливает проницаемость ЛПНП и накопление липидов в аорте, что способствует развитию атеросклероза, усилению вторичного воспаления аорты и системного воспаления
Атеросклероз, культура эндотелиальных клеток, обработанных ox-ЛПНП Антагонисты НRH1 (лоратадин) обладают защитным эффектом, снимая вызванное ox-ЛПНП воспаление эндотелия (блокирует активацию идуцированного ox-ЛПНП JNK-сигнального пути, а также AP-1 и NF-κB метаболических путей)
Анафилактический шок, собаки При анафилаксии блокада Hrh3 способствовала увеличению частоты сокращений сердца и улучшению систолической функции левого желудочка. При анафилактическом шоке активация Hrh3 способствует сердечно-сосудистому коллапсу
Метаболизм глюкозы и жиров, мыши Hrh1(–/–) и Hrh2(–/–) У мышей Hrh1(–/–) умеренно повышена резистентность к инсулину. У мышей Hrh2(–/–) наблюдается глубокая резистентность к инсулину и непереносимость глюкозы. Диета с высоким содержанием жиров (холестерина) повышает резистентность к инсулину и непереносимость глюкозы. У мышей Hrh2(–/–) наблюдались тяжелая НЖБП, гипоадипонектинемия, накопление триглицеридов и свободного холестерина в печени, повышение печеночных ферментов в крови; у мышей Hrh1(–/–) – висцеральное ожирение, гиперлептинемия, но менее выражены стеатоз, воспаление и повышение уровня триглицеридов в печени
Метаболический фенотип, мыши Hdc(–/–) У пожилых мышей Hdc(–/–) наблюдаются висцеральное ожирение, увеличение количества бурой жировой ткани, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия и гиперлептинемия. Гистамин-дефицитные мыши не гиперфагичны, но более эффективно усваивают калории и быстро набирают вес
НЖБП, мыши Hrh1(–/–) и Hrh2(–/–) Гистамин/Hrh2 сигнальный путь связан с метаболизмом холестерина и желчных кислот в печени и кишечнике и выполняет защитную роль на начальной стадии прогрессирования НЖБП
НЖБП, мыши Hdc(–/–) У мышей Hdc(–/–) повышен риск гепатоза, ожирения, но снижен риск фиброза и повреждения холангиоцитов. У мышей с НЖБП активирован сигнальный путь Hdc/гистамин/рецепторы гистамина
Ткани желудочно-кишечного тракта человека Уровень мРНК HRH1 и HRH2 увеличен у пациентов с пищевой аллергией и синдромом раздраженной толстой кишки
Макроскопически неизмененные участки кишечника при различных патологиях (карционома, полипы, перитонит и др.) У человека гистамин возбуждает кишечные нейроны посредством активации всех четырех типов рецепторов гистамина – HRH1, HRH2, HRH3 и HRH4
Пациент с непроходимостью кишечника, раком толстой кишки, нормальные ткани кишечника Экспрессия HDC значительно увеличена у пациентов со странгуляционной непроходимостью; уровни HDC в сыворотке и моче являются высокочувствительными и специфичными маркерами острой кишечной непроходимости
Воспалительные заболевания кишечника, мыши И генетический, и фармакологический нокаут Hrh4 приводил к улучшению клинических и гистологических признаков колита, ослаблял реакцию воспалительных цитокинов
Пациенты с аллергическими реакциями и положительным клиническим ответом на ограничение гистамина в диете У пациентов с патологическими симптомами, вызванными богатой гистамином пищей, ниже активность DAO (AOC1); прием препаратов DAO улучшал состояние пациентов
Пациенты с подозрением на непереносимость гистамина Активность DAO (AOC1) в сыворотке крови ниже у пациентов с непереносимостью гистамина; диета с низким уровнем гистамина улучшала состояние здоровья и увеличивала активность DAO
Пациенты с атопической экземой У пациентов с атопической экземой распространены симптомы, характерные для непереносимости гистамина. В подгруппе пациентов с атопическим дерматитом и низким уровнем DAO симптомы непереносимости гистамина и тяжесть атопического дерматита уменьшались при использовании диеты без гистамина
Пациенты с атопическим дерматитом, мыши с атопическим дерматитом При атопическом дерматите увеличивается уровень HNMT
Пациенты с витилиго со слабовыраженной депигментацией и зудом У пациентов с витилиго со слабовыраженной депигментацией и зудом регистрируется повышенный уровень гистамина
Онкопатология, мыши Hdc(–/–) Для мышей Hdc(–/–) характерен высокий темп канцерогенеза толстой кишки и кожи. Гистамин играет ключевую роль в дифференцировке миелоидных клеток
Ткани надпочечников в норме и пораженные доброкачественной адренокортикальной аденомой и раком Экспрессия HDC и уровень гистамина были высокими в нормальных тканях кишечника, ниже при доброкачественных опухолях (адренокортикальной аденоме), существенно ниже при раке кишечника. Экспрессия HRH3 была значительно выше в тканях, пораженных раком, чем в других типах тканей
Клеточные линии тканей пациентов с эпителиальной дисплазией и карциномой ротовой полости Экспрессия Hrh4 ниже в образцах тканей с эпителиальной дисплазией и карциномой ротовой полости
Клеточные линии метастатической меланомы Клетки метастатической меланомы экспрессируют Hrh4. Гистамин ингибирует пролиферацию, частично посредством стимуляции Hrh4, и индуцирует клеточное старение
Воспалительные реакции в легких, мыши Применение антагониста Hrh2 (фамотидина) привело к более тяжелому поражению дыхательных путей; применение агониста Hrh2 (димаприта) уменьшало тяжесть заболевания. Более серьезные поражения легких регистрировались у мышей, дефицитных по Hrh2
Пациенты с мигренью У пациентов с мигренью активность DAO снижена
Болезнь Альцгеймера, аутопсийный материал (образцы тканей головного мозга) При болезни Альцгеймера регистрируется высокий уровень гистамина в головном мозге
Ткани мозга крыс после приема антипсихотиков Прием оланзапина увеличивал экспрессию мРНК HDC и связывание оланзапина с рецептором Hrh1, что положительно коррелировало с увеличенным объемом потребления пищи, эффективностью кормления и увеличением веса
Крысы L-гистидин подавляет потребление пищи в результате его превращения в гистамин в гипоталамусе, эффект отменялся при использовании блокаторов Hdc
Пациенты с хронической тазовой болью, связанной с наружным генитальным эндометриозом Наблюдалась прямая связь между интенсивностью болевого синдрома и уровнем гистамина в крови у пациентов с наружным генитальным эндометриозом

Примечание. Таблица составлена по публикациям [2, 8, 71107 ]. (–/–) – обозначен нокаут соответствующих генов. ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ОИМ – острый инфаркт миокарда; HUVEC – эндотелиальные клетки пупочной вены человека; ЛПНП – липопротеины низкой плотности; ox-ЛПНП – окисленные липопротеины низкой плотности; НЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени.

Изменение уровня гистамина и/или нарушение функционирования генов гистаминового метаболического пути (HDC, AOC1 (DAO), HRH1, HRH2, HRH3, HRH4) и кодируемых ими продуктов регистрировались не только при аллергических заболеваниях, но и при различных патологиях сердечно-сосудистой и нервной систем, желудочно-кишечного тракта, при метаболических нарушениях и т.д. (табл. 3). Эти данные можно рассматривать как подтверждение неслучайности установленных ассоциаций полиморфных вариантов генов метаболизма гистамина и его рецепторов с заболеваниями (особенно в случае ассоциаций SNP/CNV с доказанной функциональной значимостью). В некоторых случаях можно проследить полное (HDC, HRH1 и HRH2 – хроническая сердечная недостаточность; AOC1 – мигрень; HRH1 – изменение веса при приеме антипсихотического препарата оланзапина) или частичное (HNMT – экзема; HDC – онкопатология) “соответствие” результатов клинических (экспериментальных) и молекулярно-генетических исследований (см. табл. 1 и 3).

Однако не всегда однозначно можно сказать о положительной/отрицательной роли гистамина или активности генов гистаминового метаболического пути в патогенезе заболеваний (табл. 3). Например, противоречивые заключения сделаны относительно патогенетической значимости гистамина при инфаркте миокарда и развитии атеросклероза [87, 89, 102 и др.], уровни экспрессии генов рецепторов гистамина (HRH3, HRH4) по-разному изменялись при разных онкологических заболеваниях [80, 90, 100] (см. также табл. 3). Это может быть связано с разнонаправленными эффектами гистамина на разных этапах развития патологии. Такое заключение, в частности, было сделано в отношении атеросклероза: сигнальные пути гистамин/HRH1 и гистамин/HRH2 могут проявлять как воспалительный/атерогенный, так и противовоспалительный/антиатерогенный эффекты [82].

Гистамин участвует в регуляции аппетита (значим для снижения уровня потребления пищи) и, соответственно, важен для предотвращения развития ожирения [74, 75], но у лиц с нарушенной работой генов, продукты которых задействованы в метаболизме этого амина, высокие дозы экзогенного гистамина могут стать причиной гистаминовой непереносимости [1, 85, 93]. Кроме того, изменение уровня гистамина может отражать компенсаторный эффект при развитии патологического процесса. Так, в исследовании M. He с соавт. [95] было показано, что прием оланзапина приводил к увеличению уровня экспрессии мРНК Hdc, соответственно следует ожидать увеличения уровня эндогенного гистамина. По мнению авторов данного исследования это связано с воздействием оланзапина на Hrh1 и индуцированными данным препаратом гиперфагией и увеличением веса, т.е. экспрессия Hdc увеличилась, чтобы “противостоять” возникшим вследствие приема данного лекарственного препарата нарушениям в сигнальном пути регуляции пищевого поведения через рецептор Hrh1.

Не всегда однозначны заключения о положительном/отрицательном влиянии тех или иных маркеров гистаминового метаболического пути. В частности, в ряде исследований отмечается положительный эффект использования антагонистов HRH2 и HRH1 в отношении профилактики как заболеваний сердечно-сосудистой системы, так и возможных осложнений при патологиях этой системы (табл. 3). В то же время при низком уровне экспрессии этих гистаминовых рецепторов возрастает вероятность формирования широкого спектра нарушений, которые рассматриваются в качестве факторов риска сердечно-сосудистых (повышенная резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы, висцеральное ожирение и т.д.) и других заболеваний (табл. 3). Более того, описаны случаи аритмогенных эффектов антигистаминных препаратов, приводящих к жизнеугрожающим состояниям (удлинение интервала QT, желудочковые аритмии, пируэтная тахикардия (аритмия типа torsades de pointes), реже – внезапная смерть сердца/остановка сердца), частота регистрации которых различалась между странами [63, 108]. Это может отражать этнотерриториальные различия в характере распределения вариантов генов гистаминового метаболического пути (в том числе и генов рецепторов гистамина). Лекарственные препараты, ингибирующие моноаминооксидазу (используются при лечении нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера) или другие ферменты метаболизма гистамина, также могут привести к неблагоприятным последствиям вследствие нарушения метаболизма экзогенных и эндогенных аминов (см. например, [62, 64]).

Приведенные данные подтверждают значимость гистамина и ключевых генов гистаминового метаболического пути в развитии широкого спектра заболеваний, прежде всего многофакторной природы. Несомненно, результаты и молекулярно-генетических, и клинических (экспериментальных) исследований привлекательны для разработки различных диагностических панелей. Однако к клиническому использованию таких панелей следует подходить с осторожностью в силу неустойчивости и/или неоднозначности в ряде случаев заключений о неблагоприятных эффектах разных аллельных вариантов – как при одной и той же патологии, так и в отношении разных заболеваний.

ПРИЧИНЫ ПРОТИВОРЕЧИВОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ АССОЦИАТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В качестве причин противоречивости результатов ассоциативных исследований могут выступать различные факторы, значимость многих из них доказана и для генов гистаминового метаболического пути.

Межэтнические генетические особенности. В мультиэтническом исследовании P.J. Leary с коллегами [53] выявлена ассоциация rs2241562 гена HRH2 с сердечной недостаточностью у проживающих в США китайцев, но не у представителей других групп населения (исследовались также афроамериканцы, испанцы и белое население), так как лишь у китайцев данный вариант оказался полиморфным; в целом для этого SNP характерен низкий уровень изменчивости (см. табл. 2). Для ряда вариантов генов гистаминового метаболического пути (в том числе и по функционально-значимым заменам) характерна межрасовая вариабельность (табл. 2). Например, для функционально значимого интронного SNP гена MAOB (rs1799836) [54] разница в частоте регистрации аллелей между популяциями Восточной Азии и Африки превышала 60% (табл. 2). В то же время между субпопуляциями в пределах территориальных групп различия были не столь выражены: между африканскими субпопуляциями – 22%, между субпопуляциями других регионов – не более 10%; кроме того, территориальные группы существенно различались по гаплотипической структуре гена MAOB [18]. Возможно, что межтерриториальная специфичность гаплотипов является одной из причин противоречивости выводов относительно влияния разных аллелей rs1799836 на активность фермента MAOB [43, 54].

Гендерные и возрастные особенности. Гендерные различия по ассоциированности полиморфных вариантов генов гистаминового метаболического пути и многофакторных заболеваний регистрировались в ряде исследований [25, 41, 54] (см. также табл. 1). Функциональное состояние ферментов может зависеть от возраста; в частности, было показано увеличение активности фермента MAOB с возрастом [54].

Характер течения болезни. Частоты регистрации аллельных вариантов и генотипов генов гистаминовой метаболической сети статистически значимо различались между выборками пациентов с различными клиническими формами псориаза, с разной степенью инвалидности при мигрени и т.д. (табл. 1).

Эндогенные и экзогенные средовые факторы, состояние здоровья. Особенности среды обитания и образ жизни индивидов также оказывают модифицирующее влияние на функционирование гистаминовой метаболической сети [5, 29, 58, 85, 109, 110]. Так, показано, что у пациентов с мигренью распространен дефицит DAO (AOC1), но низкий уровень данного фермента регистрировался и у здоровых индивидов (у 87 и 44% индивидов соответственно) [103], что указывает на наличие других факторов, способствующих проявлению неблагоприятных эффектов аллелей. В другом исследовании [58] приведены доказательства того, что активность DAO (AOC1) может зависеть от вариантов кодирующего данный фермент гена, но авторы заключили, что для проявления патологических симптомов при гистаминовой непереносимости необходимы не только неблагоприятные аллельные варианты, но и влияние дополнительных (экологических) факторов. Действительно, было установлено, что если пациенты с непереносимостью гистамина придерживались диеты с низким уровнем этого амина, у них не только уменьшались симптомы болезни, но и увеличивалась активность фермента AOC1 [5, 85].

Гистамин оказывает разнонаправленное влияние в зависимости от функционального состояния организма. В частности, было показано, что введение гистамина стимулирует провоспалительный фенотип микроглии и это неблагоприятно сказывается на выживаемости дофаминергических нейронов, но при воздействии липополисахаридов гистамин защищает нейроны путем ингибирования нейровоспаления, опосредованного микроглией [111]. Высвобождение гистамина из тучных клеток может происходить благодаря их активации различными экзогенными и эндогенными стимулами: экзогенными цитокинами, микробными продуктами, нейротрансмиттерами, лекарственными препаратами, пищевыми добавками и т.д. (см. например, [62, 110]). Лекарственные препараты могут влиять на активность ферментов гистаминового метаболического пути. Например, в базе данных “UniProt” [10] белок, кодируемый геном AOC1, представлен как амипорид-чувствительная аминооксидаза (амипорид – калий-сберегающий диуретик). Активность некоторых ферментов зависит также от адекватной обеспеченности организма витаминами, микро- и макроэлементами, являющимися кофакторами/коферментами: для HDC – пиридоксаль-5-фосфат, для AOC1 – ионы Cu и Ca, для MAOB – FAD (производная витамина B2) [10]. Все эти факторы, как в отдельности, так и при различных сочетаниях, также могут влиять на результаты ассоциативных исследований.

Психоэмоциональные нагрузки и образ жизни. Модифицирующий эффект на характер ассоциативных связей могут оказать психологические нагрузки, так как острый стресс способен активировать тучные клетки (основное хранилище эндогенного гистамина) [109]. Наконец, гистамин рассматривается в качестве “молекулярного преобразователя” физической активности: более 25% генов, экспрессия которых меняется в мышцах после физической нагрузки, чувствительны к антигистаминным препаратам [16]. Иными словами, образ жизни (занятие спортом, другие физические нагрузки и т.д.) также может повлиять на эффекты гистамина и генов гистаминового метаболического пути.

Кроме того, когда речь идет о заболеваниях многофакторной природы, влияние конкретного варианта гена может быть как ослаблено, так и усилено, в зависимости от структурно-функциональных особенностей других молекул как гистаминового, так и иных метаболических путей, значимых для патогенеза болезни. Так, R. Meza-Velázquez с соавт. [52] на основании результатов проведенного исследования высказали предположение о синергическом эффекте функциональных SNP двух генов гистаминового метаболического пути (HNMT и DAO) на риск развития мигрени. Известно также, что гистамин вовлечен в регуляцию различных сигнальных путей [13, 16, 91]. В то же время образование данного амина и его высвобождение (в частности из тучных клеток), а также экспрессия и активация ферментов метаболизма гистамина и его рецепторов зависят от широкого спектра не только экзогенных [1, 5, 64, 107, 110, 111], но и эндогенных стимулов [112].

Таким образом, согласно ассоциативным исследованиям структурно-функциональные особенности ключевых генов гистаминового метаболического пути вносят определенный вклад в риск развития многофакторных заболеваний различных систем органов. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования (выполненные на модельных объектах и клеточных линиях) также подтверждают, что продукты, кодируемые ключевыми генами метаболизма гистамина, и гистаминовые рецепторы важны для нормального функционирования многих систем органов, и соответственно выявленные ассоциации полиморфных вариантов этих генов с болезнями носят неслучайный характер. Однако не всегда можно однозначно определить, какой эффект (положительный или негативный) оказывают на развитие болезни как гистамин, так и полиморфные варианты генов гистаминового метаболического пути. Кроме того, результаты ассоциативных исследований имеют противоречивый характер, что может быть обусловлено различными причинами, в том числе: генетические особенности обследованных этнических и территориальных групп населения (уровень полиморфизма привлеченных к исследованию вариантов, особенности гаплотипической структуры); критерии формирования контрольной группы и группы пациентов (различия по тяжести течения патологии, наличию сопутствующих заболеваний; возраст пациентов); специфичность действующих средовых факторов в обследованных группах населения и др.

Приведенные в обзоре данные свидетельствуют о том, что при всей простоте выявления генетических факторов, которые потенциально могут влиять на риск развития болезни, сложными в решении остаются вопросы о направленности эффектов (благоприятный/неблагоприятный), а также о критических этапах (клинических стадиях) и средовых условиях, значимых для проявления структурно-функциональных особенностей генов гистаминового метаболического пути. Однако уже сегодня можно выделить те варианты генов, которые должны быть предметом интереса как поисковых исследований, так и клинических разработок (например, для создания диагностических панелей), но при этом следует принимать во внимание и этнотерриториальные особенности генетического разнообразия генов гистаминового метаболического пути, и возможные модифицирующие эффекты образа жизни, эндогенных и экзогенных средовых факторов.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта животных.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием в качестве объекта людей.

Список литературы

  1. Maintz L., Novak N. Histamine and histamine intolerance // Am. J. Clin. Nutr. 2007. V. 85. P. 1185–1196. https://doi.org/10.1093/ajcn/85.5.1185

  2. Wang K.Y., Tanimoto A., Yamada S. et al. Histamine regulation in glucose and lipid metabolism via histamine receptors: model for nonalcoholic steatohepatitis in mice // Am. J. Pathol. 2010. V. 177(2). P. 713–723. https://doi.org/10.2353/ajpath.2010.091198

  3. Smuda C., Bryce P.J. New developments in the use of histamine and histamine receptors // Curr. Allergy Asthma Rep. 2011. V. 11(2). P. 94–100. https://doi.org/10.1007/ s11882-010-0163-6

  4. Ohtsu H. Pathophysiologic role of histamine: evidence clarified by histidine decarboxylasegene knockout mice // Int. Arch. Allergy Immunol. 2012. V. 158. Suppl. 1. P. 2–6. https://doi.org/10.1159/000337735

  5. Hoffmann K.M., Gruber E., Deutschmann A. et al. Histamine intolerance in children with chronic abdominal pain // Arch. Dis. Child. 2013. V. 98(10). P. 832–833. https://doi.org/10.1136/archdischild-2013-305024

  6. Willer C.J., Schmidt E.M., Sengupta S. et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels // Nat. Genet. 2013. V. 45(11). P. 1274–1283. https://doi.org/10.1038/ng.2797

  7. Hattori M., Yamazaki M., Ohashi W. et al. Critical role of endogenous histamine in promoting end-organ tissue injury in sepsis // Intensive Care Med. Exp. 2016. V. 4(1):36. https://doi.org/10.1186/s40635-016-0109-y

  8. Yamada S., Guo X., Wang K.Y. et al. Novel function of histamine signaling via histamine receptors in cholesterol and bile acid metabolism: Histamine H2 receptor protects against nonalcoholic fatty liver disease // Pathol. Int. 2016. V. 66(7). P. 376–385. https://doi.org/10.1111/ pin.12423

  9. Wechsler J.B., Szabo A., Hsu C. et al. Histamine drives severity of innate inflammation via histamine 4 receptor in murine experimental colitis // Mucosal Immunol. 2018. V. 11(3). P. 861–870. https://doi.org/10.1038/mi.2017.121

  10. UniProt [Electronic resource]. URL: http:// www.uniprot.org/. Accessed 10.2018.

  11. The Human Protein Atlas [Electronic resource]. URL: https://www.proteinatlas.org/. Accessed 10.2018.

  12. Uhlén M., Fagerberg L., Hallström B.M. et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome // Science. 2015. V. 347(6220):1260419. https://doi.org/10.1126/science.1260419

  13. Zocco D., McMorrow J.P., Murphy E.P. Histamine modulation of peripheral CRH receptor type 1alpha expression is dependent on Ca(2+) signalling and NF-kappaB/p65 transcriptional activity // Mol. Immunol. 2010. V. 47(7–8). P. 1426–1437. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2010.02.012

  14. Zeng Z., Shen L., Li X. et al. Disruption of histamine H2 receptor slows heart failure progression through reducing myocardial apoptosis and fibrosis // Clin. Sci. (Lond). 2014. V. 127(7). P. 435–448. https://doi.org/10.1042/ CS20130716

  15. Emirbayer P.E., Sinha A., Ignatchenko V. et al. Proteomic response of human umbilical vein endothelial cells to histamine stimulation // Proteomics. 2017. V. 17(21). https://doi.org/10.1002/pmic.201700116

  16. Luttrell M.J., Halliwill J.R. The intriguing role of histamine in exercise responses // Exerc. Sport Sci. Rev. 2017. V. 45(1). P. 16–23. https://doi.org/10.1249/ JES.0000000000000093

  17. National Center for Biotechnology Information (NCBI) [Electronic resource]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/. Accessed 10.2018.

  18. Ensembl genome browser 88. URL: http://www.ensembl.org/. Accessed 10.2018.

  19. Кучер А.Н., Черевко Н.А. Гены гистаминового метаболического пути и многофакторные заболевания человека // Генетика. 2018. Т. 54. № 1. С. 15–32. https://doi.org/10.7868/S0016675818010083

  20. Кучер А.Н., Бабушкина Н.П. Гены гистаминового метаболического пути и болезни: коморбидность и клиническая гетерогенность // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Под ред. Масленникова А.Б. Новосибирск: Академиздат, 2017. Вып. 26. С. 66–89.

  21. Tuleta I., Skowasch D., Aurich F. et al. Asthma is associated with atherosclerotic artery changes // PLoS One. 2017. V. 12(10):e0186820. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0186820

  22. Matheson E.M., Player M.S., Mainous A.G. 3rd et al. The association between hay fever and stroke in a cohort of middle aged and elderly adults // J. Am. Board Fam. Med. 2008. V. 21(3). P. 179–183. https://doi.org/10.3122/ jabfm.2008.03.070273

  23. Yan L., Galinsky R.E., Bernstein J.A. et al. Histamine N-methyltransferase pharmacogenetics: association of a common functional polymorphism with asthma // Pharmacogenetics. 2000. V. 10(3). P. 261–266.

  24. García-Martin E., Mendoza J.L., Martínez C. et al. Severity of ulcerative colitis is associated with a polymorphism at diamine oxidase gene but not at histamine N‑methyltransferase gene // World J. Gastroenterol. 2006. V. 12(4). P. 615–620.

  25. García-Martín E., Martínez C., Serrador M. et al. Diamine oxidase rs10156191 and rs2052129 variants are associated with the risk for migraine // Headache. 2015. V. 55(2). P. 276–286. https://doi.org/10.1111/head.12493

  26. Kim S.H., Kang Y.M., Kim S.H. et al. Histamine N‑methyltransferase 939A>G polymorphism affects mRNA stability in patients with acetylsalicylic acid-intolerant chronic urticarial // Allergy. 2009. V. 64(2). P. 213–221. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2008.01795.x

  27. Gervasini G., Agundez J.A.G., Garcıa-Menaya J. et al. Variability of the L-Histidine decarboxylase gene in allergic rhinitis // Allergy. 2010. V. 65. P. 1576–1584. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2010.02425.x

  28. Guo Y., Tan L.-J., Lei S.-F. et al. Genome-wide association study identifies ALDH7A1 as a novel susceptibility gene for osteoporosis // PLoS Genet. 2010. V. 6(1):e1000806. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000806

  29. Stevenson J., Sonuga-Barke E., McCann D. et al. The role of histamine degradation gene polymorphisms in moderating the effects of food additives on children’s ADHD symptoms // Am. J. Psychiatry. 2010. V. 167(9). P. 1108–1115. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2010.09101529

  30. Szczepankiewicz A., Bręborowicz A., Sobkowiak P., Popiel A. Polymorphisms of two histamine-metabolizing enzymes genes and childhood allergic asthma: a case control study // Clin. Mol. Allergy. 2010. V. 8:14. https://doi.org/10.1186/1476-7961-8-14

  31. Yu B., Shao Y., Li P. et al. Copy number variations of the human histamine H4 receptor gene are associated with systemic lupus erythematosus // Br. J. Dermatol. 2010. V. 163(5). P. 935–940. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2010.09928.x

  32. Vehof J., Risselada A.J., Al Hadithy A.F. et al. Association of genetic variants of the histamine H1 and muscarinic M3 receptors with BMI and HbA1c values in patients on antipsychotic medication // Psychopharmacology (Berl.). 2011. V. 216(2). P. 257–265. https://doi.org/10.1007/s00213-011-2211-x

  33. Agundez J.A.G., Ayuso P., Cornejo-Garcıa J.A. et al. The diamine oxidase gene is associated with hypersensitivity response to non-steroidal anti-inflammatory drugs // PLoS One. 2012. V. 7(11) e47571. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047571

  34. Lee H.S., Kim S.H., Kim K.W. et al. Involvement of human histamine N-methyltransferase gene polymorphisms in susceptibility to atopic dermatitis in Korean children // Allergy Asthma Immunol. Res. 2012. V. 4(1). P 31–36. https://doi.org/10.4168/aair.2012.4.1.31

  35. Millán-Guerrero R.O., Baltazar-Rodríguez L.M., Cárdenas-Rojas M.I. et al. A280V polymorphism in the histamine H3 receptor as a risk factor for migraine // Arch. Med. Res. 2011. V. 42(1). P. 44–47. https://doi.org/10.1016/ j.arcmed.2011.01.009

  36. Sachidanandam K., Gayle A.A., Robins H.I., Kolesar J.M. Unexpected doxorubicin-mediated cardiotoxicity in sisters: possible role of polymorphisms in histamine n-methyl transferase // J. Oncol. Pharm. Pract. 2013. V. 19(3). P. 269–272. https://doi.org/10.1177/1078155212461022

  37. Wei Z., Wang L., Yu T. et al. Histamine H4 receptor polymorphism: a potential predictor of risperidone efficacy // J. Clin. Psychopharmacol. 2013. V. 33(2). P. 221–225. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e318283963b

  38. Chen B., Ye T., Shao Y. Association between copy-number variations of the human histamine H4 receptor gene and atopic dermatitis in a Chinese population // Clin. Exp. Dermatol. 2013. V. 38(3). P. 295–300. https://doi.org/10.1111/ced.12117

  39. Wang H., Tong L., Wei J. et al. The ALDH7A1 genetic polymorphisms contribute to development of esophageal squamous cell carcinoma // Tumour Biol. 2014. V. 35(12). P. 12665–12670. https://doi.org/10.1007/s13277-014-2590-9

  40. Anvari S., Vyhlidal C.A., Dai H., Jones B.L. Genetic variation along the histamine pathway in children with allergic versus nonallergic asthma // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2015. V. 53(6). P. 802–809. https://doi.org/10.1165/rcmb.2014-0493OC

  41. Amo G., Cornejo-García J.A., García-Menaya J.M. et al. FCERI and histamine metabolism gene variability in selective responders to NSAIDS // Front Pharmacol. 2016. V. 7(353). https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00353

  42. Zhang Y., Piao X., Wu J. et al. A meta-analysis on relationship of MAOB intron 13 polymorphisms, interactions with smoking/COMT H158L polymorphisms with the risk of PD // Int. J. Neurosci. 2016. V. 126(5). P. 400–407. https://doi.org/10.3109/00207454.2015.1028057

  43. Löhle M., Mangone G., Wolz M. et al. Functional monoamine oxidase B gene intron 13 polymorphism predicts putaminal dopamine turnover in de novo Parkinson’s disease // Mov. Disord. 2018. V. 33(9). P. 1496–1501. https://doi.org/10.1002/mds.27466

  44. He G.H., Lu J., Shi P.P. et al. Polymorphisms of human histamine receptor H4 gene are associated with breast cancer in Chinese Han population // Gene. 2013. V. 519(2). P. 260–265. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.02.020

  45. He G.H., Lin J.J., Cai W.K. et al. Associations of polymorphisms in histidine decarboxylase, histamine N-methyltransferase and histamine receptor H3 genes with breast cancer // PLoS One. 2014. V. 9(5):e97728. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0097728

  46. He G.H., Cai W.K., Meng J.R. et al. Relation of polymorphism of the histidine decarboxylase gene to chronic heart failure in Han Chinese // Am. J. Cardiol. 2015. V. 115(11). P. 1555–1562. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2015.02.062

  47. He G.H., Cai W.K., Zhang J.B. et al. Associations of polymorphisms in HRH2, HRH3, DAO, and HNMT genes with risk of chronic heart failure // Biomed. Res. Int. 2016. V. 2016: 1208476. https://doi.org/10.1155/2016/1208476

  48. Raje N., Vyhlidal C.A., Dai H., Jones B.L. Genetic variation within the histamine pathway among patients with asthma // Asthma. 2015. V. 52(4). P. 353–362. https://doi.org/10.3109/02770903.2014.973501

  49. Tiwari A.K., Zhang D., Pouget J.G. et al. Impact of histamine receptors H1 and H3 polymorphisms on antipsychotic-induced weight gain // World J. Biol. Psychiatry. 2016. Dec. 15. P. 1–9. https://doi.org/10.1080/ 15622975.2016.1262061

  50. Mommert S., Ratz L., Herwig K. et al. Genetic variations within the promotor region of the human histamine H4 receptor gene in psoriasis patients // Pharmacol. Res. 2016. V. 114. P. 121–127. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.10.003

  51. Meza-Velázquez R., López-Márquez F., Espinosa-Padilla S. et al. Association between two polymorphisms of histamine-metabolising enzymes and the severity of allergic rhinitis in a group of Mexican children // Allergologia et Immunopathologia (Madr.). 2016. V. 44(5). P. 433–438. https://doi.org/10.1016/j.aller.2016.01.002

  52. Meza-Velázquez R., López-Márquez F., Espinosa-Padilla S. et al. Asociación de polimorfismos de diaminoxidasa e histamina N metiltransferasa con la presencia, discapacidad y severidad de migrana en un grupo de madres mexicanas de ninos alérgicos // Neurología. 2017. V. 32(8). P. 500–507. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2016.02.025

  53. Leary P.J., Kronmal R.A., Bluemke D.A. et al. Histamine H2 receptor polymorphisms, myocardial transcripts, and heart failure (from the multi-ethnic study of atherosclerosis and beta-blocker effect on remodeling and gene expression trial) // Am. J. Cardiol. 2018. V. 121(2). P. 256–261. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2017.10.016

  54. Sampaio T.F., Dos Santos E.U.D., de Lima G.D.C. et al. MAO-B and COMT genetic variations associated with levodopa treatment response in patients with Parkinson’s disease // J. Clin. Pharmacol. 2018. V. 58(7). P. 920–926. https://doi.org/10.1002/jcph.1096

  55. Jiménez-Jiménez F.J., Alonso-Navarro H., García-Martín E., Agúndez J.A. Thr105Ile (rs11558538) polymorphism in the histamine N-methyltransferase (HNMT) gene and risk for Parkinson disease: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2016. V. 95(27): e4147. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000004147

  56. Preuss C.V., Wood T.C., Szumlanski C.L. et al. Human histamine N-methyltransferase pharmacogenetics: common genetic polymorphisms that alter activity // Mol. Pharmacol. 1998. V. 53(4). P. 708–717.

  57. Jansson M., McCarthy S., Sullivan P.F. et al. MAOA haplotypes associated with thrombocyte-MAO activity // BMC Genet. 2005. V. 6: 46. https://doi.org/10.1186/1471-2156-6-46

  58. Maintz L., Yu C.F., Rodríguez E. et al. Association of single nucleotide polymorphisms in the diamine oxidase gene with diamine oxidase serum activities // Allergy. 2011. V. 66(7). P. 893–902. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011.02548.x

  59. Cai W.K., Zhang J.B., Chen J.H. et al. The HRH4 rs11662595 mutation is associated with histamine H4 receptor dysfunction and with increased epithelial-to-mesenchymal transition progress in non-small cell lung cancer // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2017. V. 1863(11). P. 2954–2963. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.08.018

  60. Liu K., Tan L.J., Wang P. et al. Functional relevance for associations between osteoporosis and genetic variants // PLoS One. 2017. V. 12(4):e0174808. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174808

  61. Cheng C.M., Wu Y.H., Tsai S.J. et al. Risk of developing Parkinson’s disease among patients with asthma: a nationwide longitudinal study // Allergy. 2015. V. 70(12). P. 1605–1612. https://doi.org/10.1111/all.12758

  62. Зайцев В.Г., Желтова А.А. Непереносимость гистамина и активность диаминооксидазы: проблемы виртуального скрининга // Росс. иммунол. журн. 2016. Т. 10(19). № 2(1). С. 553–554.

  63. Keller G.A., Di Girolamo G. Antihistamines: past answers and present questions // Curr. Drug Saf. 2010. V. 5(1). P. 58–64.

  64. Ramsay R.R., Albreht A. Kinetics, mechanism, and inhibition of monoamine oxidase // J. Neural. Transm. (Vienna). 2018. V. 125. № 11. P. 1659–1683. https://doi.org/10.1007/s00702-018-1861-9

  65. Torkaman-Boutorabi A., Shahidi G.A., Choopani S. et al. The catechol-O-methyltransferase and monoamine oxidase B polymorphisms and levodopa therapy in the Iranian patients with sporadic Parkinson’s disease // Acta Neurobiol. Exp. (Wars.). 2012. V. 72. P. 272–282.

  66. Cai W.K., Zhang J.B., Wang N.M. et al. Lack of association between rs2067474 polymorphism in histamine receptor H2 gene and breast cancer in Chinese Han population // Sci. World J. 2015. V. 2015: 545292. https://doi.org/10.1155/2015/545292

  67. Jiménez-Jiménez F.J., García-Martín E., Alonso-Navarro H. et al. Thr105Ile (rs11558538) polymorphism in the histamine-1-methyl-transferase (HNMT) gene and risk for restless legs syndrome // J. Neural. Transm. (Vienna). 2017. V. 124(3). P. 285–291. https://doi.org/10.1007/ s00702-016-1645-z

  68. Hailong C., Mei Q., Zhang L., Xu J. C314T polymorphism in histamine N-methyltransferase gene and susceptibility to duodenal ulcer in Chinese population // Clin. Chim. Acta. 2008. V. 389(1–2). P. 51–54. https://doi.org/10.1016/j.cca.2007.11.022

  69. López Palacios N., Agúndez J.A., Mendoza J.L. et al. Analysis of a non-synonymous single nucleotide polymorphism of the human diamine oxidase gene (ref. SNP ID: rs1049793) in patients with Crohn’s disease // Scand. J. Gastroenterol. 2009. V. 44(10). P. 1207–1212. https://doi.org/10.1080/00365520903171250

  70. Online Mendelian Inheritance in Man [Electronic resource]. URL: http://omim.org/. Accessed 10.2018.

  71. Sander L.E., Lorentz A., Sellge G. et al. Selective expression of histamine receptors H1R, H2R, and H4R, but not H3R, in the human intestinal tract // Gut. 2006. V. 55(4). P. 498–504. https://doi.org/10.1136/gut.2004.061762

  72. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. и др. Нарушение обмена гистамина в патогенезе хронической тазовой боли у пациенток с наружным генитальным эндометриозом // Патолог. физиология и эксперим. терапия. 2017. Т. 61. № 2. С. 56–60.

  73. Chrusch C., Sharma S., Unruh H. et al. Histamine H3 receptor blockade improves cardiac function in canine anaphylaxis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160(4). P. 1142–1149.

  74. Yoshimatsu H., Chiba S., Tajima D. et al. Histidine suppresses food intake through its conversion into neuronal histamine // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2002. V. 227(1). P. 63–68.

  75. Fülöp A.K., Földes A., Buzás E. et al. Hyperleptinemia, visceral adiposity, and decreased glucose tolerance in mice with a targeted disruption of the histidine decarboxylase gene // Endocrinology. 2003. V. 144(10). P. 4306–4314. https://doi.org/10.1210/en.2003-0222

  76. Erdogan O., Altun A., Gazi S., Ozbay G. Loratidine improves ischemic parameters of exercise stress test in patients with acute myocardial infarction // Am. Heart J. 2004. V. 148(6):e24. https://doi.org/10.1016/ j.ahj.2004.04.048

  77. Kim J., Ogai A., Nakatani S. et al. Impact of blockade of histamine H2 receptors on chronic heart failure revealed by retrospective and prospective randomized studies // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. V. 48(7). P. 1378–1384. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.05.069

  78. Maintz L., Benfadal S., Allam J.P. et al. Evidence for a reduced histamine degradation capacity in a subgroup of patients with atopic eczema // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117(5). P. 1106–1112. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2005.11.041

  79. Luo T., Chen B., Zhao Z. et al. Histamine H2 receptor activation exacerbates myocardial ischemia/reperfusion injury by disturbing mitochondrial and endothelial function // Basic Res. Cardiol. 2013. V. 108(3):342. https://doi.org/10.1007/s00395-013-0342-4

  80. Szabó P.M., Wiener Z., Tömböl Z. et al. Differences in the expression of histamine-related genes and proteins in normal human adrenal cortex and adrenocortical tumors // Virchows Arch. 2009. V. 455(2). P. 133–142. https://doi.org/10.1007/s00428-009-0807-x

  81. Breunig E., Michel K., Zeller F. et al. Histamine excites neurones in the human submucous plexus through activation of H1, H2, H3 and H4 receptors // J. Physiol. 2007. V. 583. Pt. 2. P. 73–742.

  82. Rozenberg I., Sluka S.H., Rohrer L. et al. Histamine H1 receptor promotes atherosclerotic lesion formation by increasing vascular permeability for low-density lipoproteins // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010. V. 30(5). P. 923–930. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.201079

  83. Yang J.J., Ma Y.L., Zhang P. et al. Histidine decarboxylase is identified as a potential biomarker of intestinal mucosal injury in patients with acute intestinal obstruction // Mol. Med. 2011. V. 17(11–12). P. 1323–1337. https://doi.org/10.2119/molmed.2011.00107

  84. Yang X.D., Ai W., Asfaha S. et al. Histamine deficiency promotes inflammation-associated carcinogenesis through reduced myeloid maturation and accumulation of CD11b+Ly6G+ immature myeloid cells // Nat. Med. 2011. V. 17(1). P. 87–95. https://doi.org/10.1038/ nm.2278

  85. Mušič E., Korošec P., Šilar M. et al. Serum diamine oxidase activity as a diagnostic test for histamine intolerance // Wien. Klin. Wochenschr. 2013. V. 125(9–10). P. 239–243. https://doi.org/10.1007/s00508-013-0354-y

  86. Panja S.K., Bhattacharya B., Lahiri S.C. Role of histamine as a toxic mediator in the pathogenesis of vitiligo // Indian J. Dermatol. 2013. V. 58(6). P. 421–428. https://doi.org/10.4103/0019-5154.119947

  87. Chen S.M., Mu D., Cui M. et al. Relationship between serum histamine levels and ST-segment resolution in patients with acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention // Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2014. V. 46(6). P. 875–878.

  88. Chen C., Khismatullin D.B. Oxidized low-density lipoprotein contributes to atherogenesis via co-activation of macrophages and mast cells // PLoS One. 2015. V. 10(3):e0123088. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0123088

  89. Deng L., Hong T., Lin J. et al. Histamine deficiency exacerbates myocardial injury in acute myocardial infarction through impaired macrophage infiltration and increased cardiomyocyte apoptosis // Sci. Rep. 2015. V. 5:13131. https://doi.org/10.1038/srep13131

  90. Potnuri A.G., Allakonda L., Appavoo A. et al. Targeting histamine-2 receptor for prevention of cardiac remodelling in chronic pressure overload // Int. J. Cardiol. 2016. V. 202. P. 831–833. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.10.040

  91. Yamada S., Wang K.Y., Tanimoto A., Sasaguri Y. Novel function of histamine signaling in hyperlipidemia-induced atherosclerosis: Histamine H1 receptors protect and H2 receptors accelerate atherosclerosis // Pathol. Int. 2015. V. 65(2). P. 67–80. https://doi.org/10.1111/pin.12246

  92. Schirmer B., Rezniczek T., Seifert R., Neumann D. Proinflammatory role of the histamine H4 receptor in dextrane sodium sulfate-induced acute colitis // Biochem. Pharmacol. 2015. V. 98(1). P. 102–109. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2015.09.006

  93. Manzotti G., Breda D., Di Gioacchino M., Burastero S.E. Serum diamine oxidase activity in patients with histamine intolerance // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2016. V. 29(1). P. 105–111. https://doi.org/10.1177/ 0394632015617170

  94. Leary P.J., Tedford R.J., Bluemke D.A. et al. Histamine H2 receptor antagonists, left ventricular morphology, and heart failure risk: The MESA study // J. Am. Coll. Cardiol. 2016. V. 67(13). P. 1544–1552. https://doi.org/10.1016/ j.jacc.2016.01.045

  95. He M., Zhang Q., Deng C. et al. Time-dependent effects of olanzapine treatment on the expression of histidine decarboxylase, H1 and H3 receptor in the rat brain: The roles in olanzapine-induced obesity // Psychoneuroendocrinology. 2017. V. 85. P. 190–199. https://doi.org/10.1016/ j.psyneuen.2017.08.022

  96. Chen J., Hong T., Ding S. Aggravated myocardial infarction-induced cardiac remodeling and heart failure in histamine-deficient mice // Sci. Rep. 2017. V. 7:44007. https://doi.org/10.1038/srep44007

  97. Ferstl R., Frei R., Barcik W. et al. Histamine receptor 2 modifies iNKT cell activity within the inflamed lung // Allergy. 2017. V. 72(12). P. 1925–1935. https://doi.org/10.1111/ all.13227

  98. Maciag A., Farkowski M.M., Chwyczko T. et al. Efficacy and safety of antazoline in the rapid cardioversion of paroxysmal atrial fibrillation (the AnPAF Study) // Europace. 2017. V. 19. P. 1637–1642. https://doi.org/10.1093/europace/euw384

  99. Massari N.A., Nicoud M.B., Sambuco L. et al. Histamine therapeutic efficacy in metastatic melanoma: Role of histamine H4 receptor agonists and opportunity for combination with radiation // Oncotarget. 2017. V. 8(16). P. 26471–26491. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15594

  100. Salem A., Almahmoudi R., Listyarifah D. et al. Histamine H4 receptor signalling in tongue cancer and its potential role in oral carcinogenesis – a short report // Cell Oncol. (Dordr.). 2017. V. 40(6). P. 621–630. https://doi.org/10.1007/s13402-017-0336-6

  101. Wunschel E.J., Schirmer B., Seifert R., Neumann D. Lack of histamine H4-receptor expression aggravates TNBS-induced acute colitis symptoms in mice // Front Pharmacol. 2017. V. 8:642. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00642

  102. Ding S., Abudupataer M., Zhou Z. et al. Histamine deficiency aggravates cardiac injury through miR-206/216b-Atg13 axis-mediated autophagic-dependant apoptosis // Cell Death Dis. 2018. V. 9(6). P. 694. https://doi.org/10.1038/s41419-018-0723-6

  103. Izquierdo-Casas J., Comas-Basté O., Latorre-Moratalla M.L. et al. Low serum diamine oxidase (DAO) activity levels in patients with migraine // J. Physiol. Biochem. 2018. V. 74(1). P. 93–99. https://doi.org/10.1007/ s13105-017-0571-3

  104. Jia H.Z., Liu S.L., Zou Y.F. et al. MicroRNA-223 is involved in the pathogenesis of atopic dermatitis by affecting histamine-N-methyltransferase // Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2018. V. 64(3). P. 103–107. https://doi.org/10.14715/cmb/2018.64.3.17

  105. Kennedy L., Hargrove L., Demieville J. et al. Knockout of l-histidine decarboxylase prevents cholangiocyte damage and hepatic fibrosis in mice subjected to high-fat diet feeding via disrupted histamine/leptin signaling // Am. J. Pathol. 2018. V. 188(3). P. 600–615. https://doi.org/10.1016/ j.ajpath.2017.11.016

  106. Muguruma Y., Tsutsui H., Noda T. et al. Widely targeted metabolomics of Alzheimer’s disease postmortem cerebrospinal fluid based on 9-fluorenylmethyl chloroformate derivatized ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2018. V. 1091. P. 53–66. https://doi.org/10.1016/ j.jchromb.2018.05.031

  107. Zhou Y., Gao C., Wang H. et al. Histamine H1 type receptor antagonist loratadine ameliorates oxidized LDL induced endothelial dysfunction // Biomed. Pharmacother. 2018. V. 106. P. 1448–1453. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.07.025

  108. Poluzzi E., Raschi E., Godman B. et al. Pro-arrhythmic potential of oral antihistamines (H1): Combining adverse event reports with drug utilization data across Europe // PLoS One. 2015. V. 10(3):e0119551. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119551

  109. Huang M., Pang X., Letourneau R. et al. Acute stress induces cardiac mast cell activation and histamine release, effects that are increased in Apolipoprotein E knockout mice // Cardiovasc. Res. 2002. V. 55(1). P. 150–160.

  110. Conti P., Lessiani G., Kritas S.K. et al. Mast cells emerge as mediators of atherosclerosis: Special emphasis on IL-37 inhibition // Tissue Cell. 2017. V. 49(3). P. 393–400. https://doi.org/10.1016/j.tice.2017.04.002

  111. Barata-Antunes S., Cristóvão A.C., Pires J. et al. Dual role of histamine on microglia-induced neurodegeneration // Biochim. Biophys. Acta. 2017. V. 1863(3). P. 764–769. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2016.12.016

  112. Horio S., Fujimoto K., Mizuguchi H., Fukui H. Interleukin-4 up-regulates histamine H1 receptors by activation of H1 receptor gene transcription // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2010. V. 381(4). P. 305–313. https://doi.org/10.1007/s00210-010-0491-z

Дополнительные материалы отсутствуют.