Генетика, 2019, T. 55, № 8, стр. 964-971

Клиническая популяционная генетика наследственных болезней среди детского населения Карачаево-Черкесской Республики

Р. А. Зинченко^1, 2, *, В. В. Кадышев¹, В. А. Галкина¹, Е. Л. Дадали^1, 2, Л. К. Михайлова³, А. В. Марахонов¹, Н. В. Петрова¹, Н. Е. Петрина¹, Г. И. Ельчинова¹, О. Ю. Александрова⁴, С. И. Куцев^1, 2, Е. К. Гинтер¹

¹ Медико-генетический научный центр
115522 Москва, Россия

² Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
117997 Москва, Россия

³ Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова
127299 Москва, Россия

⁴ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
129110 Москва, Россия

^* E-mail: renazinchenko@mail.ru

Поступила в редакцию 28.01.2019
После доработки 15.02.2019
Принята к публикации 18.02.2019

DOI: 10.1134/S0016675819080186

Полный текст (PDF)

Аннотация

Представлены результаты генетико-эпидемиологического исследования моногенных наследственных болезней (НБ) среди детского населения Карачаево-Черкесской Республики. Численность обследованного населения составила 410 368 человек (г. Черкесск и 10 сельских районов), в том числе 90 739 детей (22.11%). Обследование населения проведено по оригинальному протоколу генетико-эпидемиологических исследований (разработка ФГБНУ “МГНЦ”), позволяющему регистрировать не менее 3500 НБ и синдромов. У детского населения зарегистрированы 183 нозологические формы НБ (922 больных из 764 семей): 100 с АД наследованием (459 больных из 366 семей), 60 с АР (372 больных из 326 семей) и 23 с Х-сц. (91 больной из 72 семей). Определена структура разнообразия и описаны частые НБ в соответствии с основной классификацией по органному и системному типам заболевания: неврологические, офтальмологические, генодерматозы, скелетные, наследственные синдромы, прочая патология. Разнообразие частых НБ составило 55 нозологий (30.05%) – число больных данной группы 739 (80.15% больных детей). Рассчитана отягощенность городского и сельского детского населения АД, АР и Х-сц. патологией, определены различия в ее значениях. На основании проведенных корреляций между показателями груза и значениями F_ST предположены причины выявленной дифференциации субпопуляций.

Ключевые слова: генетическая эпидемиология, детское население, груз и разнообразие наследственных болезней, частота встречаемости, Карачаево-Черкесская Республика.

Оценка груза и разнообразия моногенных наследственных болезней (НБ) среди детского населения актуальна, так как позволяет получать фундаментальные знания и ориентирует здравоохранение на региональные программы для возможности снижения детской инвалидности и смертности. Частота НБ составляет в среднем 5–20 на 1000 новорожденных [1]. Основной груз НБ в популяциях человека приходится именно на контингент детей и включает как врожденную патологию, так и манифестирующие заболевания в детском возрасте. Дебют большинства (около 90%) неврожденных НБ приходится на возраст до 18 лет [2]. Имеющиеся в России регистры учитывают ограниченное число нозологических форм: врожденные пороки развития, пять форм неонатального скрининга и 24 орфанных заболевания. Данная ситуация предполагает, что часть пациентов оказывается недиагностированной и соответственно они не получают квалифицированной медико-генетической помощи. Тем не менее моногенная наследственная патология характеризуется широким разнообразием клинических и генетических форм. По данным ОMIM [3], на сегодняшний день описано 24 859 фенотипов (нозологических форм, белков, генов и т.д.), из которых собственно к НБ относятся около 8000 (6340 с описанной молекулярно-генетической природой). Разработка единых профилактических программ значительно осложняется наличием выраженной дифференциации между популяциями/этносами в разнообразии, частоте встречаемости и значениях суммарного груза НБ [4].

Настоящая статья продолжает серию публикаций по медико-генетическому изучению детского населения России и посвящена генетико-эпидемиологическому анализу НБ среди детей Карачаево-Черкесской Республики (КЧР). В более ранних публикациях описаны исследования по НБ в Ростовской области, Республиках Башкортостан, Чувашия, Удмуртия, Татарстан, в которых показана высокая частота встречаемости НБ у детей – 1–2% [5–7].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материал собран в процессе генетико-эпидемиологического исследования населения десяти районов и г. Черкесска КЧР. Суммарная численность обследованного населения региона составила 410 368 человек, из которых 90 739 дети (полных 17 лет). Доля детского населения в обследованных популяциях в среднем составила 22.11%: в г. Черкесске – 17.75% (24 651 детей), Усть-Джегутинском районе – 26.44% (11 473), Карачаевском – 28.00% (9940), Малокарачаевском – 25.30% (9257), Прикубанском – 22.54% (6211), Урупском – 20.83% (3765), Зеленчукском – 19.34% (8431), Абазинском – 22.73% (3326), Хабезском – 27.44% (6991), Адыге-Хальбском – 25.07% (2802) и Ногайском – 25.15% (3892). Национальный состав всего населения Республики распределен следующим образом: карачаевцы (40%), русские (32%), черкесы (12%), абазины (8%), ногайцы (3.5%) и суммарно представители других национальностей (3.5%).

Обследование населения проведено независимо от национальности и возраста пациентов, в соответствии с протоколом генетико-эпидемиологических исследований (разработка ФГБНУ “МГНЦ”) [8]. Осмотр пациентов и постановка диагнозов НБ проведены в экспедиционных условиях высококвалифицированными врачами-специалистами различного профиля из г. Москвы (неврологом, офтальмологом, генетиком, педиатром, ЛОР-врачом, ортопедом, дерматологом). Использованы методы медицинской и популяционной генетики: клинический осмотр, генеалогические данные, параклинические методы (МРТ, КТ, ЭЭГ, RH, миографии, биопсии и т.д.) и лабораторные исследования (биохимические, цитогенетические и молекулярно-генетические). Хромосомная и мультифакториальная патологии исключены из расчета отягощенности НБ. Родители пациентов подписали письменное информированное согласие на добровольное участие в исследовании, осмотр, забор и использование биологического материала, публикацию в печати. Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБНУ “МГНЦ” (протокол № 7 от 20.12.2015).

Учитывая гетерогенность многих НБ, проведен сегрегационный анализ для проверки соответствия отнесения семей с НБ к определенному типу наследования (аутосомно-доминантному (AД), аутосомно-рецессивному (AР)) [9, 10]. Для семей с АД наследованием сегрегационная частота составила р = 0.51 ± 0.09 (при ожидаемой 0.50), для группы семей с АР типом наследования показатель сегрегационной частоты составил р = 0.22 ± 0.05 (при ожидаемой 0.25), вероятность регистрации π = 0.86, доля спорадических случаев 0.09 ± 0.01. Данный анализ выделил группу моногенных заболеваний и позволил нам провести дальнейший анализ груза и нозологического спектра [9, 10].

Нозологический спектр частых НБ, выявленных среди детей, представлен в виде реестра заболеваний в соответствии с основной классификацией по органному и системному типам заболевания: неврологические, офтальмологические, генодерматозы, скелетные, наследственные синдромы, прочая патология (наследственные болезни обмена веществ, болезни крови, сурдологические и т.д.). В случае генетически гетерогенных заболеваний, для которых предполагается несколько типов передачи наследования и нет подтверждения при помощи ДНК-диагностики, указан номер фенотипической серии (PS) согласно OMIM [3]. Сравнительный анализ проведен с данными о разнообразии и частоте встречаемости (на 100 000 детей) НБ по результатам предыдущих исследований детского населения в РФ (Республиках Чувашия, Удмуртия, Башкирия, Татарстан, Ростовской области) [5–7], а также с регистром Орфанет, в котором представлены средние значения распространенности заболеваний по странам Европы [11]. Груз АД и АР заболеваний рассчитан как число выявленных больных детей на 1000 детского населения, а Х-сцепленных (Х-сц.) заболеваний – на 1000 мальчиков. Для изучения генетической взаимосвязи между различными параметрами использована программа Statistica 10.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В результате медико-генетического обследования населения КЧР выявлено 1849 больных из 1295 семей с различной наследственной патологией, для которых были составлены медицинские карты с полным описанием клинико-генетического статуса, анамнеза и родословной. Далее из материала выделены пациенты детского возраста – 922 из 764 семей. Суммарная доля больных детей с НБ от общего числа выявленных пациентов всех возрастных групп составила 49.86%, что схоже с аналогичными данными в других ранее изученных популяциях РФ [5–7].

В табл. 1 представлены структура нозологического спектра и частота встречаемости НБ, распределенные в соответствии с основной классификацией по органному и системному типам заболевания.

Таблица 1.

Структура разнообразия и распространенность наследственной патологии по основным нозологическим формам и типам наследования у детского населения Карачаево-Черкесской Республики

Нозологи-ческая форма	АД патология			АР патология			Х-сц. патология*			Суммарно
Нозологи-ческая форма	Ф (%)	Б (%)	ЧВ	Ф (%)	Б (%)	ЧВ	Ф (%)	Б (%)	ЧВ	Ф (%)	Б (%)	ЧВ
Неврология	18 (18)	64 (13.9)	1 : 1418	13 (21.7)	84 (22.6)	1 : 1080	8 (34.8)	54 (59.3)	1 : 840	39 (21.3)	202 (21.9)	1 : 449
Болезни глаз	18 (18)	69 (15.0)	1 : 1315	12 (20.0)	33 (8.9)	1 : 2750	3 (13.0)	3 (3.3)	1 : 15 123	33 (18.0)	105 (11.4)	1 : 864
Болезни кожи	8 (8)	37 (8.1)	1 : 2452	1 (1.7)	9 (2.4)	1 : 10 082	2 (8.7)	9 (9.9)	1 : 5041	11 (6.0)	55 (5.9)	1 : 1650
Скелетная	22 (22)	62 (13.5)	1 : 1463	3 (5.0)	7 (1.9)	1 : 12 963	0	0	0	25 (13.7)	69 (7.5)	1 : 1315
Синдромы	26 (26)	205 (44.7)	1 : 4425	20 (33.3)	43 (11.6)	1 : 2110	5 (21.7)	14 (15.4)	1 : 3240	51 (27.9)	262 (28.4)	1 : 346
Прочая	8 (8)	22 (4.8)	1 : 4125	11 (18.3)	196 (52.7)	1 : 463	5 (21.7)	11 (12.1)	1 : 4125	24 (13.1)	229 (24.8)	1 : 396
ИТОГО	100	459	1 : 198	60	372	1 : 244	23	91	1 : 499	183	922	1 : 99

Примечание. Ф – число нозологических форм; Б – число больных; ЧВ – частота встречаемости; * – частота встречаемости рассчитана на численность мальчиков.

Как следует из табл. 1, разнообразие НБ среди детей составило 183 заболевания, включая 100 нозологических форм с АД патологией (459 больных из 366 семей), 60 с АР типом наследования (372 больных из 326 семей) и 23 с Х-сц. патологией (91 мальчик из 72 семей). Как по числу больных, так и по числу нозологических форм преобладают пациенты с АД типом наследования. Частота встречаемости АД патологии составила 1 : 198 детей, АР – 1 : 244, Х-сц. – 1 : 499 мальчиков.

Наибольшее число заболеваний (табл. 1) зарегистрировано в группе пациентов с наследственными синдромами – 51 нозологическая форма (27.9% от выявленных нозологий). В этой же группе выявлено максимальное число больных – 262 (28.4%). Частота встречаемости наследственных синдромов в КЧР среди детей составила 1 : 346.

Разнообразие наследственных неврологических заболеваний составило 39 болезней (21.3%) и вышло на второе место по числу нозологических форм. Число пациентов в данной группе составило 202 (21.9%). Частота встречаемости – 1 : 449 детей. Преобладали пациенты с АР наследованием заболевания, что в случае первого ребенка в семье представляет сложность в прогнозировании заболевания. Эта группа пациентов с тяжелым течением болезни, сниженной приспособленностью и выживаемостью.

На третьем месте по числу выявленных заболеваний у детей КЧР определена группа наследственной офтальмопатологии: 33 нозологические формы (18.0%) – 105 больных (11.4%). Частота встречаемости пациентов с наследственными заболеваниями глаз составила 1 : 864. Данная группа пациентов при раннем выявлении и лечении заболевания характеризуется высокой выживаемостью и приспособленностью генотипов, приближающейся к 1.

24 (13.1%) нозологические формы диагностированы с прочей патологией (болезни крови, обмена веществ, наследственное снижение слуха) – 229 больных (24.8%). В данной группе преобладали пациенты с АР наследованием заболевания – 196 больных (52.7%). Большинство пациентов этой группы выявлены при скрининге новорожденных, поэтому дети получают необходимое лечение или заместительную диетотерапию, что способствует адекватной медико-социальной адаптации в обществе.

Наследственная патология скелета представлена 25 нозологическими формами (13.7%) – 69 больных (7.5%). Пациенты с наследственными скелетными заболеваниями часто имеют инвалидность, но в большинстве случаев приспособленность генотипов снижена незначительно.

Анализ нозологического спектра (табл. 2) показал, что 55 нозологических форм являются частыми (частота встречаемости выше, чем 1 : 30 000). Число больных с этими заболеваниями составило 739 детей (80.15%). Анализ данной группы актуален, так как позволит ориентировать здравоохранение региона на снижение и контроль груза НБ и разработку профилактических программ.

Таблица 2.

Нозологический спектр и распространенность (на 100 000 детей) частых наследственных болезней, выявленных среди детского населения Карачаево-Черкесской Республики

№ п/п	№ ОMIM	Диагноз	Тип наследования	Число больных	Распространенность
№ п/п	№ ОMIM	Диагноз	Тип наследования	Число больных	КЧР	ЕРФ	Orfanet
Наследственные неврологические заболевания
1	162200	Нейрофиброматоз, тип I	АД	12	13.22	11.52	33.3*
2	607684	Наследственная моторно-сенсорная нейропатия, тип 2Е	АД	5	5.51	2.94	25.0
3	PS 191100	Туберозный склероз	АД	5	5.51	6.10	12.0
4	612164	Ранняя эпилептическая энцефалопатия, тип 4	АД	8	8.82	н/д	н/д
5	182940	Каудальной регрессии синдром	АД	5	5.51	1.36	н/д
6	PS 156200	Несиндромальная умственная отсталость	АД	12	13.22	14.46	н/д
7	PS 249500	Несиндромальная умственная отсталость	АР	61	67.23	40.45	н/д
8	PS 251200	Микроцефалия, олигофрения	АР	7	7.71	11.30	н/д
9	PS 309530	Х-сцепленная умственная отсталость	Х-сц.	35	77.14	40.42	н/д
10	300624	Синдром фрагильной Х-хромосомы	Х-сц.	6	13.22	4.52	32.5
11	310200	Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна	Х-сц.	5	11.02	9.94	15.1*
12	300376	Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера	Х-сц.	2	4.41	1.91	н/д
13	307000	Гидроцефалия с умственной отсталостью	Х-сц.	3	6.61	2.26	3.6*
Наследственные заболевания органа зрения
14	PS 116200	Врожденная катаракта	АД, АР	21 4	23.14 4.41	15.59 6.78	н/д
15	178300	Врожденный птоз	АД	8	8.82	11.30	н/д
16	156850	Микрофтальм, микрокорнеа, катаракта	АД	4	4.41	1.81	н/д
17	165550	Гипоплазия/атрофия зрительных нервов	АД	6	6.61	2.26	3.3
18	180200	Ретинобластома	АД	7	7.71	2.94	6.0
19	268000	Болезнь Штаргардта	АР	7	7.71	5.42	10.0
20	137750	Наследственная ювенильная глаукома	АД	6	6.61	0.90	3.6
21	PS 251600	Микрофтальм, микрокорнеа	АР	12	11.78	4.75	5.3
Наследственные генодерматозы
22	146700	Вульгарный ихтиоз	АД	10	11.02	30.05	20–25
23	308100	Ихтиоз, Х-сцепленный рецессивный	Х-сц.	8	17.63	15.37	16.6
24	148700	Ладоно-подошвенный гиперкератоз	АД	19	20.94	15.82	2.5–50
25	PS 242300	Ихтиозиформная эритродермия небуллезная	АР	9	9.92	4.52	15
Наследственные заболевания скелета
26	100800	Ахондроплазия	АД	4	4.41	4.29	4*
27	174200	Полидактилия, постаксиальная	АД	8	8.82	7.91	н/д
28	174500	Полидактилия, преаксиальная, тип 2	АД	4	4.41	2.03	н/д
29	133700	Экзостозная хондродисплазия	АД	4	4.41	3.62	н/д
30	181800	Идиопатический сколиоз	АД	5	5.51	6.10	25*
31	PS 183600	Эктродактилия	АД	7	7.71	4.52	5.4*
32	PS 166200	Несовершенный остеогенез	АД	7	7.71	7.91	10*
33	PS 104500	Несовершенный амелогенез	АД	4	4.41	0.90	н/д
Наследственные синдромы
34	PS 309510	Синдром Аарскога	Х-сц.	8	17.63	9.49	0.5*
35	164210	Синдром Гольденхара	АД	5	5.51	3.62	2.9*
36	251800	Синдром микротии с атрезией наружных слуховых проходов и кондуктивной глухотой	АР	5	5.51	4.29	15.5*
37	261800	Синдром Пьера-Робена	АР	5	5.51	1.81	5
38	143500	Синдром Жильбера	АР	5	5.51	2.26	н/д
39	252100	Синдром оро-фацио-дигитальный, тип 2	АР	4	4.41	1.81	н/д
40	154700	Синдром Марфана	АД	4	4.41	8.59	15.0*
41	PS 163950	Синдром Нунен	АД	4	4.41	5.20	5
42	312750	Синдром Ретта	Х-сц.	3	6.61	3.16	10
43	185300	Синдром Штурге-Вебера	АД	5	5.51	4.29	3.5*
44	130000, 130050, 130080	Синдром Элерса-Данло	АД	78	85.96	32.99	28, 14, 10
Прочая наследственная патология
45	193400	Болезнь Виллебранда	АД	12	13.22	3.16	12.5*
46	PS 262400	Гипофизарный нанизм	АР	6	6.61	5.20	3.9
47	261600	Фенилкетонурия	АР	66	72.74	21.69	10.0*
48	219700	Муковисцидоз	АР	22	24.25	7.68	7.4*
49	230400	Галактоземия	АР	4	8.82	0.90
50	202010	Адреногенитальный синдром	АР	5	5.51	2.49	6.7*
51	PS 220290	Нейросенсорная несиндромальная тугоухость	АР	56	61.72	59.43	50*
52	PS 203100	Альбинизм, глазо-кожная форма	АР	5	5.51	5.42	5.9
53	274400	Врожденный гипотиреоз	АР	28	30.86	11.7	37.5*
54	300908	Гемолитическая несфероцитарная анемия (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы)	Х-сц.	4	8.82	1.81	н/д
55	306700	Гемофилия А	Х-сц.	4	8.82	10.39	11.25*

Примечание. В графе № ОМИМ [3] – номера заболеваний по международному каталогу В. Мак Кьюсика; PS – фенотипическая серия заболеваний гетерогенной группы по OMIM; КЧР – Карачаево-Черкесская Республика; ЕРФ – средние значения распространенности заболевания по результатам генетико-эпидемиологических исследований среди детского населения европейской части РФ; * – распространенность на новорожденных; н/д – нет данных. Распространенность Х-сцепленной патологии представлена на численность мальчиков.

В табл. 2 представлено также разнообразие частых НБ, выявленных у детей КЧР. Частота встречаемости для возможности сравнения полученных результатов с ранее изученными популяциями РФ [5–7] и Европы [11] рассчитана на 100 000 детей.

Как следует из табл. 2, большинство неврологических заболеваний зарегистрированы у детей КЧР со схожими в других популяциях значениями частоты встречаемости. С более высокой распространенностью зарегистрированы несиндромальная умственная отсталость с АР и Х-сц. наследованием. Два заболевания – наследственная моторно-сенсорная нейропатия типа 2Е и ранняя эпилептическая энцефалопатия типа 4 выявлены нами впервые при проведении исследований в РФ. Диагноз для обоих заболеваний подтвержден молекулярно-генетическими методами (NGS – анализ с последующей валидацией при прямом секвенировании по Сэнгеру) [12].

Частые наследственные заболевания с патологией глаз, генодерматозы и заболевания скелета, выявленные у детей КЧР, уже встречались в ранее изученных популяциях России и распространенность заболеваний соответствует показателям в популяциях РФ и Европы.

Среди наследственных синдромов выявлены три синдрома с более высокими значениями частоты встречаемости, чем в других популяциях РФ и Европы: Элерса-Данло, Жильбера (с клиническими проявлениями болезни) и Аарскога.

В группе прочей патологии с высокой распространенностью выявлены болезнь Виллебранда, гемолитическая несфероцитарная анемия (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), муковисцидоз и фенилкетонурия/гиперфенилаланинемия. Последние два заболевания показали локальное накопление. Методами ПДРФ и секвенирования по Сэнгеру диагноз подтвержден на молекулярно-генетическом уровне, установлены генотипы и определены возможные причины накопления, о чем подробно описано в наших публикациях [13–15].

Таким образом, разнообразие НБ у детей КЧР схоже со спектром НБ в других регионах РФ, но для некоторых нозологических форм определены накопление и регион-специфичность.

Значения отягощенности наследственных болезней среди детского населения КЧР

Рассчитана отягощенность (на 1000 детей) детского населения КЧР основными типами НБ (АД, АР и Х-сц.), представленная в табл. 3. Как следует из табл. 3, значения груза НБ у детей субпопуляций КЧР варьируют в широких пределах – от 5.56 ± 0.45 (1 : 197) в г. Черкесске до 24.33 ± 3.42 (1 : 54) в сельской местности Абазинского района. Анализ отягощенности детского населения 21 субпопуляцией показал, что в сельской местности груз всеми типами НБ почти в 2 раза выше, чем в городах и райцентрах ($\chi _{{{\text{А Д }}}}^{{\text{2}}}$ = 64.23; $\chi _{{{\text{А Р }}}}^{{\text{2}}}$ = = 45.99; $\chi _{{{\text{X - с ц }}{\text{.}}}}^{{\text{2}}}$ = 19.47; $\chi _{{{\text{Tot}}}}^{{\text{2}}}$ = 128.12; d.f. = 20, Р < < 0.05), что характерно для популяций РФ.

Таблица 3.

Отягощенность наследственной патологией детского населения (на 1000 обследованных детей) в 10 районах и г. Черкесске Карачаево-Черкесской Республики

Субпопуляция	Численность	Отягощенность на 1000 детей/мальчиков*				ЧВ
Субпопуляция	Численность	АД	АР	Х-сц.*	суммарно	ЧВ
Города и райцентры
г. Черкесск	24 651	2.72 ± 0.33	1.87 ± 0.27	0.97 ± 0.28	5.56 ± 0.45	1 : 197
г. Усть-Джегута	8473	3.42 ± 0.63	3.19 ± 0.61	0.94 ± 0.47	7.55 ± 0.91	1 : 141
г. Карачаевск	5780	2.08 ± 0.60	2.77 ± 0.69	1.73 ± 0.77	6.57 ± 0.99	1 : 175
г. Учкекен	3217	5.60 ± 1.32	5.28 ± 1.28	2.49 ± 1.24	13.37 ± 1.93	1 : 82
п. Кавказский	858	4.66 ± 2.33	3.50 ± 2.02	2.33 ± 2.33	10.49 ± 3.28	1 : 107
ст. Преградная	1265	3.95 ± 1.76	3.16 ± 1.58	3.16 ± 2.23	10.28 ± 2.61	1 : 115
ст. Зеленчукская	3281	4.27 ± 1.14	4.27 ± 1.14	0	8.53 ± 1.61	1 : 117
с. Псыж	1764	6.24 ± 1.87	2.83 ± 1.27	2.27 ± 1.6	11.34 ± 2.39	1 : 98
с. Хабез	1602	4.99 ± 1.76	4.37 ± 1.65	2.50 ± 1.76	11.86 ± 2.56	1 : 94
а. Адыге-Хабль	723	6.92 ± 3.08	2.77 ± 1.95	0	9.68 ± 3.64	1 : 103
с. Эркен-Шахар	1092	13.74 ± 3.52	2.75 ± 1.58	1.83 ± 1.83	18.32 ± 3.96	1 : 57
Средневзвешенное по городу	52 706	3.57 ± 0.26	2.73 ± 0.23	1.25 ± 0.22	7.55 ± 0.36	1 : 144
Сельские субпопуляции, районы
Усть-Джегутинский	3000	8.00 ± 1.63	7.67 ± 1.59	2.67 ± 1.33	18.33 ± 2.36	1 : 59
Карачаевский	4160	8.89 ± 1.46	7.21 ± 1.31	2.40 ± 1.07	18.51 ± 2.02	1 : 58
Малокарачаевский	6040	7.62 ± 1.12	7.45 ± 1.11	2.65 ± 0.94	17.72 ± 1.63	1 : 61
Прикубанский	5353	5.42 ± 1.00	4.86 ± 0.95	2.99 ± 1.06	13.26 ± 1.47	1 :85
Урупский	2500	4.80 ± 1.38	4.40 ± 1.32	3.20 ± 1.60	12.4 ± 2.07	1 : 93
Зеленчукский	5150	4.85 ± 0.97	4.27 ± 0.91	2.72 ± 1.03	11.84 ± 1.42	1 : 95
Абазинский	1562	7.68 ± 2.21	5.12 ± 1.81	11.52 ± 3.82	24.33 ± 3.42	1 : 54
Хабезский	5389	10.39 ± 1.38	5.20 ± 0.98	2.97 ± 1.05	18.56 ± 1.76	1 : 59
Адыге-Хальбский	2079	4.33 ± 1.44	1.92 ± 0.96	1.92 ± 1.36	8.18 ± 1.86	1 : 139
Ногайский	2800	12.14 ± 2.07	5.71 ± 1.51	3.57 ± 1.59	21.43 ± 2.62	1 : 51
Средневзвешенное	38 033	7.47 ± 0.44	5.52 ± 0.38	3.21 ± 0.41	16.20 ± 0.62	1 : 68
Средневзвешенное значение по популяциям России
Карачаево-Черкесия	90 739	5.20 ± 0.24	3.90 ± 0.21	2.29 ± 0.22	11.40 ± 0.33	1 : 98
Республика Татарстан	57 648	5.43 ± 0.31	3.31 ± 0.24	2.01 ± 0.26	10.75 ± 0.41	1 : 103
Чувашская Республика	67 863	2.43 ± 0.19	2.18 ± 0.18	0.80 ± 0.15	5.41 ± 0.27	1 : 200
Удмуртская Республика	60 197	3.22 ± 0.23	1.81 ± 0.15	1.50 ± 0.22	6.69 ± 0.31	1 : 173
Республика Башкортостан	64 935	3.87 ± 0.24	2.51 ± 0.20	0.92 ± 0.17	7.30 ± 0.32	1 : 146
Ростовская область	101 845	3.49 ± 0.18	2.71 ± 0.16	1.02 ± 0.14	7.22 ± 0.26	1 : 149

Примечание. АД – аутосомно-доминантный тип наследования; АР – аутосомно-рецессивный тип наследования; Х-сц. – Х-сцепленный тип наследования; ЧВ – частота встречаемости; г. – город, п. – поселок, ст. – станица, с. – село, а – аул.

Изучение возможных причин дифференциации популяций КЧР по грузу НБ у детей

Ранее дифференциация груза НБ в различных популяциях России была показана как резонанс на различия в генетической структуре [8, 16]. С целью выяснения, какие популяционно-генетические механизмы отвечают за генетическую дифференциацию популяций КЧР по грузу НБ у детей, медико-генетическое исследование одновременно сопровождалось популяционно-генетическим. Генетическая структура исследуемых популяций хорошо описывается методом изонимии, позволяющим получать практически несмещенные значения случайного инбридинга Райта (F_ST) для населения соответствующей субпопуляции [17]. Значения F_ST по сельским субпопуляциям почти в 2 раза оказались выше, чем по городским, и составили: в г. Черкесске 0.00017, в Усть-Джегутинском районе – в “городе” 0.001, в “селе” 0.0042, в Карачаевском 0.0014 и 0.0112 соответственно, в Малокарачаевском 0.0046 и 0.0062, в Прикубанском 0.0007 и 0.0036, в Урупском 0.0012 и 0.0009, в Зеленчукском 0.0032 и 0.0005, в Абазинском 0.0024 и 0.0058, в Хабезском 0.0048 и 0.0089, в Адыге-Хальбском 0.0003 и 0.0047, в Ногайском 0.0013 и 0.007 [18]. В результате проведенного корреляционного анализа получены высокие значения коэффициентов корреляции между показателями груза АД, АР патологией среди детского населения и величиной F_ST (r = 0.62 ± ± 0.19 и r = 0.70 ± 0.16 соответственно). В случае Х-сц. патологии определены значимые, но более низкие коэффициенты корреляции с показателями груза и F_ST (r = 0.49 ± 0.20). Коэффициент корреляции между суммарным грузом (АД, АР и Х-сц.) и уровнем F_ST составил r = 0.71 ± 0.16. Поскольку значения F_ST являются мерой генетического дрейфа, высокие значения коэффициентов корреляции между случайным инбридингом и грузом НБ у детей КЧР позволяют предположить, что генетический дрейф, вероятно, является одним из ведущих факторов, определяющих дифференциацию популяций детей в КЧР по грузу НБ. В этом отношении КЧР схожа с остальными популяциями России и большинством популяций Европы [4, 8, 16].

Таким образом, проведенное генетико-эпидемиологическое исследование НБ среди детского населения КЧР позволило выявить и описать разнообразие НБ, которое составило 183 заболевания, из которых 55 нозологий являются частыми (30.05%). Группа частых заболеваний аккумулирует основную часть больных с НБ (более 80%).

Суммарная распространенность НБ среди детей КЧР оказалась высокой и составила 1 : 98 детей. Аналогичные данные получены нами и при обследовании детей в других регионах РФ (в Татарстане 1 : 103, Башкирии 1 : 146, Чувашии 1 : 200, Удмуртии 1 : 173, Ростовской области 1 : 143) [5–7]. Если учесть, что используемый в генетико-эпидемиологических исследованиях протокол позволяет выявлять примерно половину всех известных на настоящий момент НБ, то суммарная частота встречаемости НБ среди детей оказывается очень высокой и составляет 1–2% детского населения страны. На основании проведенных корреляций между показателями груза и значениями F_ST предположено, что дрейф генов является одним из ведущих факторов микроэволюционного процесса, который отражается на размерах груза у детей КЧР и определяет причины дифференциации субпопуляций. Спектр НБ у детей КЧР схож с разнообразием НБ в других популяциях РФ, однако для ряда форм отмечены специфичность и высокие значения частоты встречаемости, что предполагает создание региональных профилактических программ.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 18-015-00090) и Государственного задания Министерства образования и науки РФ.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

Passarge E. Color Atlas of Genetics. George Thieme Verlag Stuttgart. 5th ed. N.Y., USA, 2017. 474 p.
Бочков Н.П. Генетика в практике педиатра // Педиатрия. 2004. № 5. С. 13–18.
Online Mendelian Inheritance in Man. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM (Updated: January, 2019).
Wu Dong-Dong, Zhang Ya-Ping. Different level of population differentiation among human genes // BMC Evol. Biol. 2011. V. 11(16). https://doi.org/10.1186/1471-2148-11-16
Бессонова Л.А., Ельчинова Г.И., Зинченко Р.А. Популяционная генетика наследственных болезней среди детского населения республик Башкортостан, Чувашия и Удмуртия // Генетика. 2012. Т. 48. № 5. С. 644–654.
Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Ветрова Н.В. и др. Эпидемиология наследственных болезней среди детского населения 12 районов Ростовской области. Отягощенность наследственных болезней и генетическая структура популяции // Мед. генетика. 2013. Т. 12. № 5. С. 21–28.
Зинченко Р.А., Васильева Т.А., Ельчинова Г.И. и др. Эпидемиология наследственных болезней среди детского населения 8 районов Республики Татарстан // Якутский мед. журн. 2014. № 2. С. 17–19.
Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И. и др. Роль факторов популяционной динамики в распространенности наследственной патологии в российских популяциях // Мед. генетика. 2004. Т. 3. № 12. С. 548–555.
Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. The Genetics of Human Populations. San Francisco: Freeman W.H. and Company, 1971. 965 p.
Morton N.E. Genetic tests under incomplete ascertainment // Am. J. Hum. Genet. 1959. V. 11. P. 1–16.
Orphanet Reports Series: Diseases listed by decreasing prevalence or number of published cases. URL: http:// www.orpha.net/ (дата обращения 26.01.2019).
Дадали Е.Л., Макаов А.Х.-М., Галкина В.А. и др. Наследственная моторно-сенсорная нейропатия, обусловленная мутацией в гене NEFL, в большой семье из Карачаево-Черкесии // Нервно-мышечные болезни. 2016. Т. 6. № 2. С. 47–51. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2016-6-2-47-51
Petrova N.V., Kashirskaya N.Yu., Vasilieva T.A. et al. High proportion of W1282X mutation in CF patients from Karachai-Cherkessia // J. Cystic Fibrosis. 2016. V. 15. № 3. P. e28–e32. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2016.02.003
Гундорова П., Зинченко Р.А., Макаов А.Х., Поляков А.В. Спектр мутаций гена PAH у больных с входящим диагнозом “гиперфенилаланинемия” из Карачаево-Черкесской Республики // Генетика. 2017. Т. 53. № 7. Р. 849–855. https://doi.org/10.7868/S0016675817070049
Gundorova P., Zinchenko R.A., Kuznetsova I.A. et al. Molecular-genetic causes for the high frequency of phenylketonuria in the population from the North Caucasus // PLoS One. 2018. V. 13. № 8: e0201489. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0201489
Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Факторы, определяющие распространение наследственных болезней в российских популяциях // Мед. генетика. 2009. Т. 8. № 12. С. 7–23.
Crow J.F. Surnames as biological marker // Hum. Biol. 1983. V. 55. P. 383–397.
Ельчинова Г.И., Макаов А.Х.-М., Петрин А.Н., Зинченко Р.А. Брачная этническая ассортативность городского и сельского населения Карачаево-Черкесии // Генетика. 2017. Т. 53. № 7. С. 877–880. https://doi.org/10.7868/S0016675817060054

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал