Генетика, 2020, T. 56, № 1, стр. 107-114
Транскрипционная активность генов NRF2 и НMOX1 в условиях системного оксидативного стресса у пациентов с острым психозом
Г. В. Шмарина 1, 3, 5, *, М. Д. Орлова 1, Е. С. Ершова 1, 5, Е. М. Жесткова 2, А. В. Мартынов 1, Н. Н. Вейко 1, М. С. Конькова 1, О. А. Долгих 1, А. Д. Филев 1, 4, С. В. Костюк 1, 5
1 Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова
115478 Москва, Россия
2 Психиатрическая клиническая больница № 4 им. П.Б. Ганнушкина
107076 Москва, Россия
3 Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии
им. Г.Н. Габричевского
125212 Москва, Россия
4 аучно-исследовательский институт общей реаниматологии им. В.А. Неговского
Федерального научно-клинического центра реаниматологии и реабилитологии
107031 Москва, Россия
5 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
119991 Москва, Россия
* E-mail: sakmarariver@yahoo.com
Поступила в редакцию 09.02.2019
После доработки 28.03.2019
Принята к публикации 04.04.2019
Аннотация
Была исследована транскрипционная активность генов NRF2 и HMOX1 у пациентов с острым психозом на фоне системного оксидативного стресса. В исследовании принимали участие пациенты с клиникой первого эпизода параноидной формы шизофрении, пациенты с впервые развившимся острым психозом, вызванным чрезмерным употреблением алкоголя, и здоровые добровольцы. Уровень системного оксидативного стресса оценивали по содержанию 8-гидрокси-2'-деоксигуанозина (8-oxodG) в мононуклеарных клетках (МНК) периферической крови и в составе внеклеточной (вк)ДНК, выделенной из образцов плазмы. У пациентов обеих групп было обнаружено существенное (на два порядка) повышение уровня 8-oxodG в составе вкДНК и выраженное (в 5–8 раз) повышение содержания 8-oxodG в МНК периферической крови. На фоне системного оксидативного стресса МНК пациентов с алкоголизмом демонстрировали статистически значимое повышение экспрессии белка NRF2 и выраженный рост транскрипционной активности генов NRF2 и HMOX1. МНК пациентов с параноидной формой шизофрении, напротив, характеризовались низким уровнем транскрипционной активности генов NRF2 и HMOX1 и, как следствие, низкой экспрессией белка NRF2. Полученные результаты свидетельствуют о нарушении механизмов антиоксидантной защиты у пациентов c клиникой первого эпизода параноидной формы шизофрении.
Окислительный стресс играет роль как в патогенезе шизофрении [1], так и в развитии реакции организма человека на чрезмерное потребление алкоголя [2]. Острые психозы представляют собой группу гетерогенных синдромов с неопределенными нейробиологическими механизмами [3]. Считается, что проявлению первого эпизода психоза предшествует развитие системного провоспалительного и проокислительного статуса [3–6]. Первый эпизод психоза, как эндогенного, так и вызванного чрезмерным потреблением алкоголя, может быть, по крайней мере частично, следствием дисбаланса гомеостаза, вызванного окислительным стрессом и провоспалительными факторами. Метаанализ воспалительных и окислительных маркеров выявил высокий уровень провоспалительных цитокинов и маркеров окислительного стресса у пациентов с первым эпизодом эндогенного и экзогенного психоза по сравнению с контролем [3, 7–10].
В условиях окислительного стресса, вызванного внешним воздействием, в том числе при алкогольной интоксикации, а также при патологии, сопровождающейся развитием окислительного стресса, может возрастать уровень окислительных повреждений клеток [11]. При гибели клеток с окислительными нерепарируемыми повреждениями ДНК фрагменты окисленной внеклеточной ДНК (вкДНК) могут накапливаться в циркуляции [12]. При окислительном стрессе подвергаются окислительной модификации все основания ДНК, но основными продуктами окисления ДНК ядер клеток являются тимидингликоль и 8-гидрокси-2'-деоксигуанозин [11, 12]. В составе вкДНК содержание маркера окисления ДНК – 8-охоdG может достигать 300 и более на 1 млн нуклеотидов [13].
Сигнальный каскад, сопряженный с транскрипционным фактором NRF2, является важной составляющей адаптационных механизмов, контролирующих экспрессию антиоксидантов и ферментов детоксикации [14]. В нормальных физиологических условиях NRF2 пребывает в неактивном состоянии за счет связывания с белком цитоскелета KEAP1 [15]. Окислительный стресс приводит к освобождению NRF2, который перемещаетсяв ядро, где связывается с регуляторным элементом ARE (antioxidant response elements), контролирующим транскрипцию генов, кодирующих ферменты детоксикации и цитопротекторные белки. В частности, регуляторный элемент ARE повышает транскрипционную активность гена HMOX1, кодирующего гемоксигеназу-1 (HO-1) [16]. Цель данной работы состояла в исследовании транскрипционной активности генов NRF2 и HMOX1 у пациентов с острым психозом на фоне системного оксидативного стресса.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании принимали участие 62 пациента (мужчины, 19–65 лет), госпитализированных в 14-ю психиатрическую больницу г. Москвы (филиала ПКБ № 1 им. Н.А. Алексеева) с острым психозом. У 40 пациентов (40.4 ± 9.8 лет) методами клинического, патопсихологического, психометрического обследований впервые были обнаружены проявления параноидной формы шизофрении (Группа 1). Диагноз F20.0 по МКБ-10 был подтвержден в процессе динамического наблюдения в течение года. При отборе пациентов в данную группу были использованы диагностические критерии пятой редакции Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-V), а также показатели валидированных международных психометрических шкал (PANSS, NGS-A, SAS). Таким образом, в Группу 1 были включены пациенты с клиникой первого эпизода параноидной формы шизофрении, ранее не получавшие соответствующего лечения. Пациенты с сопутствующими психическими расстройствами, зависимостью от наркотиков и психотропных препаратов, с органическими психическими расстройствами, с умственной отсталостью, с тяжелыми соматическими и хроническими неврологическими заболеваниями, а также пациенты, ранее принимавшие антипсихотики, исключались из исследования.
У 22 пациентов (42.2 ± 5.9 лет) психические и поведенческие расстройства были вызваны чрезмерным употреблением алкоголя (Группа 2). В исследование были включены пациенты с впервые развившимся острым психозом, вызванным чрезмерным употреблением алкоголя, у которых при динамическом наблюдении в течение года не было выявлено шизофрении или других психических расстройств. При отборе исключались пациенты с сопутствующими психическими расстройствами, имеющие зависимость от наркотических препаратов, пациенты с умственной отсталостью, лица, имеющие хронические соматические заболевания, а также пациенты с повторным эпизодом психотического расстройства, вызванного чрезмерным употреблением алкоголя.
В группу контроля были включены условно здоровые мужчины в возрасте от 18 до 63 лет (n = 25), не имеющие соматической или неврологической патологии, не состоящие в родстве с исследуемыми пациентами, с лицами с диагнозом “шизофрения” и с пациентами наркологических диспансеров.
От всех участников было получено добровольное информированное согласие на проведение исследований. Данное исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБНУ “МГНЦ”.
Забор крови из локтевой вены в пробирку с антикоагулянтом Li-гепарин у пациентов с острым психозом проводили в первый день госпитализации до начала терапии. Образцы крови доставляли в лабораторию в течение часа.
Выделение фрагментов циркулирующей внеклеточной ДНК из 1 мл гепаринизированной плазмы крови проводили методом фенольной экстракции. Клетки крови осаждали центрифугированием при 400 g, полученную плазму смешивали с 10%-ным лаурилсаркозилатом натрия, 0.2 M EDTA и стандартным раствором РНКазы с концентрацией 0.075 мг/мл (Sigma, США), затем инкубировали в течение 45 мин и обрабатывали стандартным раствором протеинкиназы К (0.2 мг/мл; Promega, США) в течение 24 ч при 37°C. После двух циклов отмывки с насыщенным фенольным раствором фрагменты ДНК осаждали добавлением двух объемов этанола в присутствии 2 M ацетата аммония. Затем осадок дважды отмывали добавлением 75%-ного этанола, высушивали и растворяли в воде. Для определения концентрации вкДНК применяли флуоресцирующий краситель PicoGreen (Sigma). Флуоресценцию регистрировали на приборе Perkin Elmer LS-55. Для исключения влияния возможных примесей на интенсивность флуоресценции вкДНК в комплексе с красителем показатели флуоресценции оценивали дважды: в интактном образце и после исчерпывающего гидролиза вкДНК ДНКазой I. Относительная стандартная ошибка определения концентрации вкДНК в плазме определяется в основном процедурой выделения ДНК и составляет 12 ± 5% от измеряемой величины.
Мононуклеарные клетки (МНК) периферической крови выделяли стандартным методом градиентного центрифугирования.
Уровень 8-oxodG и уровень белка NRF2 в мононуклеарах периферической крови анализировали в фиксированных клетках методом проточной цитофлуориметрии с использованием соответствующих антител. Клетки фиксировали в 3.7%-ном растворе формальдегида 10 мин при 37°С, пермеабилизовали 0.1%-ным раствором Тритона Х100 (Merck, Германия) в PBS (ПанЭко, Россия) с последующей отмывкой и блокированием 1%-ным раствором альбумина в PBS. Фиксированные клетки инкубировали в течение двух часов при 18°С с антителами к NRF2, меченными FITC (BS-1074R-FITC; Bioss, США), а также в течение ночи с первичными антителами к 8-oxodG (8-OHdG; SC-66036, Santa Cruz Biotechnology, США) при 4°С, затем, после отмывки PBS, в течение одного часа инкубировали с вторичными антителами при 18°С (m-IgGkBP-FITC; SC-516140, Santa Cruz Biotechnology) и анализировали на проточном цитофлуориметре PartecCyFlow® ML (Partec, Германия).
Выделение РНК из лимфоцитов проводилось с использованием набора RNAeasyPlus MiniKit (Quagen) по протоколу производителя. Концентрацию РНК определяли с помощью красителя Quant-iT RiboGreen RNA reagent (MoBiTec, Германия) на планшетном ридере (EnSpire equipment, Финляндия). Реакцию обратной транскрипции осуществляли с помощью реактивов фирмы “Силекс” (Россия) согласно стандартной методике. Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) в реальном времени проводили с использованием соответствующих праймеров (Синтол) и интеркалирующего красителя SybrGreen на приборе StepOnePlus (Applied Byosystems, США). В качестве референсного использовался ген ТВР. Праймеры, использованные в работе: ТВР (референсный ген) (F: 5'-GCCCGAAACGCCGAATAT-3'; R: 5'-CCGTGGTTCGTGGCTCTCT-3'); NRF2 (F: 5'-TCCAGTCAGAA- ACCAGTGGAT-3'; R: 5'-GAATGTCTGCGCCAAAAGCTG-3'); HMOX1 (НО-1) (F: 5'-TCCTGGCTCAGCCTCAAATG-3'; R: 5'-CGTTAAACACC- TCCCTCCCC-3'). Уровень экспрессии генов анализировали в нескольких повторах, обработку результатов осуществляли с помощью программного обеспечения прибора и калибровочного графика с применением серии разведений разных экспериментальных образцов и сравнения эффективности. Ошибка определения (разброс значений) при использовании серийных разведений составила 1.2%. Данные, полученные с использованием программного обеспечения прибора, и результаты, полученные при сравнении концентраций на основе калибровочных кривых, совпадают. В серии опытов получена хорошая воспроизводимость результатов, ошибка составила ~2%.
Статистическую обработку проводили с использованием программы Excel Microsoft Office, Statistica 6.0, StatGraph. При анализе предполагаемых различий между выборками исходили из нуль-гипотезы об отсутствии различий, которую проверяли с помощью расчета U-критерия Манна–Уитни. Различия считали статистически значимыми при p < 0.05. При проведении корреляционного анализа параметров антиоксидантной защиты рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В табл. 1 приведены результаты исследования концентрации вкДНК в образцах плазмы пациентов с острым психозом и группы здорового контроля. У пациентов с параноидной шизофренией (Группа 1) было обнаружено значимое повышение уровня вкДНК по сравнению со здоровыми добровольцами. В то же время для пациентов с острым психозом, вызванным употреблением алкоголя (Группа 2), статистически значимых межгрупповых различий выявить не удалось, хотя значение медианы концентрации вкДНК в группе было максимальным и существенно превосходило соответствующий показатель в группе здоровых добровольцев.
Таблица 1.
Показатель | Контроль | Группа 1 | Группа 2 | |||
---|---|---|---|---|---|---|
(n = 25) | n = 40 | p1 | n = 22 | p1 | p2 | |
Концентрация вкДНК, нг/мл | 391 47–1441 |
475 5–11550 |
0.0487 | 507 11–3775 |
0.1028 | 0.7401 |
8-oxodG в cоcтаве вкДНК в пересчете на 1 млн нуклеотидов | 3.1 0.6–173.9 |
261.0 6.0–5995.0 |
<0.0001 | 352.6 5.0–3506.2 |
<0.0001 | 0.2305 |
Примечание. р1 – при cравнении c группой здорового контроля; р2 – при cравнении Группы 1 c Группой 2. Данные предcтавлены в виде медиан, минимальное–максимальное значения. Для cтатиcтичеcкого анализа результатов иcпользовали критерий U Манна–Уитни. Группа 1 – больные параноидной шизофренией (первый эпизод); Группа 2 – пациенты c пcихичеcкими и поведенчеcкими раccтройcтвами, вызванными употреблением алкоголя.
Степень окислительных повреждений вкДНК оценивали по уровню 8-гидрокси-2'-деоксигуанозина (8-oxodG; см. табл. 1). У пациентов обеих групп было обнаружено существенное (на два порядка) повышение уровня 8-oxodG, что свидетельствует о развитии системного оксидативного стресса.
Исследование уровня 8-oxodG в мононуклеарных клетках выявило повышение данного параметра у пациентов с шизофренией по сравнению с группой здорового контроля (рис. 1,а). Так, уровень 8-oxodG в МНК больных шизофренией составил 3.36 ± 0.59 vs 0.42 ± 0.04 отн. ед. в группе контроля (р = 0.00014). Повышенное содержание 8-oxodG было также обнаружено в МНК пациентов с алкоголизмом: 2.06 ± 0.82 отн. ед. Однако значимых различий с контролем, равно как и с группой больных шизофренией, обнаружено не было (р1 = 0.2392 и р2 = 0.1885 соответственно).
Анализ уровня экспрессии белка NRF2 в МНК участников исследования выявил существенное повышение данного показателя у больных алкоголизмом (см. рис. 1,б). Так, согласно данным проточной цитометрии средний уровень экспрессии NRF2 у этой группы пациентов составил 3.92 ± 0.31 vs 1.72 ± 0.07 отн. ед. в группе контроля (р = 0.0027). В то же время у пациентов с шизофренией наблюдалось статистически значимое снижение данного параметра как по сравнению с группой контроля, так и по сравнению с больными алкоголизмом (1.37 ± 0.10 отн. ед.; оба р < 0.001).
Аналогичные результаты были получены при исследовании уровня транскрипционной активности гена NRF2 методом ПЦР в реальном времени (рис. 2,а). У пациентов с шизофренией было обнаружено приблизительно двукратное снижение транскрипционной активности гена NRF2 (0.51 ± 0.07 vs 1.07 ± 0.03 отн. ед. в группе контроля; р < 0.0001). Напротив, у больных алкоголизмом было выявлено значительное (в 2.8 раза) повышение транскрипционной активности данного гена (2.86 ± 0.28 отн. ед.; оба р < 0.001).
При исследовании транскрипционной активности гена HMOX1, кодирующего гемоксигеназу HO-1, было выявлено существенное повышение данного параметра у пациентов с алкоголизмом: 2.07 ± 0.171 vs 1.00 ± 0.03 отн. ед. в группе контроля (р = 0.0011; см. рис. 2,б). У больных шизофренией было выявлено умеренное, но статистически значимое снижение транскрипционной активности данного гена HMOX1 (0.75 ± 0.06 отн. ед.; оба р < < 0.01).
В табл. 2 представлены результаты корреляционного анализа между параметрами, характеризующими состояние механизмов антиоксидантной защиты в МНК периферической крови. Как видно из приведенных данных, уровень экспрессии белка NRF2 высоко коррелировал c уровнем транскрипционной активности генов NRF2 и HMOX1. В то же время ни один из перечисленных выше параметров не коррелировал с содержанием 8-oxodG в мононуклеарных клетках.
ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе проведенного исследования было показано, что при психических расстройствах как экзогенного (вызванных чрезмерным употреблением алкоголя), так и эндогенного происхождения (связанных с дебютом шизофрении) развивается выраженный оксидативный стресс. Так, у обследованных нами пациентов Группы 1 и Группы 2 было обнаружено существенное (на два порядка) повышение уровня 8-oxodG в составе вкДНК и выраженное (в 5–8 раз) повышение содержания 8-oxodG в МНК периферической крови (см. табл. 1 и рис. 1).
Cледует oтметить, чтo развитие ocтрoгo пcихoза coпрoвoждалаcь также пoвышением урoвня вкДНК в плазме крoви. Урoвень вкДНК cущеcтвеннo пoвышаетcя при ocтрoй кoрoнарнoй недocтатoчнocти, cепcиcе, oнкoлoгичеcких забoлеваниях, преэклампcии [17–19]. Циркулирующая ДНК cчитаетcя ocнoвным аутoантигенoм при cиcтемнoй краcной волчанке [20] и важным учаcтником патогенеза волчаночного нефрита [21]. В наcтоящее время извеcтно, что только небольшое количеcтво вкДНК попадает в кровоток из cолидных органов, таких как печень или почки, большая чаcть вкДНК имеет гематопоэтичеcкое проиcхождение. В чаcтноcти, cтабильным иcточником низкомолекулярной фрагментированной вкДНК могут быть дифференцирующиеcя эритроблаcты [22, 23]. Быcтрый подъем уровня вкДНК в циркуляции при патологичеcких процеccах и физичеcкой нагрузке проиcходит в результате активации нейтрофилов, выбраcывающих в качеcтве “ловушек” cети ядерной и/или митохондриальной ДНК [23]. Циркулирующая ДНК может воздейcтвовать на многие клетки организма, уcиливая окиcлительный cтреcc, cтимулируя cинтез провоcпалительных цитокинов и индуцируя cтерильное воcпаление [24].
На фоне cиcтемного окcидативного cтреccа МНК пациентов c алкоголизмом демонcтрировали cтатиcтичеcки значимое повышение экcпреccии белка NRF2 и выраженный роcт транcкрипционной активноcти генов NRF2 и HMOX1 ( см. рис. 1 и 2). Полученные результаты являются проявлением нормальной физиологической реакции: повышение уровня окиcлительного cтреccа активирует cигнальные каскады, отвечающие за антиокcидантный ответ в клетках. Транcкрипционный фактор NRF2 – ключевой белок антиокиcлительного ответа. NRF2 в нормальных клетках приcутcтвует в инактивированном cоcтоянии – в комплекcе c белком цитоcкелета KEAP1 и находитcя преимущеcтвенно в цитоплазме [25–27]. Схематично активация NRF2 в условиях оксидативного cтреccа показана на рис. 3.
У пациентов c клиникой первого эпизода параноидной формы шизофрении, напротив, было отмечено cтатиcтичеcки значимое cнижение экcпреccии белка-регулятора антиокcидантной защиты NRF2 и угнетение транcкрипционной активноcти генов NRF2 и HMOX1 по cравнению c cоответcтвующими параметрами МНК здорового контроля и больных алкоголизмом. Таким образом, в МНК периферичеcкой крови пациентов c параноидной шизофренией в уcловиях окcидативного cтреccа, cвязанного с развитием оcтрого пcихоза, проиcходит угнетение транcкрипционной активноcти гена NRF2 и cнижение уровня экcпреccии одноименного белка-регулятора антиокcидантной защиты. Полученные данные важны как для понимания этиопатогенеза пcихичеcких раccтройcтв, так и для выбора препаратов при терапии оcтрых пcихозов разного проиcхождения.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ, проект № 17-29-06017офи_м, и в рамках государственного задания Минобрнауки России.
Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.
От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.
Список литературы
Patel S., Sharma D., Kalia K., Tiwari V. Crosstalk between endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in schizophrenia: The dawn of new therapeutic approaches // Neurosci. Biobehav. Rev. 2017. V. 83. P. 589–603.https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.08.025
Zhang L., Jin Y.P. Toxic effects of combined treatment of 1,2-dichloroethane and ethanolon mouse brain and the related mechanisms // J. Biochem. Mol. Toxicol. 2019. Jan 21:e22294. https://doi.org/10.1002/jbt.22294
Fraguas D., Díaz-Caneja C.M., Ayora M. et al. Oxidative stress and inflammation in first-episode psychosis: a systematic review and meta-analysis // Schizophr. Bull. 2018. https://doi.org/10.1093/schbul/sby125
Kahn R.S., Sommer I.E. The neurobiology and treatment of first-episode schizophrenia // Mol. Psychiatry. 2015. V. 20. P. 84–97.https://doi.org/10.1038/mp.2014.66
Leza J.C., Garcia-Bueno B., Bioque M. et al. Inflammation in schizophrenia: a question of balance // Neurosci. Biobehav. Rev. 2015. V. 55. P. 612–626. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2015.05.014
Meyer U., Schwarz M.J., Muller N. Inflammatory processes in schizophrenia: a promising neuroimmunological target for the treatment of negative/cognitive symptoms and beyond // Pharmacol. Ther. 2011. V. 132. P. 96–110. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2011.06.003
Flatow J., Buckley P., Miller B.J. Meta-analysis of oxidative stress in schizophrenia // Biol. Psychiatry. 2013. V. 74. P. 400–409. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.03.018
Miller B.J., Buckley P., Seabolt W. et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects // Biol. Psychiatry. 2011. V. 70. P. 663–671. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2011.04.013
Goldsmith D.R., Rapaport M.H., Miller B.J. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression // Mol. Psychiatry. 2016. V. 21. P. 1696–1709. https://doi.org/10.1038/mp.2016.3
Capuzzi E., Bartoli F., Crocamo C. et al. Acute variations of cytokine levels after antipsychotic treatment in drug-naпve subjects with a first-episode psychosis: a meta-analysis // Neurosci. Biobehav. Rev. 2017. V. 77. P. 122–128. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.03.003
Rodriguez G.P., Song J.B., Crouse G.F. In vivo bypass of 8-oxodG // PLoS Genet. 2013. V. 9(8). e1003682. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003682
Ermakov A.V., Konkova M.S., Kostyuk S.V. et al. Oxidized extracellular DNA as a stress signal in human cells // Oxid. Med. Cell Longev. 2013. V. 2013. P. 649–747. https://doi.org/10.1155/2013/649747
Loseva P., Kostyuk S., Malinovskaya E. et al. Extracellular DNA oxidation stimulates activation of NRF2 and reduces the production of ROS in human mesenchymal stem cells // Expert Opin. Biol. Th. 2012. V. 12 (Suppl. 1). P. 85–97. https://doi.org/10.1517/14712598.2012.688948
Ahmed S.M., Luo L., Namani A. et al. Nrf2 signaling pathway: Pivotal roles in inflammation // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2017. V. 1863(2). P. 585–597. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2016.11.005
Kensler T.W., Wakabayashi N. Nrf2: friend or foe for chemoprevention? // Carcinogenesis. 2010. V. 31. P. 90–99. https://doi.org/10.1093/carcin/bgp231
Li Y., Zhu Z., Zhang T., Zhou Y. Ligustrazine attenuates inflammation and oxidative stress in a rat model of arthritis via the Sirt1/NF-κB and Nrf-2/HO-1 pathways // Arch. Pharm. Res. 2018. https://doi.org/10.1007/s12272-018-1089-0
Tong Y.K., Lo Y.M. Diagnostic developments involving cell-free (circulating) nucleic acids // Clin. Chim. Acta. 2006. V. 363. P. 187–196.
Tsang J.C., Lo Y.M. Circulating nucleic acids in plasma/serum // Pathology. 2007. V. 39. P. 197–207.
Peters D.L., Pretorius P.J. Origin, translocation and destination ofextracellular occurring DNA – A new paradigm in genetic behavior // Clin. Chim. Acta. 2011. V. 412. P. 806–819. https://doi.org/10.1016/j.cca.2011.01.026
Decker P., Singh-Jasuja H., Haager S. et al. Nucleosome, the main autoantigen in systemic lupus erythematosus, inducesdirect dendritic cell activation via a MyD88-independent pathway: consequenceson inflammation // J. Immunol. 2005. V. 174. P. 3326–3334.
Fenton K.A., Rekvig O.P. A central role of nucleosomes in lupus nephritis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2007. V. 1108. P. 104–113.
Lui Y.Y., Chik K.W., Chiu R.W. et al. Predominant hematopoietic origin of cell-free DNA in plasma and serum after sex-mismatched bone marrow transplantation // Clin. Chem. 2002. V. 48. P. 421–427.
Hahn S., Giaglis S., Buser A. et al. Laboratory cell-free nucleic acids in (maternal) blood: any relevance to(reproductive) immunologists? // J. Reprod. Immunol. 2014. V. 104–105. P. 26–31.https://doi.org/10.1016/j.jri.2014.03.007
Nadeau-Vallée M., Obari D., Palacios J. et al. Sterile inflammation and pregnancy complications: areview // Reproduction. 2016. V. 152. P. R277–R292.
Bryan H.K., Olayanju A., Goldring C.E., Park B.K. The Nrf2 cell defence pathway: Keap1-dependent and -independent mechanisms of regulation // Biochem. Pharmacol. 2013. V. 85. P. 705–717. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.11.016
Zhang Y., Xiang Y. Molecular and cellular basis for the unique functioning of Nrf1, an indispensable transcription factor for maintaining cell homoeostasis and organ integrity // Biochem. J. 2016. V. 473. P. 961–1000. https://doi.org/10.1042/BJ20151182
O’Connell M.A., Hayes J.D. The Keap1/Nrf2 pathway in health and disease: from the bench to the clinic // Biochem. Soc. Trans. 2015. V. 43. P. 687–689. https://doi.org/10.1042/BST20150069
Дополнительные материалы отсутствуют.