Генетика, 2020, T. 56, № 12, стр. 1378-1386

Полногеномный мутагенез в мышах: в поисках генов, регулирующих иммунный ответ и воспаление

И. В. Астраханцева 12*, А. Н. Томилин 3, В. С. Тарабыкин 45, С. А. Недоспасов 167**

1 Центр генетики и наук о жизни, Научно-технологический университет “Сириус”
354349 Сочи, Россия

2 Институт биологии и биомедицины, Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского
603950 Нижний Новгород, Россия

3 Институт цитологии Российской академии наук
194064 Санкт-Петербург, Россия

4 Институт нейронаук, Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского
603950 Нижний Новгород, Россия

5 Институт клеточной биологии и нейробиологии, медицинский факультет Шарите
10117 Берлин, Германия

6 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
119992 Москва, Россия

7 Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук
119991 Москва, Россия

* E-mail: astrakhantsevairina@gmail.com
** E-mail: sergei.nedospasov@gmail.com

Поступила в редакцию 15.04.2020
После доработки 26.05.2020
Принята к публикации 09.06.2020

Аннотация

Полногеномный мутагенез с помощью N-этил-N-нитрозомочевины (ENU) позволяет достаточно эффективно вносить мутации в геном сперматогониальных клеток млекопитающих. Это свойство используется для получения животных с фенотипами, связанными с патологией различных функциональных систем организма. В частности, с помощью этой методологии удалось выявить молекулярные механизмы иммунного ответа, выявить гены, регулирующие развитие различных органов, и т.п. В миниобзоре проведен анализ генетических исследований иммунологических и воспалительных реакций в мышах, подвергнутых ENU-мутагенезу, которые привели к важным открытиям регуляции основных сигнальных путей врожденного и адаптивного иммунитета.

Ключевые слова: N-этил-N-нитрозомочевина, полногеномный мутагенез, “прямая генетика”, сигналинг, иммуногенетика.

DOI: 10.31857/S0016675820120024

Список литературы

  1. Nüsslein-Volhard C., Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila // Nature. 1980. V. 287. P. 795–801. https://doi.org/10.1038/287795a0

  2. Russell W.L., Russell L.B., Cupp M.B. Dependence of mutation frequency on radiation dose rate in female mice // PNAS USA. 1959. V. 45. P. 18–23. https://doi.org/10.1073/pnas.45.1.18

  3. Iyama T., Wilson D.M. 3rd. DNA repair mechanisms in dividing and non-dividing cells, DNA Repair // Amst. 2013. V. 12. P. 620–636. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2013.04.015

  4. Russell L.B., Hunsicker P.R., Cacheiro N.L. et al. Chlorambucil effectively induces deletion mutations in mouse germ cells // PNAS USA. 1989. V. 86. P. 3704–3708. https://doi.org/10.1073/pnas.86.10.3704

  5. Russell W.L., Kelly E.M., Hunsicker P.R. et al. Specific-locus test shows ethylnitrosourea to be the most potent mutagen in the mouse // PNAS USA. 1979. V. 76. P. 5818–5819. https://doi.org/10.1073/pnas.76.11.5818

  6. Cordes S.P. N-ethyl-N-nitrosourea mutagenesis: boarding the mouse mutant express // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2005. V. 69. P. 426–439. https://doi.org/10.1128/MMBR.69.3.426-439.2005

  7. Probst F.J., Justice M.J. Mouse mutagenesis with the chemical supermutagen ENU // Methods Enzymol. 2010. V. 477. P. 297–312. https://doi.org/10.1016/S0076-6879(10)77015-4

  8. Justice M.J., Noveroske J.K., Weber J.S. et al. Mouse ENU mutagenesis // Hum. Mol. Genet. 1999. V. 8. P. 1955–1963. https://doi.org/10.1093/hmg/8.10.1955

  9. Белоногова Н.М. “Прямая” и “обратная” генетика. Генетика количественных признаков // Вавиловский журн. генетики и селекции. 2014. Т. 18. С. 147–157.

  10. Poltorak A., He X., Smirnova I. et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in tlr4 gene // Science. 1998. V. 282. P. 2085–2088. https://doi.org/10.1126/science.282.5396.2085

  11. Hoebe K., Beutler B. Unraveling innate immunity using large scale N-ethyl-N-nitrosourea mutagenesis // Tissue Antigens. 2005. V. 65 P. 395–401. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.2005.00369.x

  12. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Role of adaptor TRIF in the MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway // Science. 2003. V. 301. P. 640 – 643. https://doi.org/10.1126/science.1087262

  13. Hoebe K., Du X., Georgel P. et al. Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signalling // Nature. 2003. V. 424. P. 743–748. https://doi.org/10.1038/nature01889

  14. Weighardt H., Jusek G., Mages J. et al. Identification of a TLR4- and TRIF-dependent activation program of dendritic cells // Eur. J. Immunol. 2004. V. 34. P. 558–564. https://doi.org/10.1002/eji.200324714

  15. Hoebe K., Janssen E.M., Kim S.O. et al. Upregulation of costimulatory molecules induced by lipopolysaccharide and double-stranded RNA occurs by Trif-dependent and Trif-independent pathways // Nat. Immunol. 2003. V. 4. P. 1223–1229. https://doi.org/10.1038/ni1010

  16. Tabeta K., Hoebe K., Janssen E.M. et al. The Unc93b1 mutation 3d disrupts exogenous antigen presentation and signaling via Toll-like receptors 3, 7 and 9 // Nat. Immunol. 2006. V. 7. P. 156–164. https://doi.org/10.1038/ni1297

  17. Brinkmann M.M., Spooner E., Hoebe K. et al. The interaction between the ER membrane protein UNC93B and TLR3, 7, and 9 is crucial for TLR signaling // J. Cell Biol. 2007. V. 177. P. 265–275. https://doi.org/10.1083/jcb.200612056

  18. Huh J.-W., Shibata T., Hwang M. et al. UNC93B1 is essential for the plasma membrane localization and signaling of Toll-like receptor 5 // PNAS USA. 2014. V. 111. P. 7072–7077. https://doi.org/10.1073/pnas.1322838111

  19. Kim Y.-M., Brinkmann M.M., Paquet M.-E., Ploegh H.L. UNC93B1 delivers nucleotide-sensing toll-like receptors to endolysosomes // Nature. 2008. V. 452. P. 234–238. https://doi.org/10.1038/nature06726

  20. Lee B.L., Moon J.E., Shu J.H. et al. UNC93B1 mediates differential trafficking of endosomal TLRs // Elife. 2013. V. 2. e00291–e00291. https://doi.org/10.7554/eLife.00291

  21. Tabeta K., Georgel P., Janssen E. et al. Toll-like receptors 9 and 3 as essential components of innate immune defense against mouse cytomegalovirus infection // PNAS USA. 2004. V. 101. P. 3516–3521. https://doi.org/10.1073/pnas.0400525101

  22. Beutler B., Jiang Z., Georgel P. et al. Genetic analysis of host resistance: toll-like receptor signaling and immunity at large // Annu. Rev. Immunol. 2006. V. 24. P. 353–389. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.24.021605. 090552

  23. Jiang Z., Georgel P., Li C. et al. Details of toll-like receptor:adapter interaction revealed by germ-line mutagenesis // PNAS USA. 2006. V. 103. P. 10961–10966. https://doi.org/10.1073/pnas.0603804103

  24. Aitman T.J., Glazier A.M., Wallace C.A. et al. Identification of Cd36 (Fat) as an insulin-resistance gene causing defective fatty acid and glucose metabolism in hypertensive rats // Nat. Genet. 1999. V. 21. P. 76–83. https://doi.org/10.1038/5013

  25. Jiang Z., Georgel P., Du X. et al. CD14 is required for MyD88-independent LPS signaling // Nat. Immunol. 2005. V. 6. P. 565–570. https://doi.org/10.1038/ni1207

  26. Rutschmann S., Hoebe K., Zalevsky J. et al. PanR1, a dominant negative missense allele of the gene encoding TNF-α (tnf), does not impair lymphoid development // J. Immunol. 2006. V. 176. P. 7525–7532. https://doi.org/10.4049/jimmunol.176.12.7525

  27. Sun L., Jiang Z., Acosta-Rodriguez V.A. et al. HCFC2 is needed for IRF1- and IRF2-dependent Tlr3 transcription and for survival during viral infections // J. Exp. Med. 2017. V. 214. P. 3263–3277. https://doi.org/10.1084/jem.20161630

  28. Nelms K.A., Goodnow C.C. Genome-wide ENU mutagenesis to reveal immune regulators // Immunity. 2001. V. 15. P. 409–418. https://doi.org/10.1016/S1074-7613(01)00199-6

  29. Papathanasiou P., Goodnow C.C. Connecting mammalian genome with phenome by ENU mouse mutagenesis: gene combinations specifying the immune system // Annu. Rev. Genet. 2005. V. 39. P. 241–262. https://doi.org/10.1146/annurev.genet.39.110304.095817

  30. Papathanasiou P., Perkins A.C., Cobb B.S. et al. Widespread failure of hematolymphoid differentiation caused by a recessive niche-filling allele of the Ikaros transcription factor // Immunity. 2003. V. 19. P. 131–144. https://doi.org/10.1016/S1074-7613(03)00168-7

  31. Georgopoulos K. Haematopoietic cell-fate decisions, chromatin regulation and Ikaros // Nat. Rev. Immunol. 2002. V. 2. P. 162–174. https://doi.org/10.1038/nri747

  32. Siggs O.M., Miosge L.A., Daley S.R. et al. Quantitative reduction of the TCR adapter protein SLP-76 unbalances immunity and immune regulation // J. Immunol. 2015. V. 194. P. 2587–2595. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400326

  33. Miosge L.A., Blasioli J., Blery M., Goodnow C.C. Analysis of an ethylnitrosourea-generated mouse mutation defines a cell intrinsic role of nuclear factor kappaB2 in regulating circulating B cell numbers // J. Exp. Med. 2002. V. 196. P. 1113–1119. https://doi.org/10.1084/jem.20020959

  34. Vinuesa C.G., Cook M.C., Angelucci C. et al. A RING-type ubiquitin ligase family member required to repress follicular helper T cells and autoimmunity // Nature. 2005. V. 435. P. 452–458. https://doi.org/10.1038/nature03555

  35. Soewarto D., Fella C., Teubner A. et al. The large-scale Munich ENU-mouse-mutagenesis screen // Mamm. Genome. 2000. V. 11. P. 507–510. https://doi.org/10.1007/s003350010097

  36. Yu P., Constien R., Dear N., Katan M. et al. Autoimmunity and inflammation due to a gain-of-function mutation in phospholipase Cγ2 that specifically increases external Ca2+ entry // Immunity. 2005. V. 22. P. 451–465. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2005.01.018

  37. Everett K.L., Bunney T.D., Yoon Y. et al. Characterization of phospholipase C gamma enzymes with gain-of-function mutations // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. P. 23083–23093. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.019265

  38. Abe K., Fuchs H., Boersma A. et al. A novel N-ethyl-N-nitrosourea–induced mutation in phospholipase Cγ2 causes inflammatory arthritis, metabolic defects, and male infertility in vitro in a murine model // Arthritis Rheum. 2011. V. 63. P. 1301–1311. https://doi.org/10.1002/art.30280

  39. Abe K., Fuchs H., Lisse T. et al. New ENU-induced semidominant mutation, Ali18, causes inflammatory arthritis, dermatitis, and osteoporosis in the mouse // Mamm. Genome. 2006. V. 17. P. 915–926. https://doi.org/10.1007/s00335-006-0014-x

  40. Abe K., Cox A., Takamatsu N. et al. Gain-of-function mutations in a member of the Src family kinases cause autoinflammatory bone disease in mice and humans // PNAS USA. 2019. V. 116. P. 11872–11877. https://doi.org/10.1073/pnas.1819825116

  41. Grosse J., Chitu V., Marquardt A. et al. Mutation of mouse Mayp/Pstpip2 causes a macrophage autoinflammatory disease // Blood. 2006. V. 107. P. 3350–3358. https://doi.org/10.1182/blood-2005-09-3556

  42. Chitu V., Pixley F.J., Macaluso F. et al. The PCH family member MAYP/PSTPIP2 directly regulates F-actin bundling and enhances filopodia formation and motility in macrophages // Mol. Biol. Cell. 2005. V. 16. P. 2947–2959. https://doi.org/10.1091/mbc.e04-10-0914

  43. Geister K.A., Timms A.E., Beier D.R. Optimizing genomic methods for mapping and identification of candidate variants in ENU mutagenesis screens using inbred mice, G3 // Bethesda. 2018. V. 8. P. 401–409. https://doi.org/10.1534/g3.117.300292

  44. Simon M.M., Moresco E.M.Y., Bull K.R. et al. Current strategies for mutation detection in phenotype-driven screens utilising next generation sequencing // Mamm. Genome. 2015. V. 26. P. 486–500. https://doi.org/10.1007/s00335-015-9603-x

  45. Астраханцева И., Василенко Е., Бабаев А. и др. Поиск генов, связанных с развитием септического шока, методами прямой генетики // Рос. иммунол. журн. 2018. Т. 12. С. 55–61.

  46. Астраханцева И., Гладкова Л., Василенко Е. и др. Новая линия мутантных мышей с избирательной устойчивостью к одному из двух протоколов септического шока // Рос. иммунол. журн. 2020. Т. 23. С. 27–34.

  47. Borisova E.V., Epifanova E.A., Tutukova S.A. et al. Identification of novel mutations controlling cerebral cortex malformations caused by ENU-induced mutagenesis in the mouse // Sovrem. Tehnol. v Med. 2018. V. 10. P. 70–77.

Дополнительные материалы отсутствуют.