Генетика, 2020, T. 56, № 12, стр. 1444-1452

Полиморфизм гена VEGFA и ишемическая болезнь сердца: половой диморфизм в ассоциациях гена с предрасположенностью к болезни

М. В. Медведева 1*, М. А. Солодилова 1, М. А. Быканова 12, Н. В. Иванова 1, А. В. Полоников 12**

1 Курский государственный медицинский университет
305041 Курск, Россия

2 Курский государственный медицинский университет, Научно-исследовательский институт генетической и молекулярной эпидемиологии
305041 Курск, Россия

* E-mail: medvedevamariakgavm@yandex.ru
** E-mail: polonikov@rambler.ru

Поступила в редакцию 02.02.2020
После доработки 10.03.2020
Принята к публикации 29.03.2020

Аннотация

Полиморфные варианты гена сосудистого эндотелиального фактора роста А (VEGFA) представляют собой привлекательные объекты для генетических исследований ишемической болезни сердца (ИБС) в связи с вовлеченностью гена в регуляцию ангиогенеза, миграции и пролиферации эндотелиальных клеток. Изучены ассоциации четырех SNPs rs3025039, rs833061, rs3025000 и rs833068 гена VEGFA с риском развития ИБС в Центральной России. Генотипирование SNPs проводилось на генетическом анализаторе MassARRAY Analyzer 4. Установлено, что генотипы С/Т-Т/Т rs3025039, Т/С-Т/Т rs833061 и Т/Т rs3025000 ассоциированы с развитием ИБС только у мужчин (P ≤ 0.05). Гаплотипы H3 (rs833061-T–rs833068-A–rs3025000-T–rs3025039-C) и H2 (rs833061-T–rs833068-G–rs3025000-C–rs3025039-С) были ассоциированы с пониженным риском развития ИБС у мужчин, P = 0.01 и 0.05 соответственно. Напротив, у женщин гаплотип H4 (rs833061-C–rs833068-G–rs3025000-C–rs3025039-T) был ассоциирован с повышенным риском развития ИБС (P = 0.01). Анализ неравновесия по сцеплению между SNPs, стратифицированный по полу, позволил установить, что аллель rs833061-T находится в отрицательном неравновесии по сцеплению (LD) с аллелями rs833068-G и rs3025000-C у мужчин и положительном LD у женщин (P = 2.0 × 10–16), тогда как SNP rs3025039 находился в слабом положительном LD с SNP rs3025039 у мужчин. Анализ базы данных miRBase позволил установить, что аллель rs3025039-Т образует сайт связывания для микроРНК hsa-mir-591, которая может подавлять трансляцию гена VEGFA путем блокирования и деградации ДНК-транскриптов. Анализ геномно-транскриптомных данных портала GTEx показал, что гаплотипы, ассоциированные с ИБС, связаны с изменением экспрессии гена VEGFA. Впервые были установлены пол-специфические особенности неравновесия по сцеплению между SNPs гена VEGFA и их взаимосвязь с предрасположенностью к ИБС вызывает интерес и требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, генетическая предрасположенность, половой диморфизм, ген сосудистого эндотелиального фактора роста-А (VEGFA), однонуклеотидный полиморфизм (SNP).

DOI: 10.31857/S0016675820120103

Список литературы

  1. Крюков Н.Н., Николаевский Е.Н., Поляков В.П. Ишемическая болезнь сердца (современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы). Самара, 2010. 651 с.

  2. Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L. et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics-2014 update: a report from the American Heart Association // Circulation. 2014. V. 129. № 3. P. 399–410. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000442015.53336.12

  3. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al. Heart disease and stroke statistics-2016 update: A report from the American Heart Association // Circulation. 2016. V. 133. № 4. P. e38-360. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000350

  4. Матвеева С.А. Своевременная оценка факторов риска ишемической болезни сердца – основа профилактики ее осложнений // Клин. медицина. 2012. Т. 90. № 11. C. 19–23.

  5. Poulter N. Coronary heart disease is a multifactorial disease // Am. J. Hypertens. 1999. V. 12. № 10. Pt. 2 P. 92S–95S. https://doi.org/10.1016/s0895-7061(99)00163-6

  6. Brown B.D., Nsengimana J., Barrett J.H. et al. An evaluation of inflammatory gene polymorphisms in sibships discordant for premature coronary artery disease: the GRACE-IMMUNE study // BMC Med. 2010. V. 8. P. 5. https://doi.org/10.1186/1741-7015-8-5

  7. Tu Y.C., Ding H., Wang X.J. et al. Exploring epistatic relationships of NO biosynthesis pathway genes in susceptibility to CHD // Acta Pharmacol. Sin. 2010. V. 31. № 7. P. 874–880. https://doi.org/10.1038/aps.2010.68

  8. Khera A.V., Kathiresan S. Genetics of coronary artery disease: discovery, biology and clinical translation // Nat. Rev. Genet. 2017. V. 18. № 6. P. 331–344. https://doi.org/10.1038/nrg.2016.160

  9. Гавриленко Т.И., Рыжкова Н.А., Пархоменко А.Н. Сосудистый эндотелиальный фактор роста в клинике внутренних заболеваний и его патогенетическое значение // Укр. кардиол. журн. 2011. Т. 4. С. 87–95.

  10. Старостин И.В. Клинико-лабораторные, генетические и ангиографические факторы, ассоциированные с особенностями коллатерального кровотока у больных ишемической болезнью сердца: Дис. … канд. мед. наук. М.: РКНПК, 2015. 166 с.

  11. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress // Endocr. Rev. 2004. V. 25. № 4. P. 581–611. https://doi.org/10.1210/er.2003-0027

  12. Wang Y., Huang Q., Liu J. et al. Vascular endothelial growth factor A polymorphisms are associated with increased risk of coronary heart disease: a meta-analysis // Oncotarget. 2017. V. 8. № 18. P. 30539–30551. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15546

  13. Ma W.Q., Wang Y., Han X.Q. et al. Association of genetic polymorphisms in vascular endothelial growth factor with susceptibility to coronary artery disease: a meta-analysis // BMC Med. Genet. 2018. V. 19. № 1. P. 108. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0628-3

  14. Zhao X., Meng L., Jiang J., Wu X. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis // Growth Factors. 2018. V. 36. № 3–4. P. 153–163. https://doi.org/10.1080/08977194.2018.1477141

  15. Полоников A.В., Ушачев Д.В., Шестаков А.М. и др. Полиморфизм Gly460Trp гена α-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни: значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции // Кардиология. 2011. Т. 51. № 10. С. 33–38.

  16. Полоников А.В., Солодилова М.А., Иванов В.П. и др. Защитный эффект полиморфизма GLY272SER гена GNB3 в развитии гипертонической болезни и его взаимосвязь со средовыми факторами риска развития заболевания // Терапевтич. архив. 2011. Т. 83. № 4. С. 55–60.

  17. Полоников А.В., Иванов В.П., Солодилова М.А. Промоторный полиморфизм – 1293G>C гена CYP2E1 увеличивает риск развития гипертонической болезни у мужчин, злоупотребляющих алкоголем // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2013. Т. 155. № 6. С. 695–698. https://doi.org/10.1007/s10517-013-2239-5

  18. Бушуева О.Ю., Булгакова И.В., Иванов В.П., Полоников А.В. Ассоциация полиморфизма Е158K гена флавиновой монооксигеназы 3 с риском развития ишемической болезни сердца // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2015. Т. 159. № 6. С. 754–757. https://doi.org/10.1007/s10517-015-3073-8

  19. Чурилин М.И., Кононов С.И., Лунева Ю.В. и др. Полиморфные варианты генов внутриклеточных транспортеров холестерина: связь с уровнем липидов крови, толщиной интима-медиа и развитием ишемической болезни сердца // Генетика. 2020. Т. 56. № 2. С. 225–233.

  20. Пономаренко И.В. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций при генетико-эпидемиологических исследованиях // Науч. результат. Медицина и фармация. 2018. Т. 4. С. 40–54. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-5

  21. Solé X., Guinó E., Valls J. et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies // Bioinformatics. 2006. V. 22. № 15. P. 1928–1929. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btl268

  22. Jeffreys A.J., Kauppi L., Neumann R. Intensely punctate meiotic recombination in the class II region of the major histocompatibility complex // Nat. Genet. 2001. V. 29. № 2. P. 217–222. https://doi.org/10.1038/ng1001-217

  23. Bhérer C., Campbell C.L., Auton A. Refined genetic maps reveal sexual dimorphism in human meiotic recombination at multiple scales // Nat. Commun. 2017. V. 8. P. 14994. https://doi.org/10.1038/ncomms14994

  24. Davis C.A., Hitz B.C., Sloan C.A. et al. The Encyclopedia of DNA elements (ENCODE): data portal update // Nucl. Acids Res. 2018. V. 46. D1. P. D794–D801. https://doi.org/10.1093/nar/gkx1081

  25. Al-Habboubi H.H., Sater M.S., Almawi A.W. et al. Contribution of VEGF polymorphisms to variation in VEGF serum levels in a healthy population // Eur. Cytokine Netw. 2011. V. 22. № 3. P. 154–158. https://doi.org/10.1684/ecn.2011.0289

  26. Griffiths-Jones S., Grocock R.J., van Dongen S. et al. miRBase: microRNA sequences, targets and gene nomenclature // Nucl. Acids Res. 2006. V. 34. P. 140–144. https://doi.org/10.1093/nar/gkj112

  27. Liu H., Tao Y., Chen M. et al. 17β-Estradiol promotes angiogenesis of rat cardiac microvascular endothelial cells in vitro // Med. Sci. Monit. 2018. V. 24. P. 2489–2496. https://doi.org/10.12659/msm.903344

  28. Sucharov C.C., Kao D.P., Port J.D. et al. Myocardial microRNAs associated with reverse remodeling in human heart failure // JCI Insight. 2017. V. 2. № 2. e89169. https://doi.org/10.1172/jci.insight.89169

  29. Gerhardt H., Golding M., Fruttiger M. et al. VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia // J. Cell. Biol. 2003. V. 161. № 6. P. 1163–1177. https://doi.org/10.1083/jcb.200302047

  30. Lawton J.S. Sex and gender differences in coronary artery disease // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2011. V. 23. № 2. P. 126–130. https://doi.org/10.1053/j.semtcvs.2011.07.006

  31. Бахшалиев А.Б. Оптимизация терапии гипертонической болезни с помощью диагностических тестов и дифференцированного применения фармакологических и нефармакологических методов лечения: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М.: 1-й Моск. мед. ин-т им. И.М. Сеченова, 1990. 35 с.

  32. Mendelsohn M.E., Karas R.H. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences // Science. 2005. V. 308. P. 1583–1587. https://doi.org/10.1126/science.1112062

  33. Applanat M.P., Buteau-Lozano H., Herve M.A., Corpet A. Vascular endothelial growth factor is a target gene for estrogen receptor and contributes to breast cancer progression // Adv. Exp. Med. Biol. 2008. V. 617. P. 437–444. https://doi.org/10.1007/978-0-387-69080-3_42

  34. Dadiani M., Seger D., Kreizman T. et al. Estrogen regulation of vascular endothelial growth factor in breast cancer in vitro and in vivo: the role of estrogen receptor alpha and c-Myc // Endocr. Relat. Cancer. 2009. V. 16. № 3. P. 819–834. https://doi.org/10.1677/ERC-08-0249

  35. Jesmin S., Sakuma I., Hattori Y., Kitabatake A. Regulatory molecules for coronary expressions of VEGF and its angiogenic receptor KDR in hypoestrogenic middle-aged female rats // Mol. Cell. Biochem. 2004. V. 259. № 1–2. P. 189–196. https://doi.org/10.1023/b:mcbi.0000021372.99727.b3

  36. Morales D.E., McGowan K.A., Grant D.S. et al. Estrogen promotes angiogenic activity in human umbilical vein endothelial cells in vitro and in a murine model // Circulation. 1995. V. 91. № 3. P. 755–763. https://doi.org/10.1161/01.cir.91.3.755

  37. Pare G., Krust A., Karas R.H. et al. Estrogen receptor-alpha mediates the protective effects of estrogen against vascular injury // Circ. Res. 2002. V. 90. № 10. P. 1087–1092. https://doi.org/10.1161/01.res.0000021114.92282.fa

  38. Peña J.M., Min J.K. Coronary artery disease: Sex-related differences in CAD and plaque characteristics // Nat. Rev. Cardiol. 2016. V. 13. № 6. P. 318–319. https://doi.org/10.1038/nrcardio.2016.75

Дополнительные материалы отсутствуют.