1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 56, № 12, 2020

Генетика, 2020, T. 56, № 12, стр. 1464-1468

Груз и разнообразие моногенной наследственной патологии среди детского населения Кировской области

Р. А. Зинченко 1, 2, *, В. В. Кадышев 1, В. А. Галкина 1, Г. И. Ельчинова 1, А. В. Марахонов 1, О. Ю. Александрова 2, С. И. Куцев 1

1 Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова
115522 Москва, Россия

2 Национальный научно-исследовательский институт общественного здоровья им. Н.А. Семашко
105064 Москва, Россия

* E-mail: renazinchenko@mail.ru

Поступила в редакцию 02.03.2020
После доработки 02.04.2020
Принята к публикации 03.04.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Представлены результаты изучения груза и разнообразия моногенных форм наследственной патологии (МНП) среди детского населения 11 районов Кировской обл. (КО), полученные в процессе генетико-эпидемиологического исследования региона. Численность тотально обследованного населения КО 286 616 (включая 37 348 детей – 13.03%), преимущественно русские (88.1%). Разнообразие МНП составило 91 заболевание (287 больных из 255 семей): 50 с АД-типом наследования (153 больных из 129 семей), 33 с АР (107 больных из 104 семей) и восемь нозологий с Х-сцепленные (27 больных из 22 семей). Все заболевания встречались в ранее обследованных популяциях РФ. Девять форм МНП выявлены с распространенностью чаще, чем 1 : 5000: АД наследственная моторно-сенсорная нейропатия (21.42/100 000), АД вульгарный ихтиоз (83.00/100 000), АД врожденный птоз (24.10/100 000), АД врожденная катаракта (29.45/100 000), АД синдактилия, тип 1 (24.10/100 000), АР недифференцированная умственная отсталость (26.76/100 000), АР микроцефалия с олигофренией (50.87/100 000), АР врожденная катаракта (26.78/100 000), АР несиндромальная нейросенсорная тугоухость (58.91/100 000). Средняя распространeнность МНП среди детского населения КО составила 1 : 130 детей, с вариацией от 1 : 236 детей в Вятско-Полянском р-не до 1 : 51 детей в Сунском. На основании проведенных корреляций между показателями груза и значениями Fst предположены причины выявленной дифференциации между районами.

Ключевые слова: генетическая эпидемиология, детское население, груз и разнообразие наследственной патологии, распространенность, Кировская область.

Частота моногенной наследственной патологии (МНП) к настоящему моменту оценивается примерно в 10–17 на 1000 населения [1]. Большая часть МНП, две трети из которых относятся к орфанным и “редким”, встречается в популяциях человека довольно редко (с частотой <1 : 100 000), очень сложно выявляются и регистрируются. По данным Европейского альянса организаций больных редкими заболеваниями, предполагается существование 7000–8000 нозологических форм [2, 3], часть из которых нам еще предстоит выявить и зарегистрировать. Основной груз генетически детерминированной патологии от всей моногенной патологии приходится именно на детское население (около 2% детей). К рождению ребенка манифестирует до 25% МНП, к трем годам диагностируется уже до 70%, к концу пубертатного периода – практически для 90% МНП определен дебют и первые диагностические признаки заболевания. В 65% случаев МНП имеют тяжелое инвалидизирующее течение, в 50% – ухудшенный прогноз для жизни, в 35% становятся причиной смерти в течение первого года жизни, в 10% – в возрасте 1–5 лет, в 12% – в возрасте 5–15 лет [4]. Исследования представляют интерес с точки зрения фундаментальной науки, т.к. показана дифференциация популяций человека по грузу и разнообразию МНП, как в мировой практике, так и в РФ [5].

Проанализирован груз и разнообразие МНП среди детского населения 11 р-нов Кировской обл. (Афанасьевский, Богородский, Верхнекамский, Вятскополянский, Зуевский, Малмыжский, Немский, Свечинский, Сунский, Фаленский, Шабалинский). Численность тотально обследованного населения Кировской области (КО) составила 286 616 (включая 37 348 детей – 13.03%). Национальный состав обследованных районов в основном представлен русскими (88.1%).

Медико- и популяционно-генетическое исследование выполнено по разработанному в ФГБНУ “МГНЦ” протоколу, позволяющему выявление максимально возможного числа нозологических форм МНП. Генетико-эпидемиологические исследования МНП среди детского населения в РФ проводятся только коллективом ФГБНУ “МГНЦ” [6, 7].

В общей сложности в 11 р-нах КО среди детского населения выявлено 287 больных из 255 семей с различными нозологическими формами МНП (153 больных из 129 семей с аутосомно-доминантной (АД) патологией, 107 больных из 104 семей с аутосомно-рецессивной (АР), 27 больных из 22 семей с Х-сцеплением). Разнообразие МНП составило 91 заболевание: 50 с АД типом наследования, 33 с АР и восемь нозологий с Х-сцеплением. Все заболевания встречались в ранее обследованных популяциях РФ. В табл. 1 представлено разнообразие частых (чаще, чем 1 : 15 000) МНП в КО.

Таблица 1.

Нозологический спектр и распространенность (на 100 000) частой (чаще, чем 1 : 15 000) наследственной патологии среди детского населения Кировской области

№ № ОMIM Диагноз Т/н Ч/б Распространенность
КО ЕРФ Orphanet
Наследственные неврологические заболевания
1 162200 Нейрофиброматоз, тип I АД 5 13.39 11.52 33.3*
2 PS118210 Наследственная моторно-сенсорная нейропатия АД 8 21.42 2.94 25.0
3 253550 Спинальная мышечная атрофия АР 5 13.39 1.58 1.23
4 PS251200 Микроцефалия, умственная отсталость АР 19 50.87 11.30 Н/д
5 PS249500 Несиндромальная умственная отсталость АР 10 26.76 40.45 Н/д
6 PS236600 Врожденная гидроцефалия АР 5 13.39 7.01 46.5*
7 PS309530 Х-сцепленная умственная отсталость Х-сц. 3 16.07 40.42 Н/д
Наследственные заболевания органа зрения
8
9 		PS116200 Врожденная катаракта АД,
АР 		11
10 		29.45
26.78 		15.59 Н/д
10 PS310700 Врожденный нистагм Х-сц. 5 26.78 4.75 Н/д
11 178300 Врожденный птоз АД 9 24.10 11.30 Н/д
12 120200 Врожденная колобома АД 3 8.03 3.96 Н/д
13 231300 Врожденная глаукома АР 3 8.03 2.92 3.65*
Наследственные генодерматозы
14 146700 Вульгарный ихтиоз АД 31 83.00 30.05 20–25
15 308100 Ихтиоз, Х-сцепленный рецессивный Х-сц. 4 21.42 15.37 15.0
16 PS242300 Ихтиозиформная эритродермия АР 5 13.39 4.52 15
Наследственные заболевания скелета
17 146000 Гипохондроплазия АД 6 5.89 4.29 3.3*
18 PS174200 Полидактилия, постаксиальная АД 6 16.07 7.91 Н/д
19 PS174400 Полидактилия, преаксиальная, тип 1 АД 4 10.71 2.71 Н/д
20 185900 Синдактилия, тип I АД 9 24.10 6.10      25*
21 PS166200 Несовершенный остеогенез АД 3 8.03 7.91      10*
Наследственные синдромы
22 PS276900 Синдром Ашера АР 3 8.03 1.67 Н/д
23 142900 Синдром Холта-Орама АД 3 8.03 1.88 15.0*
24 PS163950 Синдром Нунен АД 3 8.03 5.20 5
25 311300 Синдром ото-палато-дигитальный Х-сц. 3 16.07 1.25 Н/д
26 185300 Синдром Штурге-Вебера АД 3 8.03 4.29 3.5*
27 PS130000 Синдром Элерса-Данло АД 5 13.39 32.99 28
Прочая наследственная патология
28 262400 Гипофизарный нанизм АР 4 10.71 5.20 3.9
29 261600 Фенилкетонурия АР 5 13.39 21.69      10*
30 PS203100 Альбинизм глазо-кожный АР 6 16.07 7.68 2.5
31 PS220290 Нейросенсорная несиндромальная тугоухость АР 22 58.91 59.43    50*
32 PS124900 Нейросенсорная несиндромальная тугоухость АД 3 8.03 2.50 3*
33 306700 Гемофилия А Х-сц. 6 32.13 10.39 11.25*

Примечание. В графе № ОМИМ – номера заболеваний по международному каталогу В. Мак Кьюсика [2]; PS – фенотипическая серия заболеваний гетерогенной группы по OMIM; Т/н – тип наследования; Ч/б – число больных; КО – Кировская область; ЕРФ – средние значения распространенности заболевания по результатам генетико-эпидемиологических исследований среди детского населения европейской части РФ; Orphanet – европейская база орфанных заболеваний [8]; * – распространенность на новорожденных, Н/д – нет данных; распространенность Х-сцепленной патологии представлена на численность мальчиков.

Девять нозологических форм выявлены с распространенностью чаще, чем 1 : 5000. С АД-типом наследования определены пять форм: наследственная моторно-сенсорная нейропатия (21.42/100 000), вульгарный ихтиоз (83.00/100 000), врожденный птоз (24.10/100 000), врожденная катаракта (29.45/ 100 000), синдактилия, тип 1 (24.10/100 000). Среди АР заболеваний четыре нозологии зарегистрированы с высокой распространенностью: недифференцированная олигофрения (26.76/100 000), микроцефалия с олигофренией (50.87/100 000), врожденная катаракта (26.78/100 000), несиндромальная нейросенсорная тугоухость (58.91/100 000).

По пяти заболеваниям значения распространенности, полученные среди детей КО, оказались выше, чем по данным международной базы “Orphanet” [8]: вульгарный ихтиоз (83.00/100 000), Х‑сцепленный ихтиоз (21.42/100 000), гипофизарный нанизм (10.71/100 000), альбинизм глазо-кожный (16.07/100 000), гемофилия А (32.13/100 000).

Далее рассчитана отягощенность (на 1000 детей) детского населения основными типами МНП (АД, АР и Х-сцепленные). В табл. 2 представлены численность, отягощенность детского населения МНП с различными типами наследования и распространенность по 11 обследованным популяциям КО.

Таблица 2.  

Отягощенность (на 1000 обследованных детей) МНП детского населения в 11 р-нах КО

Субпопуляции Численность Отягощенность на 1000 человек/мальчиков* Распростра-ненность
АД АР Х-сц. суммарн.
Свечинский 1613 12.4 ± 2.755 3.72 ± 1.516 3.72 ± 2.144 19.84 ± 3.308 1 : 56
Шабалинский 1902 5.26 ± 1.658 3.15 ± 1.286 5.26 ± 2.345 13.67 ± 2.396 1 : 91
Афанасьевский 3187 7.22 ± 1.499 5.02 ± 1.252 3.14 ± 1.401 15.37 ± 2.067 1 : 72
Верхнекамский 5137 2.53 ± 0.701 2.92 ± 0.753 0.39 ± 0.389 5.84 ± 1.045 1 : 177
Сунской 1221 11.47 ± 3.047 6.55 ± 2.309 3.28 ± 2.313 21.29 ± 3.973 1 : 51
Богородский 897 8.92 ± 3.139 6.69 ± 2.722 0 15.61 ± 4.139 1 : 64
Немский 1660 4.82 ± 1.700 3.61 ± 1.473 1.20 ± 1.200 9.64 ± 2.323 1 : 111
Фаленский 2056 5.84 ± 1.680 4.38 ± 1.456 0.97 ± 0.970 11.19 ± 2.269 1 : 93
Зуевский 4065 3.2 ± 0.886 1.48 ± 0.602 0.49 ± 0.492 5.17 ± 1.097 1 : 203
Вятско-Полянский 10633 1.88 ± 0.420 1.69 ± 0.399 1.32 ± 0.497 4.89 ± 0.630 1 : 236
Малмыжский 4977 2.41 ± 0.695 2.21 ± 0.666 0.40 ± 0.400 5.02 ± 0.982 1 : 207
Средневзвешенные значения 37 348 4.10 ± 0.331 2.86 ± 0.277 1.45 ± 0.278 8.41 ± 0.452 1 : 130

Примечание. Суммарн. – суммарные значения груза МНП.

Сравнительный анализ значений груза МНП среди детского населения выявил наличие дифференциации между сельскими районами: для АД, АР и Х-сц. заболеваний (χ2АД = 117.841; χ2АР = 576.223; χ2Х-сц. = 42.27; р < 0,05, d.f. = 10). Средневзвешенное значение суммарного груза АД, АР и Х-сц. патологии колеблются от 4.89 ± ± 0.630/1000 (1 : 236 детей) в Вятско-Полянском р-не до 21.29 ± 3.973 (1 : 51 детей) в Сунском (χ2 = = 84.975; р < 0.05, d.f. = 10). Средняя распространенность МНП среди детского населения КО составила 1 : 130 детей. Полученные в настоящем исследовании результаты схожи с данными по ранее обследованным популяциям РФ и в большей степени обусловлены особенностями генетической структуры населения сельских районов местности (рис. 1) [9–12].

Рис. 1.

Отягощенность наследственными болезнями детского населения семи регионов европейской части России. Обозначения даны как в табл. 2.

С использованием детерминистского подхода проведена попытка оценки взаимосвязи уровня случайного инбридинга (Fst), определенного нами как ведущего фактора динамики генофонда в КО [13] и показателей груза МНП среди детского населения. Значения FST оценены в 11 р-нах: Свечинский – 0.00196, Шабалинский – 0.0017, Афанасьевский – 0.00763, Верхнекамский – 0.00177, Сунский – 0.00489, Богородский – 0.00304, Немский – 0.00415, Фаленский – 0.00534, Зуевский – 0.00265, Вятско-Полянский – 0.00122, Малмыжский – 0.00256. Проведен корреляционный анализ между показателями Fst и величинами отягощенности пациентов детского возраста МНП – АД, АР и суммарной. Коэффициент регрессионной зависимости составил r = 0.65 ± 0.25 в случае АД-патологии, r = 0.61 ± 0.26 для АР и r = 0.66 ± 0.25 для суммарной отягощенности. Таким образом, дифференциация между районами в значениях отягощенности детей МНП может объясняться генетическим дрейфом и генетической подразделенностью при сниженном действии естественного отбора и низком уровне миграционной активности населения.

Таким образом, настоящее исследование показало высокие показатели отягощенности детского населения Кировской обл. наследственной патологией – около 1% детей имеют различные наследственные заболевания. Большинство из них не снижает приспособленность индивидов, однако часть заболеваний, больше из которых с АР и Х‑сцепленным наследованием – инвалидизирующие, снижающие качество жизни. Выявлен своеобразный по распространенности нозологический спектр, показавший высокие данные для ряда заболеваний, отличающийся по разнообразию и частоте встречаемости от ранее обследованных популяций детей РФ [9–12]. Полученные в настоящем исследовании данные по изучению геногеографии патогенома у детей важны не только с позиции фундаментальных исследований, но и имеют прикладной характер, т.к. выявление и изучение распространенности “редких” орфанных заболеваний в популяциях РФ способствует включению их в список для проведения лечебных, реабилитационных и профилактических программ и снижения детской инвалидности и смертности. Одной из основных и первых задач Федерального закона “Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации” от 21.11.2011 № 323-ФЗ (с изменениями и дополнениями, вступил в силу с 03.10.2016 г.), регламентирующего программы по “редким” и орфанным заболеваниям, является эпидемиология.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ, проект № 18-015-00090 и государственного задания министерства образования и науки РФ.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Passarge E. Color Atlas of Genetics. George Thieme Verlag Stuttgart. 5rd editions. N.Y., USA, 2017. 474 p.

  2. Online Mendelian Inheritance in Man. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM (Updated: January, 2019).

  3. Stenson P.D., Mort M., Ball E.V. et al. The Human Gene Mutation Database: Towards a comprehensive repository of inherited mutation data for medical research, genetic diagnosis and next-generation sequencing studies // Hum. Genet. 2017. V. 136(6). P. 665–677. https://doi.org/10.1007/s00439-017-1779-6

  4. Бочков Н.П. Генетика в практике педиатра // Педиатрия. 2004. № 5. С. 13–18.

  5. Wu D.-D., Zhang Ya.P. Different level of population differentiation among human genes // BMC Evol. Biol. 2011. V. 11(16). https://doi.org/10.1186/1471-2148-11-16

  6. Zinchenko R.A., Makaov A.Kh., Marakhonov A.V. et al. Epidemiology of hereditary diseases in Karachay-Cherkess Republic // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21(1). P. 325. https://doi.org/10.3390/ijms21010325

  7. Зинченко Р.А., Куцев С.И., Александрова О.Ю., Гинтер Е.К. Основные методологические подходы к выявлению и диагностике моногенных наследственных заболеваний и проблемы в организации медицинской помощи и единых профилактических программ // Пробл. cоц. гигиены, здравоохр. и истории мед. 2019. Т. 27. № 5. С. 865–877. https://doi.org/10.32687/0869-866X-2019-27-5-865-877

  8. Orphanet Reports Series: Diseases listed by decreasing prevalence or number of published cases. URL: http://www.orpha.net/ (дата обращения 26.01.2020).

  9. Бессонова Л.А., Ельчинова Г.И., Зинченко Р.А. Популяционная генетика наследственных болезней среди детского населения Республик Башкортостан, Чувашия и Удмуртия // Генетика. 2012. Т. 48. № 5. С. 644–654.

  10. Амелина С.С., Шокарев Р.А., Кривенцова Н.В. и др. Генетико-эпидемиологическое изучение Ростовской области // Мед. генет. 2005. Т. 4. № 8. С. 371–377.

  11. Зинченко Р.А., Васильева Т.А., Ельчинова Г.И. и др. Эпидемиология наследственных болезней среди детского населения 8 районов Республики Татарстан // Якутский мед. журн. 2014. № 2. С. 17–19.

  12. Зинченко Р.А., Кадышев В.В., Галкина В.А. и др. Клиническая популяционная генетика наследственных болезней среди детского населения Карачаево-Черкесской Республики // Генетика. 2019. Т. 55. № 8. С. 964–971. https://doi.org/10.1134/S0016675819080186

  13. Гинтер Е.К., Мамедова Р.А., Ельчинова Г.И., Брусинцева О.В. Генетическая структура популяций Кировской области и особенности территориального распределения в ней аутосомно-рецессивных заболеваний // Генетика. 1994. Т. 30. № 1. С. 107–111.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал