Генетика, 2020, T. 56, № 5, стр. 602-608

Анализ редкого варианта c.2395C>T (p.Arg799Trp) гена ERCC4 у больных раком молочной железы в Башкортостане

М. А. Бермишева 1*, И. Р. Гилязова 1, Г. Ф. Зиннатуллина 2, Э. К. Хуснутдинова 1

1 Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук
450054 Уфа, Россия

2 Республиканский клинический онкологический диспансер
450054 Уфа, Россия

* E-mail: marina_berm@mail.ru

Поступила в редакцию 16.05.2019
После доработки 28.06.2019
Принята к публикации 24.07.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

Ген ERCC4/FANCQ – потенциальный ген-кандидат наследственного рака молочной железы (РМЖ), и является участником анемия Фанкони (АФ)/BRCA пути, необходимого для репарации ДНК. Ген ERCC4 кодирует эндонуклеазу XPF, которая функционирует в эксцизионной репарации нуклеотидов (NER), участвует в восстановлении межцепочечных сшивок (ICL). Гетерозиготные мутации в гене ERCC4 были выявлены при разных онкологических заболеваниях. В данном исследовании в результате NGS-секвенирования у пациентки с наследственным РМЖ обнаружена мутация c.2395C>T (p.Arg799Trp) в гене ERCC4 в гетерозиготном состоянии. Дальнейший скрининг мутации ERCC4*p.Arg799Trp у 966 больных РМЖ и 686 контрольных индивидов позволил выявить гетерозиготных носителей мутации в обеих группах, но достоверных различий частоты мутантного аллеля между двумя выборками обнаружено не было. Результаты нашего исследования свидетельствуют в пользу того, что мутация ERCC4*p.Arg799Trp не связана с высоким риском развития РМЖ, хотя необходимы дальнейшие исследования для оценки клинического значения данной мутации.

Ключевые слова: ген ERCC4/XPF/FANCQ, наследственный рак молочной железы, анемия Фанкони, пигментная ксеродерма, мутация c.2395C>T (p.Arg799Trp), генетическая предрасположенность.

Ген ERCC4 кодирует XPF (Xeroderma Pigmentosum, Complementation Group F), компонент эндонуклеазы ERCC1/XPF, которая расщепляет ДНК в месте перехода дцДНК/оцДНК c 5'-стороны от повреждения и функционирует в эксцизионной репарации нуклеотидов (NER), участвует в восстановлении межцепочечных сшивок (ICLs, interstrandcross-links). Показано, что нарушения как в процессах репарации GG-NER (global genome nucleotide excision repair), так и в TC-NER, сопряженной с транскрипцией (transcription-coupled nucleotide excision repair), являющихся разными вариантами NER и различающихся на уровне начального узнавания повреждения, и репарации ICL были связаны с фенотипами XP (Xeroderma Pigmentosum) [1], CS (CockayneSyndrome) [2] и FA (Fanconi Anemia) [3]. Мутации ERCC4 по-разному влияют на эти репаративные функции и вызывают различные клинические фенотипы [4, 5].

Многочисленные исследования свидетельствуют в пользу того, что нарушения в ERCC4 связаны с развитием онкологических заболеваний. Так герминальная мутация c.1536dupA (p.G513Rfs) определена при эндометроидной карциноме тела матки (endometrioid endometrial carcinoma) [6]. Зародышевая мутация c.1853G>T (p.Arg618Leu) в гене ERCC4 была выявлена у пациентки с раком легкого [7]. При таргетном секвенировании генома была обнаружена нонсенс мутация c.2169C>A (p.Cys723*) в гене ERCC4 при спорадической саркоме у больных с манифестацией заболевания до 50 лет [8].

Установлено, что биаллельные мутации в гене ERCC4 приводят к развитию анемии Фанкони типа Q (FANCQ) [2, 3]. Большое число участников АФ-пути ассоциированы с развитием злокачественных опухолей молочной железы. Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у женщин во всем мире. Генетические факторы, связанные с повышенным риском развития РМЖ, вовлечены в поддержание стабильности генома и являются участниками таких процессов как репликация, репарация, регулирование клеточного цикла, апоптоз. В одной из работ показано, что в возрастной группе женщин (бабушки больных АФ), являющихся гетерозиготными носительницами мутаций в гене FANCC, наблюдается повышение частоты заболеваемости РМЖ [9]. Описаны семейные случаи раннего развития РМЖ с мутациями в гене FANCJ/BRIP1/BACH1 [10]. Одним из участников АФ пути также является ген FANCS (BRCA1) [11]. У женщины с многочисленными врожденными аномалиями, характерными для АФ, и диагностированным РМЖ в возрасте 23 лет были определены биаллельные нарушения в гене FANCS. До недавнего времени не было зарегистрировано ни одного случая РМЖ с биаллельными мутациями в этом гене, хотя в работе S.M. Domchek с соавт. была описана пациентка 28 лет с раком яичников, имеющая множественные врожденные аномалии развития [12].

ERCC4 является универсальным белком, который необходим для различных типов репарации ДНК [1317]. Дефекты гена ERCC4 приводят к возникновению таких патологических состояний как пигментная ксеродерма группы комплементации F (ХР-F), синдром Коккейна (CS), прогероидный синдром XFE (XFE), для которых характерны повышенная чувствительность к УФ-свету, высокий риск возникновения рака, а также проявление симптомов нейродегенеративных заболеваний [4, 5]. Оценка рисков развития онкологических заболеваний у гетерозиготных носителей патогенных вариантов в генах АФ является важным направлением эпидемиологических исследований поскольку хорошо известно, что у гетерозиготных носителей мутаций в генах BRCA1, BRCA2, SLX4, XPE, PALB2 повышен риск развития РМЖ, рака яичников, пищевода и ряда других.

На сегодняшний день остается открытым вопрос, являются ли изменения в гене ERCC4 теми факторами, которые определяют генетическую предрасположенность к развитию РМЖ. В представленной работе мы провели поиск мутаций методом NGS-секвенирования у пациенток с семейным РМЖ с последующим генотипированием мутации ERCC4*p.Arg799Trp в группе больных РМЖ и контроля из Республики Башкортостан (РБ) для оценки роли данного варианта в развитии заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены образцы ДНК 966 пациенток с РМЖ, собранные на базе ГБУЗ РКОД МЗ РБ г. Уфы и ГБУЗ РБКБ № 1 г. Стерлитамак РБ за период 2000–2013 гг. Возрастной диапазон исследуемой выборки составил 24–85 лет, а среднее значение возраста пациенток с РМЖ соответствовало 52.2 годам. Около 10% больных сообщили о случаях заболевания РМЖ или РЯ в семье. Большинство женщин с РМЖ из нашей выборки (~90%) принадлежат к трем этническим группам – русские, башкиры и татары. Контрольную группу (n = 686) составили женщины без онкологической патологии в анамнезе на момент опроса и забора крови, у которых средний возраст 46.7 лет (18–84).

ДНК выделена из венозной крови с применением протеиназы К-методом фенольно-хлороформной экстракции.

На первом этапе исследования для клинического экзомного секвенирования были отобраны ДНК пациенток с признаками наследственного РМЖ (n = 9), у которых ранее был проведен скрининг мутаций в генах BRCA1/2, CHEK2, BLM, NBN, PALB2, ATM [18]. Поиск патогенных вариантов в генах, ассоциированных с онкологическими заболеваниями, выполнен с применением секвенирования таргетной панели генов: ABL1, AIP, AKT1, ALK, ANKRD26, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, ATR, AXIN2, BAP1, BARD1, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRIP1, BTNL2, BUB1B, CBL, CD82, CDC73, CDH1, CDK4, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CEBPA, CEP57, CHEK1, CHEK2, CTNNA1, CTNNB1, CYLD, DDB2, DDR2, DDX41, DICER1, DIS3L2, DKC1, EGFR, ELAC2, ELANE, EPCAM, ERBB2, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ETV6, EXT1, EXT2, EZH2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FH, FLCN, GALNT12, GATA2, GDNF, GNA11, GNAQ, GNAS, GPC3, HNF1A, HNF1B, HRAS, IDH1, IDH2, IKZF1, JAK2, JAK3, KDM6A, KDR, KIF1B, KIT, KITLG, KLLN, KMT2A, KMT2D, KRAS, LIG4, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, MAX, MC1R, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, MSR1, MTOR, MUTYH, MXI1, MYH11, MYH14, MYH2, MYH3, MYH6, MYH7, MYH8, MYH9, NBN, NF1, NF2, NOTCH1, NRAS, NSD1, NSUN2, NTHL1, NTRK1, PALB2, PALLD, PAX5, PDGFRA, PDGFRB, PHOX2B, PIK3CA, PIK3R1, PMS2, POLD1, POLE, POLH, POT1, PPM1D, PRF1, PRKAR1A, PRSS1, PTCH1, PTEN, PTPN11, RAD50, RAD51, RAD51C, RAD51D, RAF1, RB1, RECQL4, REST, RET, RHBDF2, RIT1, RNASEL, RUNX1, SAMD9L, SBDS, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SHOC2, SLX4, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SMO, SOS1, SOS2, SPINK1, SPRED1, SRP72, STK11, SUFU, TERC, TERT, TINF2, TMEM127, TP53, TSC1, TSC2, TSHR, VHL, WRN, WT1, XPA, XPC, XRCC2, XRCC3, ZFHX3. Секвенирование экзома у пациентов с наследственным РМЖ осуществлялось на платформе Ilumina HiSeq 2000 (Illumina, США). Фрагментация ДНК, подготовка библиотек и “захват” экзома были выполнены в соответствии с инструкциями фирмы-изготовителя. Секвенирование по Сенгеру было выполнено с использованием BigDye Terminator Cycle v1.1 Sequencing Kit (Applied Biosystems, USA) на автоматическом секвенаторе ABI PRISM 3500 согласно протоколу фирмы производителя.

На втором этапе работы проведен скрининг выявленного при NGS секвенировании варианта c.2395C>T (p.Arg799Trp) гена ERCC4 у 957 пациенток с РМЖ и 686 контрольных индивидов с помощью анализа кривых плавления (HRM) на CFX96 Real-Time PCR Analyzer (BioRad) с применением красителя EvaGreen. Положительный и отрицательный контроли были включены в каждый эксперимент, все образцы с изменением в кривых плавления были в дальнейшем ресеквенированы. Результаты ресеквенирования фрагмента гена ERCC4, несущего замену c.2395C>T, и HRM-анализа представлены на рис. 1 и 2.

Рис. 1.

Фрагмент нуклеотидной последовательности гена ERCC4 c мутацией c.2395C>T в гетерозиготном состоянии (секвенирование с обратного праймера).

Рис. 2.

Детекция мутации c.2395C>T в гене ERCC4 методом анализа кривых плавления.

При попарном сравнении частот генотипов и аллелей между группами больных и здоровых лиц использовали критерий χ2 (Р) для таблиц сопряженности 2 × 2. Степень ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов odds ratio, OR.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате секвенирования таргетной панели 155 генов у пациентки с РМЖ с наследственными признаками заболевания выявлен миссенс вариант c.2395C>T в гене ERCC4 (NM_005236.2), приводящий к замене аминокислоты p.Arg799Trp в белке, и известный как rs121913049. Вариант c.2395C>T в гене ERCC4 подтвержден референсным секвенированием по Сенгеру (рис. 1).

Мутация расположена в эволюционно высококонсервативной области ERCC4 (рис. 3) [19]. Согласно разным базам данных нуклеотидной последовательности ДНК человека частота данного аллеля низкая и составляет 0.00051 (ExAC), 0.00013 (gnomAD), 0.00048 (gnomAD (exomes)) и 0.00143 (TOPMed). Клиническое значение в базе данных ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar) для варианта ERCC4*p.Arg799Trp соответствует группе “неопределенного значения” или “патогенный”, согласно Polyphen – вероятно патогенный (probably_damaging), SIFT – патогенный (deleterious).

Рис. 3.

Схематичное изображение доменной структуры ERCC4/XPF.

Мутация в гетерозиготном состоянии обнаружена у пациентки с РМЖ татарской национальности, у которой в возрасте 43 лет был диагностирован скиррозный рак молочной железы. У ее сестры также был выявлен РМЖ. К сожалению, забор биологического материала сестры пробанда оказался невозможным. Мы провели скрининг ERCC4*p.Arg799Trp у 957 женщин с РМЖ и 686 контрольных индивидов для оценки частоты гетерозиготного носительства данной мутации в нашей популяции и оценки риска развития заболевания. Генотипирование успешно выполнено на всех образцах, в результате которого выявлены две носительницы варианта ERCC4*p.Arg799Trp у больных РМЖ и одна в контрольной группе. Пациентки не сообщают о случаях заболевания РМЖ или РЯ в семье. Женщины принадлежат к татарской и русской этническим группам. Клинические характеристики пациенток с РМЖ с мутацией ERCC4*p.Arg799Trp представлены в табл. 1.

Таблица 1.  

Характеристика пациенток с РМЖ – носительниц мутации c.2395C>T (p.Arg799Trp) гена ERCC4

Группа Возраст диагноза Семейная история TNM Гистология Этническая принадлежность Регион России
РМЖ 43 РМЖ T2N1M0 Скиррозный РМЖ, G3 Татарка РБ
РМЖ 54 T4N1M0 Аденокарцинома, G1 Русская РБ
РМЖ 53 T1N0M0 Инфильтрирующая протоковая карцинома Татарка РБ
Контроль Татарка РБ

Примечание. РМЖ – рак молочной железы, РБ – Республика Башкортостан.

Анализ частоты мутантного аллеля позволил установить, что у больных РМЖ мутация встречается в два раза чаще, чем в контрольной группе (0.31 и 0.15%), но различия не достигают статистической значимости (p = 0.87, OR = 2.1, 95% CI: 0.20–52.39).

ОБСУЖДЕНИЕ

Биаллельные мутации гена ERCC4 являются причиной возникновения анемии Фанкони типа Q и синдрома Кокейна [2, 3 ]. Анемия Фанкони (АФ) – это редкое наследственное заболевание, проявляющееся аномалиями развития костного мозга и повышенным риском возникновения злокачественных новообразований. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу (RAD51), за исключением FANCB, которое является Х-сцепленным заболеванием. На сегодняшний день идентифицированы 22 гена, которые кодируют белки группы комплементации АФ (FANCA-FANCW) [20]. Белки АФ функционируют в общем пути восстановления ДНК, т.н. “путь FA”, который необходим для поддержания целостности генома [21]. Мутации в генах FANCI, BRIP1/FANCJ, FANCL, FANCM, PALB2/FANCN, RAD51C/FANCO, SLX4/FANCP, ERCC4/FANCQ, BRCA1/FANCS, RAD51/FANCR и UBE2T/FANCT ответственны за развитие менее 5% случаев АФ [22]. Некоторые из этих генов – BRCA1/FANCS, BRCA2/FANCD1, BRIP1/FANCJ, PALB2/FANCN и RAD51C/FANCO – ассоциированы с развитием РМЖ, а также c раком яичников (РЯ). Продукты этих генов непосредственно вовлечены в процесс гомологичной рекомбинации в ходе репарации двухцепочечных разрывов ДНК (АФ/BRCA-путь). Ген ERCC4 также рассматривают в качестве гена-кандидата предрасположенности к раку молочной железы.

В одной из последних работ японских исследователей представлены данные секвенирования полного экзома у пациентов с наследственной аутосомно-рецессивной церебеллярной атаксией (ЦА) [19]. У нескольких пациентов с атаксией была выявлена мутация c.2395C>T (p.Arg799Trp) в гене ERCC4 как в гомозиготном состоянии, так и в компаунд гетерозиготе. У ЦА пациента с мутацией ERCC4*p.Arg799Trp в гомозиготе от рака умерли две сестры. Ранее данный вариант был охарактеризован как патогенная мутация при XP-F [23]. Согласно данным исследования H. Doi с соавт. частота мутантного аллеля c.2395C>T составила 0.0052 (3/575) при анализе экзомов “внутреннего” японского контроля, что на порядок выше, чем в базе данных Exome Aggregation Consortium (ExAc) – 0.00051 (62/121 398) [19].

Мутация p.Arg799Trp в гене ERCC4 обнаружена в компаунд гетерозиготе у больного с прогероидным синдромом (Atypical Werner syndrome) [24], клиническими проявлениями которого являются преждевременное старение, развитие злокачественных опухолей, вызванные нестабильностью генома. Молекулярный анализ выявил значительное снижение экспрессии мутантного ERCC4/XPF, что согласуется с результатами предыдущих исследований, где показано, что c.2395C>T (p.Arg799Trp) вызывает нестабильность белка и неправильную локализацию мутантного белка [23], также было выявлено нарушение в работе NER [24].

В представленной работе выявлена мутация c.2395C>T (p.Arg799Trp) в гене ERCC4 в гетерозиготном состоянии у женщины с наследственным РМЖ при NGS секвенировании 202 генов. Вследствие отсутствия данных о частоте распространения ERCC4*p.Arg799Trp в популяции нашего региона, которые необходимы для правильной интерпретации полученных результатов и оценки риска заболевания, мы провели скрининг мутантного аллеля на расширенной выборке больных РМЖ и контрольной группы. В результате исследования выявлены гетерозиготные носители ERCC4*p.Arg799Trp как у пациенток с РМЖ (3/966), так и в группе контроля (1/686). У больных РМЖ частота мутантного варианта несколько выше, чем у здоровых женщин (0.31 и 0.15% соответственно), но различия не достигают статистической значимости (р > 0.05). Вариант ERCC4*p.Arg799Trp обнаружен у женщин разной этнической принадлежности, проживающих в Башкортостане, не демонстрируя специфичности для одной конкретной популяции.

Результаты нашего исследования указывают на то, что вариант ERCC4*p.Arg799Trp не имеет большого значения в развитии РМЖ, что не противоречит результатам других работ. По данным A. Osorio с соавт. показано, что мутации в гене ERCC4 не связаны с предрасположенностью к развитию семейного РМЖ/РЯ. Частота патогенных вариантов в гене ERCC4 составила около 0.3% в популяции, и достоверных различий между больными с семейным РМЖ/РЯ и здоровыми индивидами не было выявлено [25]. Согласно исследованию S. Kohlhase с соавт. вклад мутаций гена ERCC4/FANCQ в наследственный РМЖ в популяциях Центральной и Восточной Европы также является незначительным [26].

Проведение дальнейших исследований спектра и частот мутаций в гене ERCC4 при изучении генетической структуры РМЖ поможет оценить роль ERCC4 в патогенезе заболевания. Возможно, что факторы, не связанные с АФ, или еще не определенные участники АФ, также могут изменять риск заболевания раком. Результаты дальнейших исследований компонентов АФ пути дадут важную информацию для детального понимании молекулярных механизмов, вовлеченных в поддержание стабильности генома.

Принимая во внимание то, что патогенные варианты в гене ERCC4 могут приводить к широкому спектру расстройств [10, 11], которые включают пигментную ксеродерму, нейродегенеративные заболевания, прогероидный синдром, анемию Фанкони, а также, учитывая отсутствие четкой корреляции генотип-фенотип с вариантами ERCC4 (рис. 4), мы предполагаем, что в Республике Башкортостан могут проживать лица с наследственными заболеваниями, обусловленными мутацией p.Arg799Trp в гене ERCC4. Отсутствие соответствующих наблюдений в медико-генетическом центре Уфы заставляет предположить, что многие случаи этих заболеваний остаются не диагностированными. Повышенная чувствительность к ультрафиолетовому излучению у носителей мутации в гене ERCC4 указывает на потенциальный риск возникновения рака кожи, что также имеет важное значение в клинической онкологии.

Рис. 4.

Заболевания человека, вызванные нарушениями в работе пяти генов ERCC3/XPB, ERCC2/XPD, ERCC5/XPG, ERCC1 и ERCC4/XPF, являющихся основными факторами эксцизионной репарации. На рисунке схематично показано, что каждое заболевание может быть вызвано изменениями в разных генах NER, и наоборот, изменения в одном гене NER могут привести к различным фенотипическим проявлениям, цит. по [4].

Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки РФ (№ АААА-А16-116020350032-1) при поддержке РФФИ № 17-44-020498 р_а, 17-29-06014 офи_м, Программы развития биоресурсных коллекций № 007-030164/2, а также с использованием оборудования ЦКП “Биомика” и УНУ “КОДИНК”.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Sijbers A.M., de Laat W.L., Ariza R.R. et al. Xeroderma pigmentosum group F caused by a defect in a structure-specific DNA repair endonuclease // Cell. 1996. 86. P. 811–822. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80155-5

  2. Kashiyama K., Nakazawa Y., Pilz D.T. et al. Malfunction of nuclease ERCC1-XPF results in diverse clinical manifestations and causes Cockayne syndrome, xeroderma pigmentosum, and Fanconi anemia // Am. J. Hum. Genet. 2013. V. 92. P. 807–819. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.04.007

  3. Bogliolo M., Schuster B., Stoepker C. et al. Mutations in ERCC4, encoding the DNA-repair endonuclease XPF, cause Fanconi anemia // Am. J. Hum. Genet. 2013. V. 92. P. 800–806. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.04.002

  4. Ferri D., Orioli D., Botta E. Heterogeneity and overlaps in nucleotide excision repair disorders // Clin. Genet. 2020. V. 97. P. 12–24. https://doi.org/10.1111/cge.13545

  5. Marín M., Ramírez M.J., Carmona M.A. et al. Functional comparison of XPF missense mutations associated to multiple DNA repair disorders // Genes. 2019. V. 10. pii. E60. https://doi.org/10.3390/genes10010060

  6. Wang Y., Yu M., Yang J.-X. et al. Genomic comparison of endometrioid endometrial carcinoma and its precancerous lesions in Chinese patients by high-depth next generation sequencing // Front. Oncol. 2019. V. 9: 123. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00123

  7. Donner I., Katainen R., Sipilä L.J. et al. Germline mutations in young non-smoking women with lung adenocarcinoma // Lung. Cancer 2018. V. 122. P. 76–82. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.05.027

  8. Chan S.H., Lim W.K., Ishak N. et al. Germline mutations in cancer predisposition genes are frequent in sporadic sarcomas // Sci. Reports. 2017. V. 7: 10660. https://doi.org/10.1038/s41598-017-10333-x

  9. Berwick M., Satagopan J.M., Ben-Porat L. et al. Genetic heterogeneity among Fanconi anemia heterozygotes and risk of cancer // Cancer Res. 2007. V. 67(19). P. 9591–9596. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-1501

  10. Cantor S.B., Bell D.W., Ganesan S. et al. BACH1, a novel helicase-like protein, interacts directly with BRCA1 and contributes to its DNA repair function // Cell. 2001. V. 105(1). P. 149–160. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(01)00304-X

  11. Sawyer S.L., Tian L., Kähkönen M. et al. Biallelic mutations in BRCA1 cause a new Fanconi anemia subtype // Cancer Discov. 2015. V. 5(2). P. 135–142. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-14-1156

  12. Domchek S.M., Tang J., Stopfer J. et al. Biallelic deleterious BRCA1 mutations in a woman with early-onset ovarian cancer // Cancer Discov. 2013. V. 3. P. 399–405. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-12-0421

  13. Motycka T.A., Bessho T., Post S.M. et al. Physical and functional interaction between the XPF/ERCC1 endonuclease and hRad52 // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 13634–13639. https://doi.org/10.1074/jbc.M313779200

  14. McDaniel L.D., Schultz R.A. XPF/ERCC4 and ERCC1: Their products and biological roles // Adv. Exp. Med. Biol. 2008. V. 637. P. 65–82.

  15. Fekairi S., Scaglione S., Chahwan C. et al. Human SLX4 is a Holliday junction resolvase subunit that binds multiple DNA repair/recombination endonucleases // Cell. 2009. V. 138. P. 78–89. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.06.029

  16. Fadda E. Conformational determinants for the recruitment of ERCC1 by XPA in the nucleotide excision repair (NER) Pathway: structure and dynamics of the XPA binding motif // Biophys. J. 2013. V. 104. P. 2503–2511. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2013.04.023

  17. Manandhar M., Boulware K.S., Wood R.D. The ERCC1 and ERCC4 (XPF) genes and gene products // Gene. 2015. V. 569(2). P. 153–161. https://doi.org/10.1016/j.gene.2015.06.026

  18. Бермишева М.А., Богданова Н.В., Гилязова И.Р. с соавт. Этнические особенности формирования генетической предрасположенности к развитию рака молочной железы // Генетика. 2018. Т. 54. № 2. С. 233–242. (Bermisheva M.A., Bogdanova N.V., Gilyazova I.R. et al. Ethnic Features of Genetic Susceptibility to Breast Cancer // Rus. J. Genetics. 2018. V. 54(2). Р. 226–234.) https://doi.org/10.1134/S1022795418020047https://doi.org/10.7868/S0016675818020042

  19. Doi H., Koyano Sh., Miyatake S. et al. Cerebellar ataxia-dominant phenotype in patients with ERCC4 mutations // J. Hum. Genet. 2018. V. 63. P. 417–423. https://doi.org/10.1038/s10038-017-0408-5

  20. Niraj J., Färkkilä A., D’Andrea A.D. The Fanconi anemia pathway in cancer // Annu. Rev. Cancer Biol. 2019. V. 3. P. 457–478. https://doi.org/10.1146/annurev-cancerbio-030617-050422

  21. Wang L.C., Gautier J. The Fanconi anemia pathway and ICL repair: Implications for cancer therapy // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2010. V. 45(5). P. 424–439. https://doi.org/10.3109/10409238.2010.502166

  22. Dong H., Nebert D.W., Bruford E.A. et al. Update of the human and mouse Fanconi anemia genes // Hum. Genomics. 2015. V. 9: 32. https://doi.org/10.1186/s40246-015-0054-y

  23. Sijbers A.M., van Voorst Vader P.C., Snoek J.W. et al. Homozygous R788W point mutation in the XPF gene of a patient with xeroderma pigmentosum and late-onset neurologic disease // J. Invest. Dermatol. 1998. V. 110. P. 832–836. https://doi.org/10.1046/j.1523-1747.1998.00171.x

  24. Mori T., Yousefzadeh M.J., Faridounnia M. et al. ERCC4 variants identified in a cohort of patients with segmental progeroid syndromes // Hum. Mut. 2018. V. 39. P. 255–265. https://doi.org/10.1002/humu.23367

  25. Osorio A., Bogliolo M., Fernandez V. et al. Evaluation of rare variants in the new Fanconi anemia gene ERCC4 (FANCQ) as familial breast/ovarian cancer susceptibility alleles // Hum. Mut. 2013. V. 34(12). P. 1615–1618. https://doi.org/10.1002/humu.22438

  26. Kohlhase S., Bogdanova N.V., Schurmann P. et al. Mutation analysis of the ERCC4/FANCQ gene in hereditary breast cancer // PLoS One. 2014. V. 9(1): e85334. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085334

Дополнительные материалы отсутствуют.