Генетика, 2020, T. 56, № 7, стр. 741-761

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ СУИЦИДАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ

Самоубийство – очень человеческое явление, в нем сходятся факторы риска и протективные факторы самого различного уровня – от биологических и функциональных особенностей системы стресс-реагирования организма и выраженности тех или иных нарушений психического здоровья до убеждений, ценностей, смыслов и антисуицидальных барьеров личности [12, 13]. В самом общем виде важнейшие факторы риска суицида представлены на рис. 1. Практически все факторы риска имеют под собой биологическую (генетическую) подоснову, разве что за исключением экзистенциальных переживаний. Весьма важно то, что самоубийство совершается чаще всего на фоне того или иного психического или поведенческого расстройства [14, 15]. В связи с этим выявление генетических маркеров собственно СП неминуемо наталкивается на значительное перекрывание с маркерами основных психических расстройств. По депрессии, в частности, генетическая корреляция выявлена по 18 общим генам, среди которых в основном гены серотониновой системы, метаболизма дофамина и норадреналина, ренин-ангиотензиновой системы, системы стресс-реагирования, обмена холестерола, рецептора к эстрогену и ген, связанный с циркадными ритмами [16].

Рис. 1.

Биологические детерминанты факторов риска суицида. Для всех перечисленных факторов могут существовать свои (хотя и скорее всего перекрывающиеся) генетические детерминанты. Двухсторонняя связь со стрессом подчеркивает его роль в усилении генетических влияний.

Более того, данные последних лет свидетельствуют о том, что психические нарушения, существенно различающиеся по симптоматике и концептуально оцениваемые психиатрами как самостоятельные нозологические формы, на самом деле зависят от одних и тех же генов. Так, по результатам ПАИ взаимное перекрывание по генетическим маркерам между шизофренией и биполярным аффективным расстройством составляет около 15%, между биполярным расстройством и депрессией – 10%, между шизофренией и депрессией – 9%, а между шизофренией и аутизмом – около 3% [17]. Для всех этих заболеваний просматривается влияние сотен генов, каждый из которых вносит крайне незначительный вклад в риск расстройства [18]. Все это может свидетельствовать о наличии некоей “центральной” уязвимости, которая проявляет себя вариативностью симптомов в силу индивидуально-личностных особенностей отдельных лиц. Это же отчасти объясняет такое явление, как высокая коморбидность многих психических расстройств.

С другой стороны, хотя самоубийство и происходит чаще всего на фоне психического расстройства, оно случается и при его отсутствии – либо как результат сознательного выбора, либо вследствие попадания в непереносимую жизненную ситуацию, когда смерть начинает выглядеть как самая благоприятная альтернатива переживаемому стрессу [12, 19]. Последнее является основанием для признания важнейшей роли стресса жизни как фактора самоубийства, что некоторыми авторами концептуализируется как “усталость от жизни” [20]. С другой стороны, стресс связан сложными взаимоотношениями с психическими расстройствами: произошедшее тяжелое событие в жизни может стать причиной дебюта заболевания и, наоборот, наличие расстройства и осознание этого само по себе является стрессом, усугубляя реагирование на другие события.

В связи с этим в суицидологии постоянно обсуждается вопрос о том, можно ли рассматривать суицидальность (понимаемую как многообразие суицидальных фенотипов – от мыслей и желаний умереть до более конкретных планов, попыток и, наконец, завершенного суицида) как некую самостоятельную форму поведения, а не только как осложнение психических расстройств. Наиболее последовательно отстаивают эти представления авторы, разрабатывающие биологические модели СП, основанные на концепции стресс-уязвимости. Это, прежде всего, модель стресс-диатеза Mann и модель стресс-уязвимости Wasserman [21, 22], а также модели, основанные на раннем эпигенетическом программировании биологических механизмов реагирования на стресс [23, 24].

Согласно модели Mann сущность диатеза заключается в том, что при относительно близких значениях стресса у носителей генетически обусловленной предрасположенности риск самоубийства выше, чем у лиц, не имеющих диатеза [21]. В числе возможных патофизиологических механизмов диатеза обсуждаются особенности метаболизма серотонина, состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС), структурные особенности мозга и дисбалансы его клеточного состава, соотношение серого и белого вещества в префронтальной коре. Эти нарушения связаны с нейропластичностью и нейроанатомическими нарушениями в процессе формирования ЦНС под влиянием негативных стрессовых событий детства (ранней психотравмы). Выявляемые нарушения серотониновой медиации в префронтальной коре, гибель нейронов в гиппокампе, гипертрофия миндалины мозга и нарушения ГГАС являются факторами тревоги, депрессии, зависимостей и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), они также связаны с патопсихическими радикалами личности, непродуктивными когнитивными процессами, гиперреактивностью на негативные социальные стрессовые сигналы, пессимизмом, душевной болью и суицидальными мыслями. Подчеркивается, что очень многие черты стресс-диатеза схожим образом проявляют себя при завершенных самоубийствах и при попытках с тяжелыми медицинскими последствиями [21, 25].

В модели Wasserman стресс также занимает центральное место, однако основным рассматриваемым явлением выступает не факт самоубийства или попытки (событие, поступок), а суицидальный процесс, представляющий собой развертывание суицидальных событий во времени [22, 26]. Стресс-уязвимость в данной модели противопоставляется стресс-устойчивости, ведущими компонентами которой также являются биологические механизмы как следствие генетических предиспозиций и как качества, приобретенные в результате позитивного прохождения ранних периодов развития. Факторы риска включают в себя стрессовые события длительного действия (проблемы взаимоотношений, социальный стресс, соматические и психические расстройства) и триггеры суицидального поведения, играющие роль “последней капли” [22, 26].

В самом общем виде основные элементы модели стресс-уязвимости могут быть проиллюстрированы схемой, представленной на рис. 2. В настоящее время биологическое понимание стресс-уязвимости, обусловленное генетическими факторами, как исходно присущими индивиду, так и актуализированными под влиянием травматического опыта раннего детства (инкубированная травма), в той или иной форме входит в структуру практически всех концепций суицида – модели суицидального стиля Rudd [27], интерперсональной теории Joiner [28], теории импульсивной агрессии Brent и соавт. [29], трехкомпонентной теории боли Klonski и May [30]. Такого понимания суицида придерживаются даже наиболее психологически ориентированные авторы, утверждая, что лучше всего объясняют суицид “биологически ориентированные модели стресс-уязвимости с акцентом на когнитивные процессы” [31]. Эти теоретические построения наиболее логично объясняют суицид в юношеском и молодом возрасте [32].

Рис. 2.

Формирование уязвимого фенотипа (стресс-уязвимости, инкубированной травмы) является следствием нескольких факторов: носительства предрасполагающих генов, ранних травмирующих событий, а также взаимодействия генов и среды. При этом важно учитывать период такого взаимодействия (G × E × T) или стадию развития организма и мозговых структур (G × E × D). Взаимодействие генов и среды возможно как на уровне модерации генами эффектов среды (когда уязвимость проявляется только в высокострессовой среде), так и на уровне поведенческого выбора индивидом высокострессовой или психологически предпочитаемой среды на разных этапах взросления (ковариация генов и среды, rGE) [24].

В последнее время появились работы, которые пытаются объяснить когнитивные нарушения, характерные для суицидентов (ошибки и ригидность мышления, оценка мнимых и реальных опасностей, проблемы при принятии решений, неспособность видеть варианты, оценка вероятности немедленного или отсроченного вознаграждения или наказания), также с биологических позиций. С этой целью используются данные нейровизуализации, позволяющие оценить нейроанатомические особенности жертв суицида. Так, результаты исследований говорят о снижении объема серого и изменениях плотности белого вещества, нарушениях нейрон-глиальных и синаптических соотношений, о нарушенной динамике синаптических процессов, что может свидетельствовать об изменениях интенсивности потоков импульсов между важнейшими мозговыми структурами [33]. Эти структурные изменения объясняются нейропластическими явлениями и их нарушениями в процессе развития под влиянием стрессовых событий, причем в механизмах фиксации этих изменений, по-видимому, большую роль играют эпигенетические явления, индуцированные стрессовыми гормонами [34, 35]. Эпигенетика, особенно с учетом наследуемости и закрепления поведенческих и психопатологических фенотипов под влиянием все усиливающегося стрессового давления среды, является наиболее приемлемым объяснением роста психопатологий и суицидов в последние десятилетия [24].

Краткий анализ основных биологических моделей суицида указывает на решающую роль стресса в патогенезе суицидального поведения, что, с одной стороны, привлекает внимание ко всем генетическим маркерам нейроэндокринных систем стресс-реагирования, а с другой, подразумевает возможность вовлечения самых разнообразных систем и процессов в организме, учитывая системный характер стресс-реакции.

АНАЛИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ СУИЦИДАЛЬНОСТИ ПО ДАННЫМ ПАИ

Рассмотрим все опубликованные на настоящее время работы, использующие стратегию ПАИ, с точки зрения дизайна, методологии и полученных результатов. Нами в сетевом ресурсе https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed на момент написания данного обзора выявлено 15 отдельных исследований, соответствующих словосочетаниям Genome Wide Association Study, GWAS, suicide, suicidal behavior, suicidal ideation, suicide attempt, completed suicide. Приступая к этой работе, необходимо отметить, что согласно обзору [2] по способу биоинформационного анализа получаемой информации все ПАИ используют три основных приема: 1) классический вариант “однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) один за одним” (“SNP by SNP”); 2) анализ с учетом гетерогенности ОНП в пределах отдельных генов (gene-wide); и 3) анализ с учетом полигенной природы сложных фенотипов на основе сетевых методов, например белок-белковых взаимодействий или путем группирования генов с использованием ранее накопленных представлений о патофизиологии фенотипа и его эндофенотипах [2]. Имеющиеся в литературе данные дают возможность оценить каждый из приемов анализа. Выявленные ассоциации сведены в табл. 1. Источником сведений о функциональной роли упоминаемых генов служили ресурсы https://www.genecards.or, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/, https://www.uniprot.org.

В работе Laje et al. (вышла в 2009 г.) ПАИ касалось суицидальных мыслей, возникающих в процессе лечения пациентов с депрессией селективным ингибитором обратного захвата серотонина циталопрамом [36]. Ранее авторы установили связь этого редкого, но крайне неблагоприятного для врача и пациента, осложнения с маркерами в генах GRIK2 и GRIA3, кодирующими субъединицы глутаматного рецептора. В продолжение этих исследований 90 пациентов, сообщивших о наличии суицидальных мыслей к концу 14-й нед. лечения, были сопоставлены с аналогичной группой пациентов без данного симптома, анализ был проведен по 109 365 ОНП по схеме “один ОНП за другим”. В качестве маркера суицидальных мыслей был использован ответ на единственный вопрос из опросника Quick Inventory of Depressive Symptomatology. В результате выявлены ассоциации с ОНП в гене PALPN, кодирующем клеточный гликопротеин, и на грани достоверности – с геном IL28RA, кодирующим субъединицу рецептора к интерлейкину 28, который участвует в реакции на вирусную инвазию [36].

Работа Perroud et al. (2012 г.) во многом напоминает предыдущую, объектом исследования выступали пациенты с депрессией, получающие эсциталопрам и нортриптилин, которые на 12-й нед. лечения отметили усиление суицидальных мыслей [37]. Степень депрессии в данном случае оценивали с помощью сразу нескольких шкал – Гамильтона, Бека и Монтгомери–Асберг, каждая из которых содержит вопрос о суицидальных мыслях [37]. В анализе использовано более чем 500 тыс. ОНП. Из 811 пациентов 244 сообщили об усилении суицидальных переживаний, с этим обстоятельством сильнее всего был ассоциирован полиморфизм, близкий к гену гуаниндеаминазы; кроме того, у пациентов, получающих эсциталопрам, было найдено взаимодействие с геном регуляторной субъединицы потенциал-зависимого калиевого канала и с геном, кодирующим белок, входящий в комплекс ДНК-зависимой РНК-полимеразы (KCNIP4 и ELP3), а также с генами, кодирующими аполипопротеин О и белок, участвующий в регуляции роста аксонов нейроцитов (APOO и RICS) [37]. После дополнительного анализа генов-кандидатов были выявлены ассоциации еще с рядом генов, а именно NTRK2, CCK, YWHAE, SCN8A и CRHR2 (табл. 1).

Третьим исследованием, в котором в качестве фенотипа также выступали суицидальные мысли, стала работа Menke et al., опубликованная в 2012 г. [38]. В исследовании приняли участие 394 пациента с депрессией, из которых 32 отметили актуализацию суицидальных мыслей (по результатам ответа на один вопрос шкалы депрессии Гамильтона), их сравнивали с теми, кто не имел этого симптома (329 человек), а также с подгруппой, у которой суицидальных мыслей не было никогда (79 человек). С целью подтверждения данных основной группы использовали независимую клиническую когорту (501 пациент) [38]. Анализ основной группы (по 371 335 SNP) не выявил никаких ассоциаций, однако проверка 79 ОНП на данных независимой группы выявила ассоциацию с генами TMEM138, CTNNA3, RHEB, CYBASC3 и AIMI; кроме того, ряд сильных ассоциаций был с ОНП из некодирующих межгенных участков [38]. Результаты работы Laje et al. [36] не были подтверждены, однако получили подтверждение ассоциации с GDA из работы [37], а также с SNPs в FKBP5 и ABCB1 из других исследований, посвященных нейропсихиатрическим расстройствам [38].

Таким образом, исследования, направленные на установление генетических предикторов актуализации суицидальных переживаний на фоне лечения антидепрессантами пациентов с аффективными расстройствами, не подтвердили находки друг друга и не привели к установлению надежных маркеров. В то же время они внесли свой вклад, как указав на уже известные гены, так и очертив круг новых. Следует отметить, что главные задачи всех этих исследований лежали в сфере фармакогеномики, суицидальность была в данном случае побочным фенотипом, соответственно оценка суицидальных мыслей была весьма упрощенной, а набор ОНП был ограничен. В связи с этим больший интерес представляют исследования, в которых фенотипом выступала суицидальная попытка, т.е. поведенческий компонент.

В этом отношении характерна работа Schosser et al. (2011 г.), в которой проведено генотипирование 2023 пациентов с биполярным расстройством. Суицидальные тенденции оценивали на основании отдельных вопросов из SCAN-интервью (Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry); кроме того, отдельно анализировали группу (251 пациент) с “серьезными суицидальными попытками в анамнезе”, для конфирматорного анализа использовали группы пациентов из аналогичных исследований. Общее число маркеров составило более 500 тыс., анализ осуществляли по схеме “один ОНП за другим”. На начальном этапе были выявлены ассоциации суицидальных мыслей с GFRA1 – рецептором к нейротрофину GDRA (табл. 1). Суицидальная попытка была связана с ОНП в KIAA1244 и RGS18, однако на конфирматорной стадии ассоциации не были подтверждены. Кроме того, на основании дополнительного анализа генов-кандидатов при сопоставлении различных когорт были найдены ассоциации с HTR1A, CCK, RGS18, NTRK2 и SCN8A, однако только в отношении rs10868235 из NTRK2 ассоциация подтвердилась при метаанализе (табл. 1). Авторы в заключение отмечают, что суицидальное поведение зависит от множества генов, каждый из которых оказывает слабое влияние на исследуемый признак, и высказывают мнение о необходимости увеличения объема выборок.

Работа Perlis et al. (исторически опубликованная одной из первых, еще в 2010 г.) построена по аналогичному принципу: авторы воспользовались данными нескольких крупных когорт пациентов с расстройствами аффективной сферы (всего 5815 лиц с биполярным расстройством и 2922 человека с большим депрессивным расстройством), учитываемым событием была суицидальная попытка в течение жизни, число ОНП составило около 2 млн, тип анализа – “один за другим” [40]. Наиболее сильный сигнал получен от полиморфизма rs1466846, не связанного ни с одним геном; кроме того, в одной из исследованных когорт (с биполярным расстройством) найдена ассоциация с геном ABI3BP, которая не была подтверждена на конфирматорном этапе, а также еще с рядом генов (табл. 1). Кроме того, дополнительный анализ 19 генов-кандидатов, ранее изученных в связи с суицидальным поведением, подтвердил ассоциации с FKBP5 и NGFR [40]. Авторы также подчеркивают, что суицидальное поведение определяется множеством генетических влияний с незначительным вкладом каждого из них.

В работе Willour et al. (опубликована в 2012 г.) объектом исследования также были пациенты с биполярным расстройством (использованы те же контингенты, что и в работе [40]), сравнивали генотипы 1201 пациента с историей суицидальной попытки с 1497 пациентами без попыток, анализу подвергали более чем 500 тыс. ОНП [41]. Изначально было выявлено 2507 ОНП на уровне p < < 0.001, однако на независимом контингенте они не были подтверждены. Тем не менее в метаанализе выявлена ассоциация с rs300774, который локализован в интергенном участке на коротком плече 2-й хромосомы, содержащем три гена – SH3YL1, ACP1 и FAM150B [41]. Sokolowsky et al. [2] в своем обзоре обращают внимание на то, что на этом участке по другим данным также наблюдается неравновесное сцепление при суицидальных попытках [42]. Сами авторы работы подчеркивают, что кислая фосфатаза, кодируемая геном ACP1, участвует в регуляции внутриклеточного сигнального Wnt-пути, который в том числе является мишенью для лития. Они также считают необходимым исследовать еще большие контингенты для подтверждения ключевой роли генов на коротком плече хромосомы 2 [41].

Работа Mullins et al. (вышла в 2014 г.) в значительной степени напоминает все предыдущие, однако представляет собой шаг вперед с точки зрения аналитического подхода [43]. В работе использованы данные нескольких когорт (в том числе использованных в ранее упомянутых публикациях [37, 39]), все они представлены пациентами, вошедшими в фармакогенетические исследования эффективности антидепрессантов, общим числом 3300 человек. Особенностью данного исследования является применение метода оценки полигенного риска (polygenic risk assessment) [44, 45]. Авторы получили эти оценки для каждой исследованной когорты и протестировали, насколько они способны предсказывать суицидальные мысли и попытки в проверочной когорте. Кроме того, были использованы данные Psychiatric Genomics Consortium (PGC) по большому депрессивному расстройству, биполярному расстройству и шизофрении с целью оценки взаимного перекрывания между этими расстройствами и суицидальными фенотипами. Полученные данные свидетельствуют в пользу плейотропии между психическими расстройствами и суицидальными мыслями, в то время как суицидальная попытка, судя по всему, является следствием независимого диатеза [43]. Самое показательное в данной работе то, что несмотря на прогрессивный статистический подход и проведенный метаанализ никаких ассоциаций с теми или иными генетическими маркерами выявлено не было [43].

Все вышеперечисленные исследования имеют один общий недостаток – они в качестве суицидального фенотипа фиксируют лишь факт наличия суицидальных мыслей без возможности учета их тяжести. То же касается суицидальных попыток – нет никаких сведений о давности этого события (как правило, это факт попытки в течение жизни), а также о степени тяжести полученных повреждений, что в определенной степени отражает намеренность суицидального акта. Все это означает слишком большую неопределенность в описании фенотипа, что, несомненно, вносит негативный вклад в возможность выявления ассоциаций. В этом отношении интересна работа Zai et al. [46]. В данной работе обследованы 212 семей с биполярным расстройством с использованием полуструктурированного интервью по DSM-IV, в рамках которого оценивали наличие суицидальных мыслей пассивного и активного характера, а также факт суицидальной попытки [46]. Кроме того, в работе использованы еще две когорты пациентов с биполярным расстройством из параллельных проектов. В качестве референтной базы были также использованы данные 1000 Genome Project. В ходе анализа не удалось подтвердить ни одной ассоциации, ранее выявленных для когорт с биполярным расстройством, однако были найдены маркеры, ассоциированные с нарастанием тяжести суицидальных проявлений. В частности, обнаружены ассоциации на малом плече 8-й хромосомы (8q12), вблизи гена проеэнкефалина PENK и на большом плече 10-й хромосомы (10p11.2), где локализован ген CCDC7. В отношении суицидальной попытки найдены две ассоциации – на 8-й хромосоме (8q12-q21), вблизи гена IL7 и на 18-й хромосоме (18q22) вблизи гена TMX3 [46].

Особый интерес в связи с предыдущими исследованиями представляет работа Sokolowski et al. (опубликована в 2016 г.) [47]. В данной работе, в отличие от всех предыдущих, выборка представляла собой специально собранную группу – полные семьи, в которых пробанд совершил попытку определенной степени тяжести (по медицинским последствиям), причем с оценкой намеренности данного акта и целого ряда психологических и психиатрических характеристик личности суицидента. Данное исследование, известно как GISS, ранее выявило ряд важных ассоциаций, в частности с SCN8A, VAMP4 и CRHR1 на уровне анализа генов-кандидатов [48, 49]. В настоящей работе 660 семей с суицидальным пробандом были впервые использованы для масштабного ПАИ на семейном уровне, причем производилась оценка полигенных рисков для исследуемых пациентов. На первом этапе было выявлено и подтверждено 750 (!) генов, преимущественно имеющих отношение к процессам развития и формирования ЦНС, причем это были ассоциации именно с суицидальной попыткой, но не с психиатрическими диагнозами (которые в данной когорте были представлены главным образом зависимостями, депрессией, расстройствами адаптации, ПТСР и шизофренией). Кроме того, были использованы два дополнительных источника информации, а именно данные PGC, посвященные шизофрении, пограничному расстройству личности и биполярному расстройству. Были охарактеризованы ассоциации, общие для шизофрении и субъектов с суицидальной попыткой, как с диагнозами, так и без таковых. По основному комплексу гистосовместимости взаимного перекрывания не было, но при этом было выявлено общих 590 генов, связанных с формированием ЦНС. Среди них, в том числе, присутствовали 16 ранее хорошо изученных при суицидальном поведении генов, задействованных в процессах клеточной адгезии и миграции, в работе малых GTPаз и сигнальных внутриклеточных систем с участием рецепторных тирозинкиназ (BDNF, CDH10, CDH12, CDH13, CDH9, CREB1, DLK1, DLK2, EFEMP1, FOXN3, IL2, LSAMP, NCAM1, NGF, NTRK2 и TBC1D1) [47]. Авторы на основании использованного подхода приходят к выводу, что суицидальное поведение обусловлено значительным числом генов, с широким участием факторов, ответственных за процессы развития нервной ткани, причем эти механизмы наследования проявляют себя в отсутствии психических расстройств [47]. Особенностью данного исследования является то, что в нем применены несколько биоинформатических приемов, в частности оценка полигенного риска, гармонизация с базами данных по психическим расстройствам, анализ “внутригенных” СНП с сопоставлением с набором генов, преимущественно важных для ЦНС из ресурса Allen Brain Atlas (http:// www.brain-map.org), анализ обогащения по функциональной принадлежности (рathway cluster enrichment analysis) и использование данных белок-белковых взаимодействий [47]. Благодаря этим приемам были впервые идентифицированы ряд генов и подтверждены ранее изученные при суицидальном поведении (табл. 1) и показано взаимное перекрывание по ряду факторов между СП без диагнозов и полигенами, выявляемыми при шизофрении и аффективных расстройствах. Авторы характеризуют свой подход как сочетание ассоциаций на основе оценки полигенного риска со стратегией формирования гипотез на основе патофизиологических представлений о суицидальном поведении [47].

Интересна также работа Erlangsen et al., опубликованная в 2018 г., она представляет собой пример наиболее крупного ПАИ, посвященного СП. Авторы использовали данные всех лиц, рожденных в Дании после 1981 г. и получивших серьезный психиатрический диагноз до 2013 г. (всего 57 377 человек), в качестве контроля использована группа из общей популяции. В анализ вошли 6024 пациента, совершавших суицидальные попытки, которые сравнивались с 44 240 контролями без попыток в анамнезе [50]. Были найдены ассоциации суицидальной попытки с SNPs rs6880062 и rs6880461. После учета наличия психического расстройства были выявлены еще три достоверные ассоциации, все на хромосоме 20 (табл. 1). Кроме того, в подгруппе с аффективными расстройствами и с суицидальной попыткой была обнаружена ассоциация с геном PDE4B. Все ОНП отвечают за 4.6% [CI-95: 2.9–6.3%] вариабельности суицидальной попытки. При учете психических расстройств наследуемость снижается до 1.9% [CI-95: 0.3–3.5%]. Аффективные расстройства и расстройства аутистического спектра демонстрировали ОНП-наследуемость соответственно в пределах 5.6% [CI-95: 1.9–9.3%] и 9.6% [CI-95: 1.1–18.1%]. Авторы заключают, что их масштабное (практически наиболее крупное на данный момент) исследование, выявившее ассоциации ОНП с суицидальной попыткой, свидетельствует в пользу наследуемости СП, которое не зависит от наследования психических расстройств [50].

Исследование Bani-Fatemi et al. (опубликовано в 2016 г.) посвящено изучению генетических маркеров суицидального поведения при шизофрении [51]. Следует отметить, что суицидальное поведение при этой патологии (с частотой 5–9%) имеет свою специфику, связанную как с факторами риска (синдром и тяжесть заболевания, обострение, побочные эффекты антипсихотиков), так и с самим характером попыток и смертельных случаев (своеобразие мотивов, порой вычурность методов и т.д.) [52]. Пациенты (121 человек) отвечали на вопросы Колумбийской шкалы тяжести суицидальных проявлений и Шкалы суицидальных мыслей Бека, для генотипирования использован чип на 1.205 тыс. зондов, 53 пациента с историей суицидальной попытки сравнивали с 68 пациентами, не имевших попытки. Оценивали также взаимодействие ОНП с выраженностью травмы в детском возрасте. Ни один из вариантов не достигал достоверности после поправки на множественное сравнение (multiple test correction). Тем не менее выявлены две значимые ассоциации с ОНП в основной модели (суицидальная попытка, OR = 3.91) и во взаимодействии с психотравмой детства (OR = 1.13) (табл. 1). Авторы считают, что полученные данные могут быть полезны для предсказания риска суицида у пациентов с шизофренией [51].

Два исследования [54, 55] касаются специфического контингента – военнослужащих, они выполнены в рамках масштабного изучения факторов риска суицида (ARMYSTARRS), которое было проведено после беспрецедентного роста суицидов в армии США, в результате чего впервые в истории вооруженных сил уровень самоубийств среди военнослужащих превысил таковой в общей популяции [54]. Это работа Stein et al. (опубликована в 2017 г.), в которой на контингенте обычных военнослужащих (473 человека) и 9778 контролей, с участием 135 военнослужащих и 6879 контролей в качестве контингента репликации, а также клинического контингента (51 случай суицидальных попыток и 112 контролей к нему) осуществлено ПАИ с суицидальной попыткой в качестве фенотипа. Особенностью исследования является дифференцированная оценка на основе логистической модели отдельно для трех этнических групп – европейцев, африканцев и латиноамериканцев [54]. В качестве инструмента оценки суицидального поведения использована Колумбийская шкала. Использованы чипы на 664 457 ОНП Illumina OmniExpress array и на 360 704 ОНП (PsychChip), применены классический полногеномный ассоциативный подход “SNP by SNP” и метод оценки полигенных рисков. В метаанализе всех представителей европеоидной расы найдена ассоциация суицидальной попытки с маркерами вблизи MRAP2 и CEP162 (табл. 1), в частности было выявлено 12 полногеномно значимых маркеров в регионе с центром на rs12524136-T. Эти находки не были подтверждены при анализе репликационных контингентов. Тем не менее ассоциация с пиковым ОНП оставалась значимой при метаанализе всех групп (OR = 2.18, 95% CI 1.70, 2.80). Расчет полигенного риска выявил взаимосвязь суицидальной попытки с биполярным расстройством. Авторы обращают особое внимание на ген MRAP2, экспрессируемый в мозге и коре надпочечников, как на возможный маркер суицидального поведения. Продукт данного гена, модулирующий работу рецептора к меланокортину, вовлечен в механизмы контроля энергетического обмена [54].

Работа Kimbrel et al. (опубликована в 2018 г.) посвящена ПАИ суицидальной попытки и суицидальных мыслей у ветеранов, побывавших в условиях боевых действий [55]. С суицидальной попыткой теснее всего оказался связан ген KCNMB2, продукт которого (субъединица Са-зависимого калиевого канала) участвует в механизмах нейрональной возбудимости. Кроме того, получены данные о вовлеченности гена АBI3BP, для которого обнаружены многочисленные ассоциации как с суицидальной попыткой, так и с суицидальными мыслями (табл. 1) [55].

Единственными работами, в которых осуществлено ПАИ применительно к завершенному самоубийству, являются на сегодняшний день исследования Galfalvy et al. (опубликовано в 2013 г. как пилотное исследование, в более полном варианте в 2015 г.) [56, 57]. В пилотном исследовании объектом были 68 жертв суицида и 31 контроль (погибшие внезапной смертью от других причин), использован GeneChip® Mapping 50K Xba. Источником клинических данных были родственники умерших. Кроме того, с использованием Illumina chip expression arrays был исследован транскриптом в префронтальной коре лиц, никогда не принимавших наркотики. ПАИ выявило 58 ассоциированных ОНП, 22 из них в (или в непосредственной близости от) 19 известных генов (табл. 1), с OR 2.7–6.9. Ассоциации не были обусловлены диагнозом аффективных расстройств. Авторы отмечают, что все найденные гены могут быть объединены в четыре группы согласно генной онтологии, в частности: MBNL2 – “Развитие ЦНС”; CD44, DSC2 и MARCH1 – “Гомофильная клеточная адгезия”; SFRS11 и TUBGCP3 – “Регуляция клеточной пролиферации”; LSAMP и SPTLC1 – “Передача нервных импульсов” [55]. Интересно, что оценка экспрессии в префронтальной коре (на отдельном, хотя и частично перекрывающемся, контингенте покончивших с собой) показала, что семь из указанных 19 генов продемонстрировали измененную экспрессию по сравнению с контролем, особенно это касалось генов иммунной системы [56].

В своей следующей работе [57] авторы генотипировали пациентов и жертв суицида из США, Канады и Германии с использованием чипа Illumina Omni1-Quad Beadchip (1.014.770 SNPs). В качестве суицидальных фенотипов выступали суицидальные мысли, попытка и завершенный суицид, наличие психического расстройства оценивали с использованием опросника SCID, в качестве контролей выступали случайно выбранные лица из тех же регионов, что и основная группа, их психическое здоровье также оценивали с помощью стандартизованных инструментов. В конечном итоге в исследование вошли 1810 человек, из них 577 – с суицидальным поведением (260 из них совершили попытки и 317 – покончили с собой), 1233 – контрольная группа (1096 человек, не имевших суицидальной попытки в анамнезе, и 137 случаев внезапной смерти от различных причин). На сопоставлении лиц с суицидальными проявлениями различной тяжести, с наличием или отсутствием биполярного расстройства, строилось все исследование. Биоинформационные подходы включали анализ метаболических путей (pathway analysis), использующий стандартную аннотацию генных продуктов [57]. Наиболее значимые ассоциации при сравнении жертв суицида с погибшими от других причин и совершивших попытки – со здоровыми контролями касались ОНП, локализованных в пределах генов STK3, ADAMTS14, PSME2 и TBX20 (табл. 1). При сравнении пациентов с биполярным расстройством с попыткой и без были выявлены иные связи – с генами DPP10, CTNNA3 (оба гена имеют отношение к астме) и STK32B. При использовании индекса суицидальных мыслей в качестве фенотипа ни один из пиковых ОНП не показал даже тенденции к ассоциации [57]. Авторы обсуждают полученные данные с позиций роли множественных факторов и подчеркивают значение генов, связанных с хроническим воспалением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные данные дают возможность сделать некоторые выводы. Первое, на что можно обратить внимание, это то, что в отличие от многочисленных исследований с использованием стратегии генов-кандидатов, поиск полногеномных ассоциаций с суицидальными фенотипами реже выявляет ассоциации с генами нейромедиаторных систем, которые наиболее интенсивно исследовались в суицидологии в течение десятилетий. Это, прежде всего, серотонинергическая и дофаминергическая системы, система ГАМК, также система нейротрофинов [3–6, 58]. Так, например, по данным анализа большого числа работ, посвященных отдельным генам, авторы приходят к выводу, что важнейшими SNPs, предсказывающими суицидальное поведение, являются TPH1-rs1800532, SLC6A4-5-HTTLPR, COMT-rs4680 (все из системы моноаминов) и BDNF-rs6265 [58], однако по данным ПАИ эти гены не выходят на ведущие позиции. Заметно также, что среди ассоциаций нет генов, напрямую относящихся к системам стресс-реагирования, например рецепторных структур к кортизолу, норадреналину или вазопрессин-окситоцину, или факторов, ответственных за те или иные компоненты ГГАС. В то же время находки полны SNPs, имеющих отношение к процессам развития и формирования нервной системы, нейропластичности, к межклеточным взаимодействиям, клеточной адгезии и пролиферации, внутриклеточным сигнальным системам и также к иммунным реакциям. Мы полагаем, что это – подтверждение моделей стресс-уязвимости, которые рассматривают данное явление как результат раннего развития (рис. 2). Стресс как системная реакция охватывает весь организм и практически все его системы, включая иммунную. В этом смысле все находки данного типа выглядят вполне логичными – поскольку стресс-реагирование является функцией многих систем, вполне ожидаемо получить ассоциации с самыми разными генетическими маркерами, имеющими отношение к разным функциям организма, каждая из которых может вносить свой вклад в уязвимость – либо деформируя процессы нейрогенеза, либо создавая предпосылки суицидальности путем компрометации других систем, например метаболической и иммунной. Последнее может быть связано с особенностями внутриклеточных сигнальных систем, отвечающих за реакции на гормоны и цитокины, маркеры которых также широко представлены по данным ПАИ.

Роль раннего детского психологического стресса и травмы, столь часто выявляемая при суицидальном поведении по данным ретроспективных опросов, предусматривает вовлеченность процессов формирования нервной системы. В пользу этого свидетельствуют уже упомянутые нейроанатомические деформации у жертв суицида. С этой точки зрения выявление большого числа маркеров межклеточных взаимодействий и клеточной пролиферации также представляется вполне логичным. Именно эти генетические варианты могут оказаться критически важными в условиях раннего стресса, приводя к отклонениям от нормативного развития нервных структур, к клеточным дисбалансам в отделах мозга (которые на самом деле и являются причиной изменений медиаторных систем), нарушениям синаптогенеза, прунинга и апоптоза, со всеми вытекающими отсюда последствиями в виде анатомических и функциональных нарушений, которые проявляют себя в более позднем возрасте. В последнее время все больше исследований указывает на роль ранних этапов развития в генезе почти всех психических расстройств, являющихся важными факторами риска суицида, а генетическая корреляция объясняет их часто наблюдаемую коморбидность [19, 59]. На основе новых данных о роли эпигенетического программирования сформировалась концепция о том, что все проявления здоровья и болезней в зрелом (и даже пожилом) возрасте имеют раннее (педиатрическое) происхождение, коренящееся в процессах развития (developmental origin of health and disease, DOHaD) [60]. В этом смысле поиск широкогеномных ассоциаций при суицидальном поведении дал ценные результаты, которые укладываются в современное патофизиологическое понимание, и выявленные генетические маркеры служат сильным подкреплением этих взглядов.

В то же время анализ представленных работ свидетельствует о целом комплексе проблем, связанных с ПАИ при СП. Первое, что бросается в глаза, – это крайне низкая воспроизводимость результатов, даже при условии близости описываемых фенотипов. С одной стороны, однотипные исследования (даже использующие одни и те же выборки пациентов) не подтверждают находки друг друга. С другой стороны, все суицидальные фенотипы в принципе дают очень разнящиеся результаты (как видно из табл. 1 всего четыре гена повторялись в различных независимых исследованиях). Очень часто первоначальные находки в идентифицированной популяции не находят подтверждения на других популяциях. Поражают различия в числе выявляемых ассоциаций в разных работах – от нуля до сотен генов (табл. 1). Нам представляется, что это связано с различающимися биоинформатическими подходами, которые не имеют пока “золотого стандарта”. По мере усложнения статистических приемов (например, при оценке полигенного риска), а особенно при использовании дополнительных источников информации, отражающих функциональные взаимоотношения между генами и их продуктами (белок-белковые взаимодействия, анализ обогащения по функциональному признаку), число выявляемых маркеров растет. В настоящее время богатство накопленной информации геномного и функционального характера позволяет выстраивать схемы в рамках структурной геномики. В частности, такая разработка в отношении суицидального поведения, использующая список всех выявленных в связи с СП генов и различные теоретические и статистические приемы работы с существующими базами данных, привела авторов к выводу, что гены CCK (холецистокинин), INPP1 (инозитол-фосфатаза-1-фосфатаза), DDC (допамин-декарбоксилаза) и NPY (нейропептид Y) являются центральными “узлами”, с которыми наиболее плотно связаны 104 идентифицированных маркера [61]. В работах такого рода большую роль играют представления о ведущих эндофенотипах СП, к которым относят нейропсихологические характеристики, личностный профиль, нейрохимические и нейронатомические особенности, поскольку они определяют стратегию поиска функциональных характеристик генетических маркеров [62].

Многие авторы отмечают, что приверженность сложным статистическим методам (различным по своей математической природе и опирающимся на различные исходные концепции) может быть причиной недостаточной убедительности ПАИ и неоднородности продуцируемых ими результатов [2, 58]. Колоссальный объем статистических манипуляций, с математическими трансформациями исходных данных, наличие определенных условностей (например, консенсус относительно критериев достоверности, применяемых только в исследованиях данного типа) – все это может приводить к ложноположительным и ложноотрицательным результатам. В одной из последних работ Sokolowski et al., обрабатывая свой собственный материал с применением новых методических подходов, в частности используя тест на переобученность списка маркеров (excess of significant markers, ESM) и Multi-marker Analysis of GenoMic Annotation (MAGMA), обсуждают, какие находки “наиболее устойчивы к методическим вариациям” [63]. Новый анализ также выявил набор генов, связанных с синаптическими процессами и формированием нервных структур, но при этом были подтверждены только ~12% полигенных ассоциаций с суицидальной попыткой из числа ранее найденных [63].

ПАИ не свободны от множества других недостатков; так, в обзорах обсуждаются такие проблемные аспекты как следование стратегии “распространенные полиморфизмы – распространенные заболевания” (все rs на коммерческих чипах – это мутации, присущие большинству людей, и подразумевается, что наиболее распространенные заболевания, такие как инфаркт или диабет, вероятнее всего, обусловлены множественным вкладом таких наиболее часто встречающихся SNPs). В то же время суицид – это очень редкое явление в популяции (не более 0.014% в глобальном масштабе), в силу этого вполне вероятно, что искать нужно как раз редкие, а не распространенные мутации [1, 58]. Для идентификации таких вариантов нужны другие подходы, в частности секвенирование экзома. Интерес представляет также поиск вариаций копий генов (первые работы в суицидологии уже появились [64]). Другие сложности и неопределенности связаны с взаимодействием генов между собой и с факторами среды [58]. Несмотря на эти проблемные моменты, ПАИ не потеряли своей привлекательности, публикуются все новые протоколы будущих исследований для отдельных популяций [65].

Подводя итог, можно констатировать, что ПАИ в суицидологии внесли важный вклад в наше понимание сущности суицидального диатеза, указав, во-первых, на значительную множественность генетических факторов, оказывающих влияние; во-вторых, подчеркнув главенствующую роль процессов формирования и развития нервных структур, а также еще раз указав на ненервные механизмы, в частности на гены иммунной системы. Эти исследования, в отличие от работ по стратегии генов-кандидатов (которые отталкивались от ранних работ, показавших различные нарушения содержания метаболитов в мозге жертв суицида post mortem), позволили шире посмотреть на патогенез суицидальности не только в рамках нейрохимических процессов, но в большей степени с позиций процессов формирования и развития нервных структур. Несмотря на проблемные аспекты ПАИ, их резерв не исчерпан, и дальнейшее накопление данных необходимо, особенно с учетом этнической стратификации. В то же время очевидно возрастает роль метаанализов, поскольку увеличение размера выборок имеет свои пределы, а переход на популяционный уровень неминуемо сопровождается снижением качества описания фенотипа. Дальнейшее изучение роли генов на основе высокотехнологических приемов современной геномики и биоинформатики позволит приблизиться к задачам предикции и превенции суицидов.

Настоящее исследование не имело финансовой поддержки.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта животных.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием в качестве объекта людей.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.