1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 56, № 9, 2020

Генетика, 2020, T. 56, № 9, стр. 985-1005

Ген FTO и болезни: значимость генетического полиморфизма, эпигенетических модификаций и средовых факторов

А. Н. Кучер *

Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
634050 Томск, Россия

* E-mail: aksana.kucher@medgenetics.ru

Поступила в редакцию 06.11.2019
После доработки 04.12.2019
Принята к публикации 17.12.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

В обзоре приводится информация о функции гена FTO (известен как ген, ассоциированный с массой жира и ожирением) и кодируемого им фермента; о функциональной значимости однонуклеотидных замен (SNP) в кодирующих и некодирующих регионах гена и сфере их компетенции; об ассоциациях полиморфных вариантов гена FTO с заболеваниями и признаками; анализируются факторы, оказывающие модифицирующее влияние на эффекты полиморфных вариантов на риск развития болезней и вариабельность признаков. Ген FTO кодирует альфа-кетоглутарат-зависимую диоксигеназу, обладающую широкой сферой компетенций (в том числе – деметилирование РНК и одноцепочечных ДНК), имеющих важное значение для функционирования организма. Несинонимичные замены гена FTO приводят к развитию орфанного аутосомно-рецессивного заболевания (OMIM 612938). В некодирующих регионах FTO зарегистрирован большой спектр вариантов (в том числе имеющих регуляторную значимость – eQTL, sQTL и др.), сфера компетенций которых распространяется как на FTO, так и на близлежащие гены (IRX3, IRX5, RPGRIP1L). Для интронных полиморфных вариантов FTO установлены ассоциации с широким спектром заболеваний и признаков многофакторной природы (с ожирением и связанными с ним антропометрическими признаками; с показателями липидного обмена, сахарным диабетом (тип 2), ишемической болезнью сердца, метаболическим синдромом и другими заболеваниями). В подавляющем большинстве исследований к категории неблагоприятных относят одни и те же аллельные варианты; тем не менее не во всех популяциях подтверждаются ранее установленные ассоциации полиморфных вариантов гена FTO с заболеваниями (признаками). Установлено, что эффекты SNP гена FTO могут модифицироваться экзогенными и эндогенными средовыми факторами, образом жизни (в том числе – характером диеты, употреблением отдельных нутриентов и приемом лекарственных препаратов, физической активностью и т.д.). Эпигенетические факторы (метилирование CpG-сайтов) также имеют значение для регуляции уровня экспрессии гена FTO и эффектов отдельных SNP. Накопленные данные в отношении структуры и функции гена FTO, функциональной значимости кодируемого им фермента делают данный ген привлекательным с точки зрения разработки программ персонифицированных подходов в управлении здоровьем.

Ключевые слова: ген FTO, полиморфные варианты, ассоциации полиморфных вариантов с заболеваниями, эпигенетика, модифицирующие факторы среды.

Ген FTO был открыт в 1999 г. T. Peters с соавт. [1], которые из-за большого размера гена (“не менее 250 Kb”) назвали его Fatso (толстяк) (Fto). В дальнейшем такое обозначение гена связывали с часто выявляемой ассоциацией локализованных в нем полиморфных вариантов с индексом массы тела и ожирением. Поэтому FTO известен как ген, ассоциированный с массой жира и ожирением (fat mass and obesity-associated). В настоящее время установлено, что FTO кодирует альфа-кетоглутарат-зависимую диоксигеназу. Уже на начальных этапах исследований отмечена высокая функциональная значимость кодируемого данным геном белка: мыши гомозиготные по мутации, приводящей к потере функции Fto, погибали на ранних этапах онтогенеза, а у гетерозигот регистрировались множественные пороки развития [1]. У человека также описаны моногенные заболевания, связанные с мутациями в экзонах гена FTO [2], а для локализованных в некодирующих участках полиморфных вариантов этого гена установлены ассоциации с ожирением и с некоторыми другими признаками и заболеваниями, прежде всего теми, для которых ожирение (избыточная масса тела) выступает в качестве фактора риска [3]. В числе ассоциированных с полиморфными вариантами гена FTO – параметры артериального давления, липидные показатели, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий и другие. К настоящему времени накоплен также большой объем данных относительно значимости как кодируемого геном FTO фермента [4–7], так и полиморфных вариантов, локализованных в данном гене [8–13]. Эти сведения важны для понимания патогенеза ожирения и других социально-значимых заболеваний, для которых избыточный вес выступает в качестве одного из факторов риска, и механизмов, лежащих в основе реализации фенотипических эффектов данного гена с учетом его генетической вариабельности.

Цель настоящего обзора заключается в обобщении результатов научных публикаций, посвященных изучению роли полиморфных вариантов гена FTO и кодируемого им фермента в определении риска развития болезней и изменчивости патогенетически значимых признаков.

ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНА FTO И КОДИРУЕМОГО ИМ ФЕРМЕНТА

Ген FTO локализован на хромосоме 16 (16q12.2), имеет размер – 410 505 тпн, включает 16 экзонов [14]. В гене зарегистрирован 97 741 вариант (SNP, INS/DEL, CNV), подавляющее число из которых локализованы в некодирующих регионах, главным образом в интронах. В экзонах гена FTO замены (как и другие варианты) немногочисленны, регистрируются редко (чаще – на уровне мутационных событий) и приводят в большинстве случаев к формированию патологических фенотипов [2, 4, 15]. В регионе гена находятся CpG-островок и 12 энхансеров [16], в границах которых выявлены полиморфные варианты (например, в регионе CpG-островка локализованы 7 SNP и 1 INS/DEL, в регионе энхансера hs156 – rs11644943 с частотой минорного аллеля 0.22 [14]). Для данного гена установлен ряд SNP, являющихся eQTL (в том числе несколько десятков с доказанной функциональной значимостью), которые, соответственно, могут влиять на уровень экспрессии гена (в тканеспецифичной манере), а также sQTL (сплайсинговые QTL), эффект которых на настоящий момент зарегистрирован только в ткани тестикул [8].

Известны 23 транскрипта гена FTO размером от 201 до 11 573 пн, в том числе 21 белок-кодирующий транскрипт (от 61 до 559 аминокислот) [15]. Кодируемая геном FTO альфа-кетоглутарат-зависимая диоксигеназа (в качестве кофактора выступает катион двухвалентного железа – Fe2+) выполняет ряд молекулярных функций (наиболее значимой и изученной является деметилирование РНК (в том числе и микроРНК) [6, 7], а также одноцепочечных ДНК [5]) и вовлечена в разнообразные биохимические процессы (регуляция роста многоклеточных организмов, развитие жировой ткани, регуляция дифференцировки клеток бурой и белой жировой ткани, температурный гомеостаз, репарация ДНК, дестабилизация мРНК и др.) [4, 17]. C учетом выполняемых молекулярных функций ожидаемым является, что ген FTO экспрессируется во многих тканях, но характерны различия по уровню экспрессии в разных тканях, типах клеток и клеточных линиях, при патологиях и на разных стадиях онтогенеза [18]. Все это указывает на потенциальную значимость полиморфных вариантов данного гена для формирования вариабельности признаков (в том числе и патогенетически значимых) и риска развития заболеваний различных систем органов.

ГЕН FTO И МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В базе данных OMIM [2] для гена FTO упоминается одно моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования: OMIM 612938 – задержка роста, задержка развития, лицевой дисморфизм (Growth retardation, developmental delay, and facial dysmorphism – GDFD). В качестве причины данной патологии рассматривают замены R→Q в 316-й позиции (rs121918214), S→F – в 319-й позиции (rs781028867), которые приводят к потере нормальной активности фермента и вследствие этого – к ранней смерти их носителей, а также R→Q в положении 322 (rs745616565) [4, 15]. Данные замены регистрируются в популяциях крайне редко, с частотой на уровне мутационных событий, а вызванное ими заболевание относится к категории орфанных [19, 20]. Таким образом, мутации в гене FTO, обусловливающие потерю активности фермента, приводят к грубым нарушениям развития, не совместимым с жизнью.

Помимо моногенных заболеваний в OMIM 612460 указывается на значимость вариантов данного гена в формировании предрасположенности к развитию ожирения (локус BMIQ14).

АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА FTO С МНОГОФАКТОРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И ПРИЗНАКАМИ

Установлены многочисленные ассоциации разных полиморфных вариантов гена FTO с ожирением, избыточным весом и/или сопутствующими данным патологическим фенотипам признаками (с индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии, отношением объема талии к объему бедер, процентом жира и др.). Только по данным GWAS такие ассоциации зарегистрированы для 35 SNP, подавляющее число которых локализованы в 1-м интроне – 31 SNP (табл. 1). Ассоциации также установлены с рядом количественных признаков, изменяющихся при избыточном весе (с уровнем артериального давления, липидными показателями, параметрами функционирования сердца и легких и др.), и заболеваниями, для которых избыточный вес выступает в качестве фактора риска (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет (тип 2), метаболический синдром). Это свидетельствует о вовлеченности гена FTO в формирование риска развития как избыточной массы тела/ожирения, так и коморбидных с данным патологическим состоянием заболеваний.

Таблица 1.

Полиморфные варианты гена FTO, ассоциированные с признаками и заболеваниями

№ п/п Полиморфный вариант1 Аллели риска2 Частота аллеля3 Ассоциированные с полиморфным вариантом4
аллель: min–max EUR фенотипы болезни
Полиморфные варианты, локализованные в интроне 1
1 rs17817712 ? G: 0.05AFR–0.41EUR 0.41 ИМТ  
2 rs6499640 A A: 0.20EAS–0.65AFR 0.61 ИМТ  
3 rs7185735 A, G G: 0.17EAS–0.49AFR 0.41 ИМТ, ИМТ+; пульсовое давление* СД2
4 rs1421085#$ ? C: 0.06AFR–0.43EUR 0.43 ИМТ, ИМТ+; сила сцепления рук; мышечная масса тела; потребление макронутриентов; хронотип “жаворонок” СД2; ожирение
5 rs62048402$ A A: 0.06AFR–0.43EUR 0.43   Рак молочной железы
6 rs7187250 ? A: 0.17EAS–0.41AFR, EUR 0.41 Минеральная плотность пяточной кости Заболевания сердечно-сосудистой системы
7 rs7193144 T C: 0.17EAS–0.41AFR, EUR 0.41 ИМТ  
8 rs7202116 G G: 0.17EAS–0.49AFR 0.41 ИМТ  
9 rs72805613$ A G: 0.06AFR–0.42EUR 0.42 Рискованное сексуальное поведение  
10 rs8043757 T T: 0.17EAS–0.41AFR, EUR 0.41 ИМТ; уровень циркулирующего лептина Ожирение
11 rs8044769$ C T: 0.21AFR–0.59AMR 0.47 ИМТ Остеоартрит
12 rs8050136# A, C, ? A: 0.17EAS–0.43AFR 0.41 ИМТ, ИМТ*; менархе Ожирение; СД2
13 rs8063057 T С: 0.17EAS–0.42EUR 0.42 Минеральная плотность пяточной кости  
14 rs9922619 T T: 0.14AFR–0.44EUR 0.44 ИМТ, ИМТ+  
15 rs9928094$ A, G G: 0.21EAS–0.44EUR 0.44 ИМТ; пульс; артериальное давление* Экстремальное ожирение
16 rs9930333$ G, T, ? G: 0.21EAS–0.44EUR;
C: 0.04AFR; 0.01AMR		 0.44 ИМТ, ИМТ+; триглицериды Остеоартроз бедра; остеоартрит колена
17 rs9930506$ A G: 0.17AFR–0.44EUR 0.44 ИМТ, ИМТ+  
18 rs9936385 C, ? C: 0.17EAS–0.49AFR 0.41 ИМТ, ИМТ+; мышечная масса тела СД2
19 rs9941349 T T: 0.14AFR–0.42EUR 0.42 ИМТ, ИМТ+ Ожирение (экстремальное)
20 rs9972653 G, ? T: 0.17EAS–0.41AFR, EUR 0.41 Минеральная плотность пяточной кости; количество лейкоцитов  
21 rs9939973$ A A: 0.21EAS–0.44EUR 0.44 ИМТ, ИМТ+  
22 rs9939609 A, ? A: 0.17EAS–0.49AFR 0.41 ИМТ, ИМТ+; минеральная плотность пяточной кости; ДАД, САД; пульс; менархе; гематокрит; глюкоза; ЛПВП; холестерин; желудочковый ритм СД2, СД2+; рак; ИБС, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий; смертность
23 rs11075990 G G: 0.17EAS–0.49AFR 0.14 ИМТ  
24 rs1121980$ A, T, ? A: 0.21EAS–0.47AFR 0.44 ИМТ, ИМТ+; физическая активность; ХЛПВП; триглицериды Экстремальное ожирение, раннее начало
25 rs11642015#$ T, ? T: 0.06AFR–0.43EUR 0.43 ИМТ; сила захвата руки; азот мочевины в крови; ДАД, ДАД*; САД, САД*; менархе  
26 rs12149832 A A: 0.06AFR–0.42EUR 0.42 ИМТ, ИМТ+, ИМТ*  
27 rs1421084 A G: 0.04EUR–0.32AFR 0.04 ИМТ+  
28 rs1558902$ A, T, ? A: 0.06AFR–0.43EUR 0.43 ИМТ, ИМТ+, ИМТ*; С-реактивный белок; ХЛПВП; гликированный гемоглобин; ширина распределения эритроцитов; менархе Ожирение; экстремальное ожирение, раннее начало
29 rs17817288 G, A G: 0.37AMR–0.63EAS 0.53 ИМТ; продолжительность сна  
30 rs17817449$ T, ? G: 0.17EAS–0.41EUR 0.41 ИМТ Ожирение; онкопатология молочной железы
31 rs17817964# T T: 0.06AFR–0.41EUR 0.41 ИМТ  
32 rs28429148 A A: 0.26EAS–0.46EUR 0.46 Ширина распределения эритроцитов  
33 rs28567725 T C: 0.18AFR–0.42EUR 0.42 Триглицериды  
34 rs3751812# T T: 0.05AFR–0.41EUR 0.41 ИМТ, ИМТ*; ХЛПВП  
35 rs55872725$ T, ? T: 0.05AFR–0.43EUR 0.43 ИМТ, ИМТ+; САД*; физическая активность  
36 rs56094641$ G, ? G: 0.05AFR–0.43EUR 0.43 Средний корпускулярный гемоглобин; микроальбуминемия Нефропатия при СД2
37 rs57292959 T, ? T: 0.21EAS–0.44EUR 0.44 ИМТ; минеральная плотность пяточной кости  
38 rs62033400 G G: 0.06AFR–0.42EUR 0.42 ИМТ  
39 rs62033406$ A, ? G: 0.08AFR–0.54EAS 0.44 Среднее артериальное давление*; пульсовое давление; размер груди  
40 rs9940128$ A A: 0.21EAS–0.44EUR 0.44 ИМТ, ИМТ+; ДАД, ЛПВП Метаболический синдром
Полиморфные варианты, локализованные в интроне 2
41 rs11075995 A, ? A: 0.16AFR–0.32EAS 0.22   Онкопатология молочной железы
42 rs11642841 A A: 0.05AFR, EAS–0.41EUR 0.41 ИМТ, ИМТ+, ИМТ* СД2
Полиморфные варианты, локализованные в интроне 4
43 rs12597422 ? G: 0.21EUR, SAS–0.64EAS 0.21 Толщина бровей  
Полиморфные варианты, локализованные в интроне 5
44 rs10521305$ ? C: 0.00AFR, EAS–0.06EUR 0.06 Возраст менопаузы  
Полиморфные варианты, локализованные в интроне 7
45 rs12920255 ? T: 0.00 AMR–0.01EUR 0.01 ИМТ  
46 rs35420030 T, ? C: 0.00AFR, EAS–0.06EUR 0.06 Функция легких, FEV/FEC  
Полиморфные варианты, локализованные в интроне 8
47 rs7187423$ ? А: 0.02EAS–0.21AFR 0.04   Аллергический ринит, сезонный
48 rs7195994 ? A: 0.10EUR–0.43AFR 0.10 Реакция на антагонисты TNF при ревматоидном артрите Ревматоидный артрит
49 rs7197239 ? G: 0.00EAS–0.27AFR 0.02   Подростковый идиопатический сколиоз
50 rs9924983 C C: 0.08EAS–0.50SAS 0.47 Минеральная плотность пяточной кости  
51 rs12596638 ? A: 0.12AMR–0.33EAS 0.18 Количество невусов Меланома кожи
52 rs12600060 ? T: 0.05AFR–0.47EAS 0.27 Минеральная плотность пяточной кости  
53 rs16953002 A, ? A: 0.12AMR–0.31EAS 0.18 Цвет волос  
54 rs56077980 CT T: 0.09EAS–0.32EUR 0.32   Карцинома молочной железы
55 rs12596210 C C: 0.06SAS–0.24AMR, EAS 0.09 Глобулин, связывающий половые гормоны  
56 rs2540766 ? A: 0.05EUR–0.28AFR 0.05   Подростковый идиопатический сколиоз
 Полиморфные варианты, локализованные в 3'UTR
57 rs62034143$ ? T: 0.24SAS–0.47EAS 0.42 ИМТ  
Полиморфные варианты, локализованные в межгенном регионе (вблизи 3'UTR)
58 rs2140440 A G: 0.21SAS–0.43AFR 0.33 Образовательный уровень (годы обучения)  
59 rs2542673 A A: 0.21SAS–0.39AFR 0.33 Образовательный уровень (годы обучения)  

Примечание. Таблица составлена по данным GWAS [3] и GIANT [15, 21]. 1 знаком $ отмечены eQTL, # – функционально значимые варианты [8, 14]; 2 ? – в исследовании не обозначен аллель риска; 3 – минимальные и максимальные значения частоты аллеля по данным “1000 Genomes Project Phase 3”, буквенными индексами отмечены этно-территориальные группы: AFR – Африки; AMR– Америки; EAS – Восточной Азии; SAS– Южной Азии; EUR – Европы (по [15]); 4 ИМТ – индекс массы тела; ИМТ+ – признаки, ассоциированные с ожирением; СД2 – сахарный диабет, тип 2; ДАД и САД – диастолическое и систолическое давление соответственно; ЛПВП – липопротеины высокой плотности; ХЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности; * – отмечены признаки в случае их изучения с учетом модифицирующего влияния средовых и других факторов.

Ассоциированные с ожирением полиморфные варианты гена FTO, с одной стороны, характеризуются широкой вариабельностью частот аллелей в разных этно-территориальных группах, с другой – сходством частоты регистрации аллелей по разным SNP у представителей одной этно-территориальной (расовой) группы (табл. 1). Для большинства SNP, вне зависимости от межтерриториальных различий по частоте регистрации аллелей, изменчивость между субпопуляциями в пределах территориальных групп также незначительна. Например, для rs1421085 субпопуляционные различия по частоте аллелей между территориальными группами, изученными в рамках проекта “1000 геномов”, не превышали 8% (за исключением субпопуляций Америки) (по [15]). При этом у европеоидов из 40 SNP, локализованных в интроне 1, показавших ассоциации с признаками/заболеваниями по данным GWAS, для 35 частота регистрации одного из аллелей находилась в границах 0.41–0.44 (т.е. межпопуляционные различия составляют менее 5%) (табл. 1). Это может быть объяснено тем, что, наряду с существенной дифференциацией популяций по частотам аллелей SNP, в регионе интрона 1 гена FTO установлены крупные блоки сцепления в европейских и азиатских популяциях (в африканских популяциях блоки сцепления меньше по размеру) [15, 22], что свидетельствует об их потенциальной функциональной значимости, закрепленной эволюционно. При этом согласно результатам ассоциативных исследований гаплотипы могут формировать варианты, различающиеся по эффекту (рисковый/протективный) в отношении патологических состояний, в частности – ожирения и ИМТ.

Несмотря на некоторую этно-территориальную специфичность распределения частот аллелей и структуры гаплотипов, в большинстве ассоциативных исследований к категории неблагоприятных отнесены одни и те же аллельные варианты [3], за исключением нескольких полиморфных вариантов (rs7185735, rs8050136, rs9928094, rs9930333, rs17817288), когда в качестве ассоциированных с заболеванием/признаком указывали разные аллели; следует также отметить, что в некоторых случаях неблагоприятные аллели не приведены в базе данных/публикациях (см. табл. 1). В качестве причин “противоречивости” ассоциированных (неблагоприятных) вариантов в указанных случаях могут выступать: изучение разных признаков, проведение исследований на выборках смешанного этнического состава (различия по вариантам гена FTO регистрируются как на уровне частот аллелей, так и по структуре гаплотипов (см. табл. 1; [3])), а также модифицирующие эффекты факторов среды (см. далее). Так, для аллеля А rs8050136 установлены ассоциации с ИМТ и сахарным диабетом, тип 2 (СД2), а для аллеля С данного SNP – с менархе (характерно более позднее начало) [3], что в целом согласуется с эпидемиологическими данными (ожирение может способствовать раннему половому созреванию у девочек) [23]. Для аллеля G rs7185735 зарегистрированы ассоциации с ИМТ, ожирением и СД2, а для аллеля А – с объемом подкожной жировой ткани (при проведении мультиэтнического исследования) и уровнем пульсового давления при употреблении алкоголя [3, 15]. При этом по данным проекта “1000 геномов” межтерриториальные различия по частоте регистрации аллелей по данному SNP превышают 40% (см. табл. 1).

Разные аллельные варианты rs9928094 ассоциированы с ожирением (экстремальным) и пульсовым давлением при употреблении алкоголя, но с последним показателем ассоциация с аллелем А зарегистрирована для разных этно-территориальных групп, что свидетельствует об устойчивости данной связи. В большинстве исследований аллель G rs9930333 и аллель А rs1121980 являлись неблагоприятными в отношении широкого спектра антропометрических параметров, связанных с ожирением и некоторыми заболеваниями, но только в единичных публикациях альтернативные аллели соответствующих SNP указаны как неблагоприятные для липидных показателей: аллель T rs9928094 в межэтническом исследовании – для уровня триглицеридов, а аллель G – для холестерина липопротеинов высокой плотности (ХЛПВП). В более двух десятках исследований аллель A rs17817288 отнесен к категории неблагоприятных для различных фенотипов (см. табл. 1; [3]), и лишь в одном исследовании для ИМТ как неблагоприятный указывается аллель G (цит. по [15]). Таким образом, можно заключить, что для полиморфных вариантов гена FTO установлены устойчивые ассоциации с ИМТ/ожирением и рядом патологических состояний, аналогичные в разных этно-территориальных группах. Более того, постоянно расширяется число популяций и этносов, в которых эти же варианты гена FTO показывают ассоциации с ожирением и связанными с ним патологиями [24–31].

Приведенные в табл. 1 как полиморфные варианты гена FTO, так и ассоциированные с ними заболевания не являются исчерпывающими. Так, показано, что аллель А rs9939609 повышает вероятность развития рака эндометрия и рака поджелудочной железы, особенно в азиатских популяциях [27], связан с более выраженным воспалением, независимым от ИМТ [32]. У пациентов с псориазом этот аллель ассоциирован с риском развития не только ожирения и резистентности к инсулину, но и с более тяжелой клинической картиной псориаза [33]. Варианты rs8050136 ассоциированы с туберкулезом (у иранцев) [34], с поликистозом яичников (с данным заболеванием ассоциирован также rs1588413), при этом у женщин с неблагоприятными аллелями по данным SNP регистрируется меньшее число овуляций, но более высокие показатели имплантации, чем у женщин с другими генотипами [35]. У женщин с гестационным сахарным диабетом, обладающих аллелями риска по rs8050136, rs9939609 и rs1421085, установлен более высокий уровень TNF и более низкий уровень адипонектина, а неблагоприятный аллель rs1421085 также связан с увеличением веса во время беременности [36]. С риском возникновения и прогрессирования дегенерации межпозвоночных дисков показана ассоциация rs11076008 и некоторых других аллельных вариантов, гаплотипов и сочетаний генотипов по ряду SNP гена FTO [37, 38].

Постоянно описываются новые варианты гена FTO, ассоциированные с патологиями: у афроамериканцев rs56137030 ассоциирован с ИМТ [12]; у детей школьного возраста майя (но только у мальчиков) установлены ассоциации rs8057044 и CNV с избыточным весом [39]; у китайцев rs7202296, rs56137030 (всего – 9 SNP) – с ИМТ [40]; у пакистанцев rs993969 – с ИБС [41]; у жителей ОАЭ для аллеля G rs9930506 отмечена тенденция к повышению уровня глюкозы натощак и HOMA-2IR, но к снижению уровня инсулина и HbA1c [42]. Для вариантов гена FTO описаны также ассоциации c боковым амиотрофическим склерозом [43].

Однако наличие неблагоприятных аллельных вариантов выступает лишь в качестве фактора, повышающего риск развития того или иного патологического фенотипа. Ассоциации полиморфных вариантов гена FTO установлены не во всех привлеченных к исследованию этнических группах [44, 45], а иногда только у представителей одного пола [39, 46]. В ряде исследований показано, что ассоциации полиморфных вариантов гена FTO регистрируются при определенном образе жизни или средовых воздействиях [47, 48], а также зависят от полиморфных вариантов других генов [49, 50] и общего генетического фона [51]. Так, по rs8050136 ассоциация с процентным содержанием телесного жира зарегистрирована у европеоидов, но не у азиатов Индии [44]. Гаплотип интрона 1 гена FTO (но не отдельные SNP) имел сильную связь с показателями ожирения у иранских мужчин-подростков [52].

Согласно данным о вариабельности частот аллелей полиморфных вариантов гена FTO, ассоциированных с заболеваниями и патогенетически значимыми признаками в различных этно-территориальных группах, можно заключить, что значительная часть населения является носителями неблагоприятных аллелей [3, 15] (см. также табл. 1). Так, для rs9939609 частота неблагоприятного аллеля у европеоидов составляет 0.41 (табл. 1), соответственно ожидаемым является, что 17% жителей обладают гомозиготным генотипом по аллелю A и еще 48% имеют гетерозиготный генотип. По некоторым полиморфным вариантам частота неблагоприятного варианта у европеоидов еще выше (rs6499640, rs8044769, rs9928094, rs9972653 и др. – см. табл. 1), значит носителями неблагоприятных вариантов в гомо- и гетерозиготном состоянии будет являться еще большая доля населения данной расы. В этой связи актуальным представляется установление функциональной значимости ассоциированных с патологическими состояниями вариантов гена FTO (как и кодируемого данным геном фермента) и понимание причин/условий, при которых эффекты неблагоприятных аллельных вариантов не проявляются. Все это позволит глубже понять патогенез болезней, в формирование которых они вовлечены.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА FTO И ИХ “СФЕРА КОМПЕТЕНЦИИ”

Как уже отмечалось, ассоциированные с признаками полиморфные варианты гена FTO локализованы в некодирующих участках и не влияют на структуру и функцию альфа-кетоглутарат-зависимой диоксигеназы. Однако более 20 ассоциированных SNP либо являются eQTL (могут влиять на уровень транскрипции), либо доказана их функциональная значимость (см. табл. 1). Большинство ассоциированных SNP (rs1421085, rs1121980, rs11642015, rs17817449, rs55872725, rs56094641, rs62033406, rs62048402, rs72805613, rs8044769, rs9928094, rs9930333, rs9930506, rs9939973, rs9940128) являются eQTL для FTO в скелетных мышцах; для генотипов по rs62034143 установлены различия по уровню экспрессии в большеберцовом нерве, а варианты rs1421085 влияют на уровень экспрессии FTO в клетках скелетных мышц, левого желудочка сердца, поджелудочной железы, гипофиза и щитовидной железы, тестикулах (во всех случаях более высокий уровень экспрессии характерен для генотипа TT), а также гена IRX3 в клетках поджелудочной железы [8]. Ассоциации для rs1421085 установлены с ИМТ (и другими антропометрическими признаками, отражающими степень ожирения), силой сцепления рук, мышечной массой тела; хронотипами, СД2 и ожирением (см. табл. 1). Так как rs1421085 является eQTL для гена FTO в скелетных мышцах, ассоциация данного SNP с силой сцепления рук и мышечной массой тела в некоторой степени может быть объяснена различиями по уровню экспрессии FTO в зависимости от генотипов.

Замена С на Т в случае rs1421085 приводит к нарушению эволюционно консервативного у позвоночных мотива для связывания репрессора ARID5B, вследствие чего наблюдается дерепрессия мощного энхансера преадипоцитов и двукратное увеличение экспрессии двух дистальных к FTO генов – IRX3 и IRX5 [13]. Кодируемые генами IRX3 и IRX5 белки при дифференцировке преадипоцитов смещают их развитие от бурых (рассеивающих энергию) к белым (накапливающим энергию) адипоцитам; увеличение экспрессии IRX3 и IRX5 приводит также к пятикратному снижению митохондриального термогенеза и увеличению накопления липидов [13]. В то же время X. Wang с соавт. [53] установили, что снижение уровня белка FTO также подавляет биогенез митохондрий и выработку энергии (снижается уровень мтДНК и экспрессия митохондриальных генов). На модельных организмах (мыши) показано, что при блокировке экспрессии гена Fto или наличии мутаций, приводящих к потере функциональной активности альфа-кетоглутарат-зависимой диоксигеназы, наблюдается повышенный расход энергии, а избыточная экспрессия гена Fto приводит к дозо-зависимому увеличению массы тела и жира, не связанному с характером диеты (стандартная или с избыточным потреблением жиров), но на диете с высоким содержанием жиров развивается также непереносимость глюкозы [54]. При этом наиболее высокий уровень мРНК FTO регистрируется в головном мозге, особенно в ядрах гипоталамуса, регулирующих энергетический баланс, а уровни мРНК Fto в дугообразном ядре изменяются при кормлении и голодании [55]. Все это свидетельствует о функциональной значимости альфа-кетоглутарат-зависимой диоксигеназы в метаболических нарушениях, приводящих к развитию ожирения/избыточной массы тела.

Аллель-специфическое сродство для связывания транскрипционного фактора PAX5 предсказано для rs11642015 (только аллель Т обеспечивает связывание с данным транскрипционным фактором), аллель C rs1421085 обладает сниженной аффинностью для Cut-подобного гомеобокса 1 (CUX1), а rs17817964 и rs3751812 расположены в пределах потенциальных регуляторных элементов [12]. Варианты rs8050136 влияют на аффинность двух изоформ транскрипционного фактора CUX1 [10]. Связывание изоформы P200 с этим сайтом подавляет экспрессию FTO, тогда как связывание P110 увеличивает транскрипционную активность FTO и гена RPGRIP1L (локализован вблизи начала транскрипции FTO), при этом для аллеля риска ожирения (A) характерна пониженная аффинность к изоформе P110, активирующей транскрипцию FTO и RPGRIP1L. Этот результат находится, на первый взгляд, в некотором противоречии с данными о неблагоприятных эффектах как аллеля А rs8050136, так и высокого уровня экспрессии FTO на риск развития избыточной массы тела. Однако следует принять во внимание, что в данном случае рассматривается экспрессия гена FTO в нейронах гипоталамуса, и авторами процитированной работы показано, что снижение уровня экспрессии данного гена вследствие пониженной аффинности к изоформе P110CUX1 запускает каскад событий, приводящих к снижению клеточного ответа на лептин [10]. Таким образом, эффект экспрессии гена FTO на риск развития патологического фенотипа не может быть рассмотрен вне зависимости от органа, типа ткани, а также условий и этапов, на которых реализуются физиологические свойства кодируемого данным геном белка.

Ассоциированный с ожирением и сахарным диабетом (тип 2) rs9939609 влияет на уровень транскрипции FTO: более высокий уровень в клетках крови и фибробластах установлен в случае наличия неблагоприятного аллеля A [6, 11]. При этом rs9939609 ассоциирован с такими показателями как чувство голода/сытости, уровень грелина (гормон голода) и лептина [11, 56, 57], уровень активности стеарил-КоА-десатуразы (SCD – связана с метаболизмом липидов) [58]. В клетках периферической крови индивидов с генотипом АА по rs9939609 установлено не только увеличение мРНК FTO, но и уменьшение метилирования мРНК N6-метиладенозина грелина и увеличение количества мРНК кодирующего грелин гена (GHRL) по сравнению с клетками, полученными от индивидов с генотипом ТТ [11]. В зависимости от генотипов по rs9939609 индивиды также различались по уровню потребления белка, холестерина, витаминов B3, B5, B6 и B12, а также ряда биометаллов (селена, калия и натрия) [57].

Доказано, что FTO вовлечен в процесс адипогенеза и поддержание уровня липидов в зрелых адипоцитах [59–61]. С помощью FTO в адипоцитах происходит регуляция уровня N6-метиладенозина (m6A), что важно при определении моделей сплайсинга мРНК генов, задействованных в регуляции адипогенеза [59, 60]. Фермент FTO необходим для поддержания экспрессии CEBPB (CCAAT/enhancer-binding protein beta – CCAAT/энхансер-связывающий белок бета – значим для адипогенеза) и Cebpd/CEBPD (CCAAT/enhancer-binding protein delta – CCAAT/энхансер-связывающий белок дельта – вовлечен в дифференцировку жировых клеток); Fto влияет на транскрипцию гена Cebpd путем деметилирования ДНК N6-метилдезоксиаденозина в промоторе данного гена [61]. Для мышей с двумя дополнительными копиями гена Fto (Fto-4) характерно ожирение и гиперфагия, наблюдается активация анаболических путей и подавление катаболизма [62].

Однако не всегда высокий уровень экспрессии гена FTO является неблагоприятным. В частности, FTO как деметилаза m6A играет критическую противоопухолевую роль при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме (в тканях опухоли экспрессия FTO снижена); низкая экспрессия данного фермента коррелирует с неблагоприятной клинической картиной и плохой выживаемостью пациентов с данной онкопатологией [63]. Аналогичные данные получены и в отношении рака желудка (увеличивается уровень мРНК и белка FTO в ткани опухоли; высокий уровень экспрессии FTO связан с низкой дифференцировкой, метастазированием в лимфатические узлы, стадией TNM) [64], рака молочной железы (увеличен уровень экспрессии FTO в ткани опухоли) [65] и плоскоклеточного рака легкого [66]. Но в то же время при других онкозаболеваниях наблюдаются иные закономерности. Так, на мышиных моделях показано, что ингибирование Fto подавляло прогрессирование глиобластомы и существенно продлевало жизнь животным [67]. Возможно, что в случае онкозаболеваний эффекты FTO могут различаться в зависимости от локализации патологического процесса и/или стадии заболевания.

В целом можно заключить, что многочисленными исследованиями доказана значимость FTO в регуляции адипогенеза, накопления липидов и энергетического гомеостаза, а полиморфные варианты гена FTO, ассоциированные с ожирением/избыточным весом (и другими патологическими состояниями), могут оказывать влияние на уровень экспрессии как гена FTO, так и других локализованных в данном регионе генов, продукты которых значимы для метаболизма липидов и энергетического обмена.

ФАКТОРЫ, МОДИФИЦИРУЮЩИЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЕНА FTO И ЕГО ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ

В отличие от многих других генетических маркеров, для которых установлены ассоциации с заболеваниями, для полиморфных вариантов гена FTO, как правило, не наблюдается противоречивости результатов, а регистрируется лишь неустойчивость ассоциаций (не во всех исследованиях подтверждаются) (см. табл. 1). В качестве возможных причин такой неустойчивости ассоциаций можно выделить уровень полиморфизма и/или особенности гаплотипической структуры, межгенные взаимодействия; модифицирующие эффекты среды и образа жизни; эпигенетические модификации.

Генетические факторы. С учетом функциональной значимости ряда ассоциированных с заболеваниями/признаками SNP можно предположить, что наличие одновременно нескольких гомозиготных генотипов (или увеличение числа неблагоприятных вариантов по разным SNP) у индивидов может повышать риск развития патологии/неблагоприятного признака. Действительно, почти 40% женщин с ожирением в Хорватии имели гомозиготные генотипы по неблагоприятным аллелям гена FTO: AA rs9939609, CC rs1421085 и GG rs17817449 [68], но в некоторой степени это может отражать специфичность гаплотипической структуры данного гена.

Особенность гена FTO заключается в том, что наблюдаются, с одной стороны, межпопуляционные различия по частоте регистрации аллелей, с другой, – устойчивая гаплотипическая структура со специфическими чертами (в частности, по размеру блоков сцепления) в разных территориальных группах [15, 22], что может влиять на характер ассоциаций при изучении отдельных SNP. Кроме того, FTO, как и любой другой ген (и белок), находится во взаимодействии с многочисленными молекулами (см., например, [69, 70]), что также может модифицировать эффекты SNP с точки зрения их влияния на функционирование организма (в том числе и в зависимости от генетических особенностей взаимодействующих молекул). Например, показано, что Zfp217 (гомолог у человека – ZNF217) активирует транскрипцию гена Fto [71], в регуляцию экспрессии FTO вовлечена AMP-активированная протеинкиназа (AMPK, у человека – PRKAA1) [72]. Для генов ZNF217 и PRKAA1 известны eQTL [8], оказывающие влияние на уровень экспрессии в различных тканях (в том числе в мышечной, нервной ткани, для ZNF217 – и в жировой ткани); кроме того, в гене ZNF217 зарегистрированы несинонимичные замены [41].

Экзогенные и эндогенные средовые факторы. Накапливаются исследования, согласно которым уровень экспрессии FTO и эффекты SNP гена могут модифицироваться различными как экзогенными, так и эндогенными средовыми факторами (табл. 2). В исследованиях на модельных объектах и клеточных линиях установлено, что на уровень мРНК и фермента FTO могут оказывать влияние лекарственные препараты, тип диеты и отдельные нутриенты, тепловой стресс и т.д. Так, показано, что добавление в рацион куркумина влияло на уровень экспрессии FTO в клетках печени поросят [76]. У крыс диета с высоким содержанием жиров приводила к повышению уровня экспрессии генов Fto и Irx3 в клетках подкожной и висцеральной жировой ткани, причем это повышение носило линейную зависимость от продолжительности такой диеты [78]. Более того, рацион питания родителей может оказывать влияние на уровень экспрессии гена FTO у потомков [80, 96] (см. также табл. 2). Однако, несмотря на то что во многих исследованиях зарегистрировано влияние на уровень экспрессии гена FTO характера питания (калорийность, потребление жиров, белков, углеводов, пищевые добавки и др.), результаты в ряде случаев были противоречивыми [97, 98]. В частности, в обзоре S. Doaei с соавт. [97] отмечается, что в некоторых публикациях ограничение калорийности рассматривается как фактор, повышающий уровень экспрессии FTO, в других – описывалась противоположная ситуация. Такое противоречие может быть следствием генетических особенностей обследованных выборок (это подтверждается научными публикациями – см. далее).

Таблица 2.

Факторы, влияющие на уровень экспрессии гена FTO и модифицирующие эффекты полиморфных вариантов на риск развития патологических фенотипов

Объект Фактор Механизм/эффект
Мышиные клетки Neuro-2a [73] Вальпроат (лечение психических расстройств) Индуцирует экспрессию Fto
Поросята [74] Тепловой стресс Увеличение экспрессии в брюшной полости и печени; повышение уровня белка в брюшной полости, но не в печени
Цыплята [75] LPS Снижение уровня полноразмерного белка cFTO1 и повышение уровня укороченного белка cFTO4 в печени
Поросята [76] LPS + куркумин Снижение мРНК FTO в печени
Крысы [77] 48-часовое голодание Повышение как мРНК Fto, так и белка в гипоталамусе, также изменяется внутриклеточное распределение Fto
Крысы [78] Диета с высоким содержанием жиров Повышение транскрипции Fto в жировой ткани (подкожной и висцеральной), эффект зависит от продолжительности диеты
Мыши [79] Диета с высоким содержанием жира Увеличение экспрессии Fto в клетках печени
Диета с высоким содержанием жира + бетаин Нет увеличения экспрессии Fto
Мыши, самки [80] Диета с высоким содержанием жиров У потомков: в висцеральном жире транскрипция FTO значительно ингибирована через три недели и стимулирована в возрасте 15 нед.
Обзор [81, 82] Молоко, экзосомные miRNA-29; аминокислоты с разветвленной цепью и глутамин Экзосомные miRNA-29 молока подавляют DNMT, что снижает уровень метилирования гена FTO и увеличивает экспрессию FTO; аминокислоты с разветвленной цепью и глутамин молока повышают экспрессию FTO
Мыши, печень [83] Инсулин Снижение уровня мРНК Fto
Клетки гепатомы HepG2 [84] Физиологический уровень глюкозы в условиях гипоксии Подавление экспрессии FTO
Преадипоциты 3T3-L1 [85] Эпигаллокатехин галлат (катехин зеленого чая) Снижение экспрессии FTO
Дети [86] Витамин В12 Увеличение уровня метилирования CpG (cg26580413) FTO и снижение метилирования miR-21 (подавляет трансляцию FTO)
Лица с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [87] Средиземноморская диета Приверженность средиземноморской диете противодействует неблагоприятному эффекту вариантов rs9939609 в отношении риска развития СД2
Взрослые [88] Средиземноморская диета Среди приверженцев средиземноморской диеты риск ожирения ниже у лиц, имеющих минорные аллели по rs9939973, rs8050136, rs1781749 и rs375181 по сравнению с обладателями гомозиготных генотипов по предковым аллелям. Абдоминальное ожирение не связано с rs9939973, rs8050136, rs1781749 и rs375181
Взрослые [89] Потребление углеводов При высоком уровне потребления углеводов носители аллеля A rs8050136 имели высокий риск развития СД2
Взрослые [86] Потребление пищевых волокон При высоком уровне потребления пищевых продуктов, ИМТ и окружность талии выше у лиц с генотипами ТТ и АТ по rs11076023
Дети [90] Витамин D Только у детей с дефицитом витамина D регистрировалась ассоциация rs9939609 с избыточной массой тела
Женщины [91] » Уровень витамина D в предоперационном периоде влияет на величину генотипических эффектов rs9939609 на вызванную операцией шунтирования желудка потерю веса у пациентов с ожирением
Взрослые [92] Напитки с искусственными подсластителями С увеличением уровня потребления напитков с искусственными подсластителями более значим оказывается эффект генотипов по rs9939609 на увеличение ИМТ (эффект более выражен у мужчин)
Взрослые [92] Курение Генотипы rs9939609 оказывают разнонаправленные эффекты у мужчин и женщин на увеличение ИМТ в зависимости от числа выкуриваемых пачек сигарет в год
Взрослые [92] Физическая активность С увеличением физической активности индивидов в возрасте 20–40 лет снижается эффект генотипов rs9939609 на ИМТ и отношение объема талии к объему бедер (индекс талия/бедра)
Школьники [93] » Физическая активность модифицировала эффект генотипов rs1558902 на ИМТ у мальчиков (но не у девочек): наблюдалось увеличение веса у лиц с генотипом АА и снижение веса у лиц с генотипом TT
Взрослые [94] » Примерно на 30% снижается эффект гена на ожирение
Взрослые [95] » Физическая активность снижает эффекты rs1421085 на риск ожирения
Взрослые [91] Возраст Ассоциация генотипов rs9939609 с индексом талия/бедра и ИМТ наблюдалась в выборках индивидов в возрасте 20–40 и 40–60 лет, но не у лиц старше 60 лет

Примечание. LPS – липополисахарид; СД2 – сахарный диабет, тип 2; ИМТ – индекс массы тела.

Проведены также исследования по выявлению условий, при которых не проявляются неблагоприятные эффекты генетических вариантов. Спектр факторов, которые могут модифицировать эффекты SNP гена FTO, включает характер питания, уровень обеспеченности организма витаминами, физическую активность, вредные привычки и др. (табл. 2). Так, только у детей с низким уровнем витамина D неблагоприятный аллель rs9939609 связан с увеличением ИМТ с возрастом [90]. Более высокий риск развития диабета типа 2 зарегистрирован лишь у тех носителей неблагоприятных аллелей по rs9939609, кто не придерживался средиземноморской диеты [87]. Эффект аллельных вариантов по этому же SNP различался в зависимости от уровня потребления напитков с искусственными подсластителями, индекса физической активности (более выраженные различия по риску развития ожирения между лицами с разными генотипами наблюдались при низкой физической активности и с увеличением количества потребления напитков) и числа выкуриваемых пачек сигарет в год (разная зависимость изменения веса от генотипов показана у мужчин и женщин) [92]. То, что при увеличении физической активности уменьшается влияние неблагоприятного аллеля по rs9939609 на риск формирования избыточного ИМТ, подтверждено и другими исследованиями [47, 99].

M. Rask-Andersen с соавт. [48] изучили эффекты взаимодействия ряда генов с 131 фактором окружающей среды (включая диетические привычки, курение, употребление алкоголя, показатели физической активности, социально-экономический статус, психическое здоровье, особенности сна, а для женщин – менопауза и роды) в определении ИМТ. Значимые взаимодействия с генетическими вариантами установлены для 15 факторов, среди которых наиболее информативными оказались частота употребления алкоголя, обычный темп ходьбы, индекс депривации Таунсенда и показатель социально-экономического статуса, при этом локус FTO был самым сильным единичным локусом, взаимодействующим с любым из этих факторов образа жизни [48].

На уровень экспрессии и функциональную значимость FTO могут влиять и эндогенные факторы, связанные с состоянием здоровья. Например, депрессия может увеличивать эффект вариантов гена FTO на увеличение ИМТ, и, согласно некоторым оценкам, при данном патологическом состоянии регистрируется дополнительное увеличение ИМТ на 2.2% на каждый аллель риска [100]. С другой стороны, препараты, используемые для лечения психических заболеваний, также могут влиять на экспрессию гена FTO и эффекты его SNP: такие препараты индуцируют экспрессию FTO (показано на клеточных линиях, см. табл. 2), а у лиц с неблагоприятными аллелями по rs7185735 прием антипсихотиков второго поколения провоцирует набор веса [101]. В данном случае нельзя исключить, что не само психическое заболевание, а прием препаратов оказывает модифицирующее влияние на эффект SNP. Уровни мРНК Fto снижены у мышей с гипергликемией и гиперинсулинемией по сравнению с мышами с нормальным уровнем глюкозы и инсулина, в то время как экспрессия не различалась между гипергликемическими/гипоинсулинемическими мышами и нормогликемическими/нормоинсулинемическими мышами [83]. Авторы данного исследования заключили, что, с одной стороны, Fto в печени участвует в поддержании гомеостаза глюкозы (возможно, за счет опосредующего ингибирующего действия глюкозы и инсулина на экспрессию генов глюконеогенеза), с другой, – нарушения пищевой и гормональной регуляции экспрессии Fto могут приводить к нарушениям контроля гликемии при диабете.

Выше уже отмечалось, что в некоторых исследованиях установлены гендерные различия по ассоциации SNP с патологиями/признаками – ассоциации с патологиями полиморфных вариантов гена FTO регистрировались только у представителей одного пола или наблюдались разнонаправленные эффекты у мужчин и женщин [39, 46, 92], что предполагает возможное модифицирующее влияние гормонального фона. Возраст и соответственно возрастные гормональные особенности также могут влиять на характер ассоциаций [102]. Для лиц старше 65 лет не установлено ассоциаций rs9939609 с ИМТ, а по rs8050136 носители неблагоприятного аллеля A (генотипов AA и AC) имели более низкие массу тела, объем жировых отложений, более низкий уровень триглицеридов, но более высокий уровень ХЛПВП; лучше показатели теста на глюкозотолерантность: более высокий индекс чувствительности к инсулину, ниже уровень лептина, но выше – адипонектина и витамина D. На основании полученных результатов авторы заключили, что в отличие от молодых индивидов аллель риска А может обеспечивать снижение кардиометаболического риска у пожилых людей с ожирением, что предполагает селективную выживаемость взрослых людей с ожирением в пожилом возрасте. То есть не только факторы, отражающие состояние здоровья, но и гормональный фон, а также возрастные особенности могут модифицировать эффекты гена FTO.

Эпигенетические модификации. Ряд средовых факторов (в том числе и особенности питания, уровень потребления витаминов) оказывает влияние на экспрессию гена FTO, следовательно можно предположить эпигенетический уровень регуляции его экспрессии. Действительно, метилирование и экспрессия гена FTO зависели от некоторых нутриентов. Употребление диеты с полиненасыщенными жирными кислотами увеличивало метилирование промоторной области гена FTO в подкожной жировой ткани (насыщенные жирные кислоты такого эффекта не оказывали) [103]), а употребление витамина В12 – метилирование CpG-сайта сg26580413 в регионе гена FTO (при этом наблюдалось снижение метилирования miR21, мишень для которой находится и на мРНК FTO) [86]. Интересно, что в исследовании на крысах показано, что диета с высоким содержанием жиров приводила к повышению уровня экспрессии генов Fto и Irx3 в клетках подкожной и, в меньшей степени, висцеральной жировой ткани (это повышение носило линейную зависимость от продолжительности диеты), но не оказывала влияния на характер метилирования гена [78]. Возможно, что на метилирование гена FTO оказывает влияние не столько уровень потребления жиров, сколько его качественный состав. Кроме того, известно, что результаты, полученные на модельных объектах, не всегда согласуются с таковыми у человека. В то же время у взрослого населения эффект на риск ожирения ряда SNP гена FTO в зависимости от типа диеты (средиземноморская диета) выявлен только для ожирения в целом, но не наблюдался в случае его абдоминальной формы [88].

Есть и другие средовые факторы, оказывающие влияние на уровень метилирования генов, в том числе и гена FTO. Так, курение матери во время беременности приводило к гиперметилированию CpG-сайтов cg26681628 и cg03687532 гена FTO, причем такой статус метилирования сохранялся у потомства в течение многих лет после пренатального воздействия табачного дыма [104, 105]. Как отмечалось выше, межпоколенный эффект наблюдался и в отношении влияния питания на уровень экспрессии Fto на модельных объектах [80, 96]. В другом исследовании показано, что при низком уровне метилирования отдельных CpG-сайтов FTO (CpG6.7.8.9) в плаценте (и соответственно более высоком уровне экспрессии) дети рождались с большим весом [106]. То, что уровень метилирования гена FTO и его экспрессия коррелировали с ИМТ, отмечено и в других исследованиях [107, 108].

В некоторых исследованиях установлены различия по уровню метилирования CpG-сайтов гена FTO между пациентами с СД2 и здоровыми индивидами, хотя результаты неоднозначны (возможно, в связи с разным спектром CpG-сайтов, привлеченных к анализу) [109–112]. Так, дифференциальное метилирование отдельных CpG, расположенных в области промотора гена FTO, наблюдалось между здоровыми индивидами и пациентами с СД2 и метаболическим синдромом, но только по одному CpG-сайту (Chr16: 53,704,034) различия достигли уровня статистической значимости при сравнении контрольной группы и группы пациентов с метаболическим синдромом, у которых уровень метилирования был выше [111]. Зарегистрировано снижение метилирования CpG-сайтов cg26982104 и cg01485549 гена FTO у лиц с СД2 по сравнению с индивидами, не страдающими данной патологией [113].

Интересные результаты получены в исследованиях G. Toperoff с соавт. [109, 110]. Авторы установили, что шанс развития СД2 увеличивался при гипометилировании CpG-сайта в интроне 1, при этом эффект не зависел от полиморфных вариантов данного региона, а вероятность принадлежности к группе СД2 увеличивалась на 6.1% на каждые 1% снижения метилирования [109]. Гипометилирование CpG-сайта (Chr16: 53,809,231-2; hg19) в регионе интрона гена FTO у пациентов с СД2 связано с нарушением метаболизма глюкозы и данным заболеванием независимо от пола и индекса массы тела. Эти данные согласуются с результатами, полученными при изучении уровня экспрессии гена FTO на модельных объектах при нарушении углеводного обмена (см. выше) [83]. При этом ассоциация между гипометилированием и СД2 зависела от возраста обследуемых: у пациентов с диабетом в более раннем возрасте наблюдалось снижение метилирования, и именно этот процесс, по мнению авторов публикаций, увеличивал риск развития СД2 с возрастом [109, 110]. Возможно, именно длительность периода гипометилирования FTO значима для формирования риска развития СД2, а не только факт изменения уровня метилирования. Это предположение в определенной степени поддерживается результатами исследования R. Armamento-Villareal с соавт. [102] (см. выше).

Уровень метилирования может зависеть не только от возраста, но и от этнической принадлежности индивидов. В частности, устойчивые различия в характере метилирования гена FTO наблюдали между коренными жителями Индии и европейской популяцией [114], а среди больных СД2 у арабов-палестинцев гипометилирование FTO было более значительным и имело место в более раннем возрасте, чем у евреев-ашкенази [110]. Как справедливо отмечают исследователи, межэтнические различия по статусу метилирования могут быть связаны с генетическими особенностями и/или региональной специфичностью факторов окружающей среды [114], что подтверждается результатами других исследований. Так, выявлены различия по уровню метилирования в зависимости от генотипов по rs8050136 [115]. При этом более высокий уровень метилирования установлен для гомозигот по аллелю риска A (0.531), наименьший – для гомозигот по аллелю G (0.497), а для гетерозиготных генотипов показаны средние значения (0.510); разница в уровне метилирования распространялась в пределах 7.7 тпн. Данный результат находится в противоречии с результатами других исследований, согласно которым именно низкий уровень метилирования и соответственно высокий уровень экспрессии FTO повышают риск развития ожирения и других патологий. Однако на эффекты данного варианта в отношении риска развития ожирения и СД2 оказывают влияние нутриенты и характер диеты (табл. 2), которые также могут влиять на уровень метилирования [103]. Кроме того, для данного варианта различия по частоте аллелей между территориальными группами составляют 25% (см. табл. 1), что также может оказать влияние на межэтнические различия по уровню метилирования.

Уровень метилирования может влиять на характер ассоциаций SNP с признаками. Показано, что только в выборке лиц с высоким уровнем метилирования гена FTO генотипы по rs9939609 ассоциированы с риском ожирения [116]. Предполагается также опосредованное влияние вариантов гена FTO (rs9939609) на ассоциированные признаки – через эпигенетические модификации, в том числе и других генов. В частности, в группе новорожденных с размером плода больше нормы для соответствующего гестационного возраста и генотипом AA по rs9930506 гена FTO наблюдался более низкий уровень метилирования региона промотора гена PPARGC1A по сравнению с новорожденными – обладателями генотипов AG и GG и с размером плода, соответствующим гестационному возрастуили меньшим [117]. Ген PPARGC1A кодирует транскрипционный коактиватор, регулирующий гены, продукты которых участвуют в энергетическом обмене. В зависимости от генотипов rs9939609 установлены различия по уровню метилирования CpG-сайтов генов KARS, TERF2IP, DEXI, MSI1, STON1, BCAS3 и 20 CpG-сайтов, связанных с ожирением [118]. Интересно, что ген TERF2IP кодирует субъединицу комплекса, включенного в регуляцию длины теломеры, а по данным Y. Zhou с соавт. [116] варианты rs9939609 ассоциированы не только с риском ожирения, но и с длиной теломер (рассматривается в качестве одного из факторов риска ожирения) [16]. Кроме того, по данным GWAS [3] SNP гена TERF2IP ассоциированы со статусом курения, а гена MSI1 – с таким антропометрическим параметром как отношение объема талии к объему бедер (с учетом ИМТ), STON1 – с ИМТ, окружностью талии (с поправкой на ИМТ), отношением объема талии к объему бедер, хронотипами, т.е. теми признаками, для которых установлены ассоциации с полиморфными вариантами гена FTO (см. табл. 1). Специфичность генетических особенностей данных генов может вносить вклад в модификации эффектов полиморфных вариантов гена FTO.

Представленные в обзоре данные свидетельствуют, что за 20-летний период изучения для гена FTO установлены ассоциации с различными патологиями, прежде всего – с ожирением и сопутствующими ему признаками и заболеваниями. Несмотря на то что ассоциации зарегистрированы с вариантами, локализованными в некодирующих регионах, доказана их значимость для уровня экспрессии как гена FTO, так и других генов, вовлеченных в метаболические пути, связанные с энергопотреблением, метаболизмом жиров и дифференцировкой различных типов жировой ткани. Рядом исследований доказана патогенетическая значимость изменения экспрессии гена FTO и соответственно уровня кодируемого им фермента – альфа-кетоглутарат-зависимой диоксигеназы. В то же время наличие неблагоприятных генетических вариантов гена FTO лишь повышает риск развития патологических состояний, на их проявление могут влиять многие факторы, в том числе – эпигенетические модификации, а также факторы внешней и внутренней среды (особенности диеты, прием лекарственных препаратов, вредные привычки, гормональный фон и др.). Понимание взаимосвязи между генетическими вариантами гена FTO и средовыми факторами, определяющими формирование здоровья и риск развития различных патологий, позволяет разрабатывать индивидуальные программы по снижению риска развития заболеваний для лиц с неблагоприятными генотипами.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта животных.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием в качестве объекта людей.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Peters T., Ausmeier K., Rüther U. Cloning of Fatso (Fto), a novel gene deleted by the Fused toes (Ft) mouse mutation // Mamm. Genome. 1999. V. 10. P. 983–986.

  2. Online Mendelian Inheritance in Man [Electronic resource]. URL: http:www.omim.org/. Accessed 10.2019.

  3. The NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide association studies [Electronic resource]. URL: https://www.ebi.ac.uk/gwas/. Accessed 10.2019.

  4. The UniProt Consortium. UniProt: the universal protein knowledgebase // Nucl. Acids Res. 2017. V. 45. D158–D169 [Electronic resource]. URL: http://www.uniprot.org/. Accessed 10.2019.

  5. Jia G., Yang C.G., Yang S. et al. Oxidative demethylation of 3-methylthymine and 3-methyluracil in single-stranded DNA and RNA by mouse and human FTO // FEBS Lett. 2008. V. 582(23–24). P. 3313–3319. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2008.08.019

  6. Berulava T., Rahmann S., Rademacher K. et al. N6-adenosine methylation in miRNAs // PLoS One. 2015. V. 10(2): e0118438. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118438

  7. Mauer J., Luo X., Blanjoie A. et al. Reversible methylation of m6Am in the 5' cap controls mRNA stability // Nature. 2017. V. 541(7637). P. 371–375. https://doi.org/10.1038/nature21022

  8. GTExPortal [Electronic resource]. URL: https://gtexportal.org/. Accessed 10.2019.

  9. Berulava T., Horsthemke B. The obesity-associated SNPs in intron 1 of the FTO gene affect primary transcript levels // Eur. J. Hum. Genet. 2010. V. 18(9). P. 1054–1056. https://doi.org/10.1038/ejhg.2010.71

  10. Stratigopoulos G., LeDuc C.A., Cremona M.L. et al. Cut-like homeobox 1 (CUX1) regulates expression of the fat mass and obesity-associated and retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein-1-like (RPGRIP1L) genes and coordinates leptin receptor signaling // J. Biol. Chem. 2011. V. 286(3). P. 2155–2170. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.188482

  11. Karra E., O’Daly O.G., Choudhury A.I. et al. A link between FTO, ghrelin, and impaired brain food-cue responsivity // J. Clin. Invest. 2013. V. 123(8). P. 3539–3551. https://doi.org/10.1172/JCI44403

  12. Peters U., North K.E., Sethupathy P. et al. A systematic mapping approach of 16q12.2/FTO and BMI in more than 20 000 African Americans narrows in on the underlying functional variation: results from the Population Architecture using Genomics and Epidemiology (PAGE) study // PLoS Genet. 2013. V. 9(1): e1003171. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003171

  13. Claussnitzer M., Dankel S.N., Kim K.-H. et al. FTO obesity variant circuitry and adipocyte browning in humans // New Eng. J. Med. 2015. V. 373. P. 895–907. https://doi.org/10.1056/NEJMc1513316

  14. National Center for Biotechnology Information. Search database [Electronic resource]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/. Accessed 10.2019.

  15. Ensembl genome browser 88 [Electronic resource]. URL: http://www.ensembl.org/. Accessed 10.2019.

  16. VISTA Enhancer Browser [Electronic resource]. URL: https://enhancer.lbl.gov/. Accessed 10.2019.

  17. Gene Ontology and GO Annotations [Electronic resource] – https://www.ebi.ac.uk/QuickGO/. Accessed 10.2019.

  18. Expression Atlas [Electronic resource]. URL: https://www.ebi.ac.uk/gxa/genes/. Accessed 10.2019.

  19. Boissel S., Reish O., Proulx K. et al. Loss-of-function mutation in the dioxygenase-encoding FTO gene causes severe growth retardation and multiple malformations // Am. J. Hum. Genet. 2009. V. 85(1). P. 106–111. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2009.06.002

  20. The portal for rare diseases and orphan drugs[Electronic resource]. URL: https://www.orpha.net/. Accessed 10.2019.

  21. GIANT: Genetic Investigation of ANthropometric Traits [Electronic resource]. URT: http://portals.broadinstitute.org/collaboration/giant/. Accessed 10.2019.

  22. Mao L., Fang Y., Campbell M., Southerland W.M. Population differentiation in allele frequencies of obesity-associated SNPs // BMC Genomics. 2017. V. 18(1): 861. https://doi.org/10.1186/s12864-017-4262-9

  23. Li W., Liu Q., Deng X. et al. Association between obesity and puberty timing: A systematic review and meta-analysis // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2017. V. 14(10). pii: E1266. https://doi.org/10.3390/ijerph14101266

  24. Завьялова Л.Г., Денисова Д.В., Симонова Г.И. и др. Ассоциации полиморфизмов генов FTO и TCF7L2 с кардиометаболическими параметрами у подростков Сибири // Бюл. Сиб. отд. РАМН. 2011. Т. 31. № 5. С. 5–13.

  25. Кочетова О.В., Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З. и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов FTO и MC4R с развитием ожирения в популяции татар // Генетика. 2015. Т. 51. № 2. С. 248–255. https://doi.org/10.7868/S0016675814120054

  26. Никитин А.Г., Потапов В.А., Бровкин А.Н. и др. Ассоциация полиморфных маркеров генов FTO, KCNJ11, SLC30A8 и CDKN2B с сахарным диабетом типа 2 // Мол. биология. 2015. Т. 49. № 1. С. 119–128. https://doi.org/10.7868/S0026898415010115

  27. Huang X., Zhao J., Yang M. et al. Association between FTO gene polymorphism (rs9939609 T/A) and cancer risk: a meta-analysis // Eur. J. Cancer Care (Engl.). 2017. V. 26(5). https://doi.org/10.1111/ecc.12464

  28. Al-Serri A., Al-Bustan S.A., Kamkar M. et al. Association of FTO rs9939609 with obesity in the Kuwaiti population: A Public Health Concern? // Med. Princ. Pract. 2018. V. 27(2). P. 145–151. https://doi.org/10.1159/000486767

  29. Sabarneh A., Ereqat S., Cauchi S. et al. Common FTO rs9939609 variant and risk of type 2 diabetes in Palestine // BMC Med. Genet. 2018. V. 19(1): 156. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0668-8

  30. Zhang Q., Xia X., Fang S., Yuan X. Relationship between fat mass and obesity-associated (FTO) gene polymorphisms with obesity and metabolic syndrome in ethnic Mongolians // Med. Sci. Monit. 2018. V. 24. P. 8232–8238. https://doi.org/10.12659/MSM.910928

  31. Mozafarizadeh M., Mohammadi M., Sadeghi S. et al. Evaluation of FTO rs9939609 and MC4R rs17782313 polymorphisms as prognostic biomarkers of obesity: a population-based cross-sectional study // Oman Med. J. 2019. V. 34(1). P. 56–62. https://doi.org/10.5001/omj.2019.09

  32. Fisher E., Schulze M.B., Stefan N. et al. Association of the FTO rs9939609 single nucleotide polymorphism with C-reactive protein levels // Obesity (Silver Spring). 2009. V. 17(2). P. 330–334. https://doi.org/10.1038/oby.2008.465

  33. Tupikowska-Marzec M., Kolačkov K., Zdrojowy-Wełna A. et al. The influence of FTO polymorphism rs9939609 on obesity, some clinical features, and disturbance of carbohydrate metabolism in patients with psoriasis // Biomed. Res. Int. 2019: 7304345. https://doi.org/10.1155/2019/7304345

  34. Naderi M., Hashemi M., Dejkam N. et al. Association study of the FTO gene polymorphisms with the risk of pulmonary tuberculosis in a sample of Iranian population // Acta Microbiol. Immunol. Hung. 2017. V. 64(1). P. 91–99. https://doi.org/10.1556/030.64.2017.010

  35. Liu A.L., Liao H.Q., Zhou J. et al. The role of FTO variants in the susceptibility of polycystic ovary syndrome and in vitro fertilization outcomes in Chinese women // Gynecol. Endocrinol. 2018. V. 34(8). P. 719–723. https://doi.org/10.1080/09513590.2018.1441397

  36. Saucedo R., Valencia J., Gutierrez C. et al. Gene variants in the FTO gene are associated with adiponectin and TNF-alpha levels in gestational diabetes mellitus // Diabetol. Metab. Syndr. 2017. V. 9: 32. https://doi.org/10.1186/s13098-017-0234-0

  37. Wu Z., Yang Y., Qiu G. Association study between the polymorphisms of the fat mass- and obesity-associated gene with the risk of intervertebral disc degeneration in the Han Chinese population // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2013. V. 17(10). P. 756–762. https://doi.org/10.1089/gtmb.2013.0225

  38. Chen J., Zhu Q., Liu G. et al. Fat mass and obesity-associated (FTO) gene polymorphisms are associated with risk of intervertebral disc degeneration in Chinese Han population: a case control study // Med. Sci. Monit. 2018. V. 24. P. 5598–5609. https://doi.org/10.12659/MSM.911101

  39. González-Herrera L., Zavala-Castro J., Ayala-Cáceres C. et al. Genetic variation of FTO: rs1421085 T>C, rs8057044 G>A, rs9939609 T>A, and copy number (CNV) in Mexican Mayan school-aged children with obesity/overweight and with normal weight // Am. J. Hum. Biol. 2019. V. 31(1): e23192. https://doi.org/10.1002/ajhb.23192

  40. Chen B., Li Z., Chen J. et al. Association of fat mass and obesity-associated and retinitis pigmentosa guanosine triphosphatase (GTPase) regulator-interacting protein-1 like polymorphisms with body mass index in Chinese women // Endocr. J. 2018. V. 65(7). P. 783–791. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ17-0554

  41. Shahid S.U., Shabana, Cooper J.A. et al. Genetic risk analysis of coronary artery disease in Pakistani subjects using a genetic risk score of 21 variants // Atherosclerosis. 2017. V. 258. P. 1–7. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.01.024

  42. Saber-Ayad M., Manzoor S., El Serafi A. et al. The FTO rs9939609 “A” allele is associated with impaired fasting glucose and insulin resistance in Emirati population // Gene. 2019. V. 681. P. 93–98. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.09.053

  43. Mitropoulos K., Merkouri Papadima E., Xiromerisiou G. et al. Genomic variants in the FTO gene are associated with sporadic amyotrophic lateral sclerosis in Greek patients // Hum. Genomics. 2017. V. 11(1): 30. https://doi.org/10.1186/s40246-017-0126-2

  44. Kilpeläinen T.O., Zillikens M.C., Stančákova A. et al. Genetic variation near IRS1 associates with reduced adiposity and an impaired metabolic profile // Nat. Genet. 2011. V. 43(8). P. 753–760. https://doi.org/10.1038/ng.866

  45. Ningombam S.S., Chhungi V., Newmei M.K. et al. Differential distribution and association of FTO rs9939609 gene polymorphism with obesity: A cross-sectional study among two tribal populations of India with East-Asian ancestry // Gene. 2018. V. 647. P. 198–204. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.01.009

  46. Saldaña-Alvarez Y., Salas-Martínez M.G., García-Ortiz H. et al. Gender-dependent association of FTO polymorphisms with body mass index in Mexicans // PLoS One. 2016. V. 11(1): e0145984. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145984

  47. Oyeyemi B.F., Ologunde C.A., Olaoye A.B., Alamukii N.A. FTO gene associates and interacts with obesity risk, physical activity, energy intake, and time spent sitting: pilot study in a Nigerian population // J. Obes. 2017: 3245270. https://doi.org/10.1155/2017/3245270

  48. Rask-Andersen M., Karlsson T., Ek W.E., Johansson Å. Gene-environment interaction study for BMI reveals interactions between genetic factors and physical activity, alcohol consumption and socioeconomic status // PLoS Genet. 2017. V. 13(9): e1006977. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006977

  49. Abadi A., Alyass A., Robiou du Pont S. et al. Penetrance of polygenic obesity susceptibility loci across the body mass index distribution // Am. J. Hum. Genet. 2017. V. 101(6). P. 925–938. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.10.007

  50. Sun X., Luquet S., Small D.M. DRD2: bridging the genome and ingestive behavior // Trends Cogn. Sci. 2017. V. 21(5). P. 372–384. https://doi.org/10.1016/j.tics.2017.03.004

  51. Nagpal S., Gibson G., Marigorta U.M. Pervasive modulation of obesity risk by the environment and genomic background // Genes (Basel). 2018. V. 9(8). pii: E411. https://doi.org/10.3390/genes9080411

  52. Kalantari N., Keshavarz Mohammadi N., Izadi P. et al. A haplotype of three SNPs in FTO had a strong association with body composition and BMI in Iranian male adolescents // PLoS One. 2018. V. 13(4): e0195589. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195589

  53. Wang X., Huang N., Yang M. et al. FTO is required for myogenesis by positively regulating mTOR-PGC-1α pathway-mediated mitochondria biogenesis // Cell Death Dis. 2017. V. 8(3): e2702. https://doi.org/10.1038/cddis.2017.122

  54. Church C., Moir L., McMurray F. et al. Overexpression of Fto leads to increased food intake and results in obesity // Nat. Genet. 2010. V. 42(12). P. 1086–1092. https://doi.org/10.1038/ng.713

  55. Gerken T., Girard C.A., Tung Y.C. et al. The obesity-associated FTO gene encodes a 2-oxoglutarate-dependent nucleic acid demethylase // Science. 2007. V. 318(5855). P. 1469–1472. https://doi.org/10.1126/science.1151710

  56. den Hoed M., Westerterp-Plantenga M.S., Bouwman F.G. et al. Postprandial responses in hunger and satiety are associated with the rs9939609 single nucleotide polymorphism in FTO // Am. J. Clin. Nutr. 2009. V. 90(5). P. 1426–1432. https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.28053

  57. Magno F.C.C.M., Guaraná H.C., Fonseca A.C.P. et al. Influence of FTO rs9939609 polymorphism on appetite, ghrelin, leptin, IL6, TNFα levels, and food intake of women with morbid obesity // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2018. V. 11. P. 199–207. https://doi.org/10.2147/DMSO.S154978

  58. Skuladottir G.V., Oskarsdottir H., Pisanu C. et al. Plasma stearoyl-CoA desaturase activity indices and bile acid concentrations after a low-fat meal: association with a genetic variant in the FTO gene // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2018. V. 11. P. 611–618. https://doi.org/10.2147/DMSO.S175730

  59. Zhao X., Yang Y., Sun B.F. et al. FTO-dependent demethylation of N6-methyladenosine regulates mRNA splicing and is required for adipogenesis // Cell Res. 2014. V. 24(12). P. 1403–1419. https://doi.org/10.1038/cr.2014.151

  60. Wang X., Zhu L., Chen J., Wang Y. mRNA m6A methylation downregulates adipogenesis in porcine adipocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015. V. 459(2). P. 201–207. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2015.02.048

  61. Martin Carli J.F., LeDuc C.A., Zhang Y. et al. FTO mediates cell-autonomous effects on adipogenesis and adipocyte lipid content by regulating gene expression via 6mA DNA modifications // J. Lipid Res. 2018. V. 59(8). P. 1446–1460. https://doi.org/10.1194/jlr.M085555

  62. Merkestein M., McTaggart J.S., Lee S. et al. Changes in gene expression associated with FTO overexpression in mice // PLoS One. 2014. V. 9(5): e97162. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0097162

  63. Zhuang C., Zhuang C., Luo X. et al. N6-methyladenosine demethylase FTO suppresses clear cell renal cell carcinoma through a novel FTO-PGC-1α signalling axis // J. Cell Mol. Med. 2019. V. 23(3). P. 2163–2173. https://doi.org/10.1111/jcmm.14128

  64. Xu D., Shao W., Jiang Y. et al. FTO expression is associated with the occurrence of gastric cancer and prognosis // Oncol. Rep. 2017. V. 38(4). P. 2285–2292. https://doi.org/10.3892/or.2017.5904

  65. Liu Y., Wang R., Zhang L. et al. The lipid metabolism gene FTO influences breast cancer cell energy metabolism via the PI3K/AKT signaling pathway // Oncol. Lett. 2017. V. 13(6). P. 4685–4690. https://doi.org/10.3892/ol.2017.6038

  66. Liu J., Ren D., Du Z. et al. m6A demethylase FTO facilitates tumor progression in lung squamous cell carcinoma by regulating MZF1 expression // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018. V. 502(4). P. 456–464. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.05.175

  67. Cui Q., Shi H., Ye P. et al. m6A RNA Methylation regulates the self-renewal and tumorigenesis of glioblastoma stem cells // Cell Rep. 2017. V. 18(11). P. 2622–2634. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.02.059

  68. Huđek A., Škara L., Smolkovič B. et al. Higher prevalence of FTO gene risk genotypes AA rs9939609, CC rs1421085, and GG rs17817449 and saliva containing Staphylococcus aureus in obese women in Croatia // Nutr. Res. 2017. V. 50. P. 94–103. https://doi.org/10.1016/j.nutres.2017.12.005

  69. “IntAct Molecular Interaction” Database [Electronic resource]. URL: https://www.ebi.ac.uk/intact/. Accessed 10.2019.

  70. Orchard S., Ammari M., Aranda B. et al. The MIntAct project–IntAct as a common curation platform for 11 molecular interaction databases // Nucl. Acids Res. 2014. V. 42(Database issue): D358–363. https://doi.org/10.1093/nar/gkt1115

  71. Song T., Yang Y., Wei H. et al. Zfp217 mediates m6A mRNA methylation to orchestrate transcriptional and post-transcriptional regulation to promote adipogenic differentiation // Nucl. Acids Res. 2019. Apr 30. pii: gkz312. https://doi.org/10.1093/nar/gkz312

  72. Wu W., Feng J., Jiang D. et al. AMPK regulates lipid accumulation in skeletal muscle cells through FTO-dependent demethylation of N6-methyladenosine // Sci. Rep. 2017. V. 7: 41606. https://doi.org/10.1038/srep41606

  73. Tan N.N., Tang H.L., Lin G.W. et al. Epigenetic downregulation of Scn3a expression by valproate: a possible role in its anticonvulsant activity // Mol. Neurobiol. 2017. V. 54(4). P. 2831–2842. https://doi.org/10.1007/s12035-016-9871-9

  74. Heng J., Tian M., Zhang W. et al. Maternal heat stress regulates the early fat deposition partly through modification of m6A RNA methylation in neonatal piglets // Cell Stress Chaperones. 2019. V. 24(3). P. 635–645. https://doi.org/10.1007/s12192-019-01002-1

  75. Zhang Y., Guo F., Zhao R. Hepatic expression of FTO and fatty acid metabolic genes changes in response to lipopolysaccharide with alterations in m6A modification of relevant mRNAs in the chicken // Br. Poult. Sci. 2016. V. 57(5). P. 628–635. https://doi.org/10.1080/00071668.2016.1201199

  76. Lu N., Li X., Yu J. et al. Curcumin attenuates lipopolysaccharide-induced hepatic lipid metabolism disorder by modification of m6A RNA methylation in piglets // Lipids. 2018. V. 53(1). P. 53–63. https://doi.org/10.1002/lipd.12023

  77. Vujovic P., Stamenkovic S., Jasnic N. et al. Fasting induced cytoplasmic Fto expression in some neurons of rat hypothalamus // PLoS One. 2013. V. 8(5): e63694. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063694

  78. Nowacka-Woszuk J., Pruszynska-Oszmalek E., Szydlowski M., Szczerbal I. Nutrition modulates Fto and Irx3 gene transcript levels, but does not alter their DNA methylationprofiles in rat white adipose tissues // Gene. 2017. V. 610. P. 44–48. https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.02.002

  79. Chen J., Zhou X., Wu W. et al. FTO-dependent function of N6-methyladenosine is involved in the hepatoprotective effects of betaine on adolescent mice // J. Physiol. Biochem. 2015. V. 71(3). P. 405–413. https://doi.org/10.1007/s13105-015-0420-1

  80. Li X., Yang J., Zhu Y. et al. Mouse maternal high-fat intake dynamically programmed mRNA m6A modifications in adipose and skeletal muscle tissues in offspring // Int. J. Mol. Sci. 2016. V. 17(8). pii: E1336. https://doi.org/10.3390/ijms17081336

  81. Melnik B.C. Milk: an epigenetic amplifier of FTO-mediated transcription? Implications for Western diseases // J. Transl. Med. 2015. V. 13: 385. https://doi.org/10.1186/s12967-015-0746-z

  82. Melnik B.C., Schmitz G. Milk’s role as an epigenetic regulator in health and disease // Diseases. 2017. V. 5(1). pii: E12. https://doi.org/10.3390/diseases5010012

  83. Mizuno T.M., Lew P.S., Luo Y., Leckstrom A. Negative regulation of hepatic fat mass and obesity associated (Fto) gene expression by insulin // Life Sci. 2017. V. 170. P. 50–55. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2016.11.027

  84. Lai A.G., Forde D., Chang W.H. et al. Glucose and glutamine availability regulate HepG2 transcriptional responses to low oxygen // Wellcome Open Res. 2018. V. 3:126. https://doi.org/10.12688/wellcomeopenres.14839.1

  85. Wu R., Yao Y., Jiang Q. et al. Epigallocatechin gallate targets FTO and inhibits adipogenesis in an mRNA m6A-YTHDF2-dependent manner // Int. J. Obes (Lond.). 2018. V. 42(7). P. 1378–1388. https://doi.org/10.1038/s41366-018-0082-5

  86. Yadav D.K., Shrestha S., Lillycrop K.A. et al. Vitamin B12 supplementation influences methylation of genes associated with Type 2 diabetes and its intermediate traits // Epigenomics. 2018. V. 10(1). P. 71–90. https://doi.org/10.2217/epi-2017-0102

  87. Ortega-Azorín C., Sorlí J.V., Asensio E.M. et al. Associations of the FTO rs9939609 and the MC4R rs17782313 polymorphisms with type 2 diabetes are modulated by diet, being higher when adherence to the Mediterranean diet pattern is low // Cardiovasc. Diabetol. 2012. V. 1: 137. https://doi.org/10.1186/1475-2840-11-137

  88. Hosseini-Esfahani F., Koochakpoor G., Daneshpour M.S. et al. Mediterranean dietary pattern adherence modify the association between FTO genetic variations and obesity phenotypes // Nutrients. 2017. V. 9(10). pii: E1064. https://doi.org/10.3390/nu9101064

  89. Vimaleswaran K.S., Bodhini D., Lakshmipriya N. et al. Interaction between FTO gene variants and lifestyle factors on metabolic traits in an Asian Indian population // Nutr. Metab (Lond). 2016. V. 13: 39. https://doi.org/10.1186/s12986-016-0098-6

  90. Lourenço B.H., Qi L., Willett W.C., Cardoso M.A. ACTION Study Team. FTO genotype, vitamin D status, and weight gain during childhood // Diabetes. 2014. V. 63. P. 808–814. https://doi.org/10.2337/db13-1290

  91. Bandstein M., Schultes B., Ernst B. et al. The role of FTO and vitamin D for the weight loss effect of Roux-en-Y gastric bypass surgery in obese patients // Obes Surg. 2015. V. 25(11). P. 2071–2077. https://doi.org/10.1007/s11695-015-1644-4

  92. Bjørnland T., Langaas M., Grill V., Mostad I.L. Assessing gene-environment interaction effects of FTO, MC4R and lifestyle factors on obesity using an extreme phenotype sampling design: Results from the HUNT study // PLoS One. 2017. V. 12(4): e0175071. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175071

  93. Shinozaki K., Okuda M., Okayama N., Kunitsugu I. Physical activity modifies the FTO effect on body mass index change in Japanese adolescents // Pediatr. Int. 2018. V. 60(7). P. 656–661. https://doi.org/10.1111/ped.13578

  94. Graff M., Scott R.A., Justice A.E. et al. Genome-wide physical activity interactions in adiposity – A meta-analysis of 200,452 adults // PLoS Genet. 2017. V. 13(4): e1006528. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006528

  95. Reddon H., Gerstein H.C., Engert J.C. et al. Physical activity and genetic predisposition to obesity in a multiethnic longitudinal study // Sci. Rep. 2016. V. 6: 18672. https://doi.org/10.1038/srep18672

  96. Kaspi A., Khurana I., Ziemann M. et al. Diet during pregnancy is implicated in the regulation of hypothalamic RNA methylation and risk of obesity in offspring // Mol. Nutr. Food Res. 2018. Jun 7: e1800134. https://doi.org/10.1002/mnfr.201800134

  97. Doaei S., Kalantari N., Mohammadi N.K. et al. Macronutrients and the FTO gene expression in hypothalamus; a systematic review of experimental studies // Indian Heart J. 2017. V. 69(2). P. 277–281. https://doi.org/10.1016/j.ihj.2017.01.014

  98. Przeliorz-Pyszczek A., Regulska-Ilow B. The role of macronutrient intake in reducing the risk of obesity and overweight among carriers of different polymorphisms of FTO gene. A review // Rocz Panstw Zakl Hig. 2017. V. 68(1) P. 5–13.

  99. Khan S.M., El Hajj Chehadeh S., Abdulrahman M. et al. Establishing a genetic link between FTO and VDR gene polymorphisms and obesity in the Emirati population // BMC Med. Genet. 2018. V. 19(1): 11. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0522-z

  100. Rivera M., Locke A.E., Corre T. et al. Interaction between the FTO gene, body mass index and depression: meta-analysis of 13701 individuals // Br. J. Psychiatry. 2017. V. 211(2). P. 70–76. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.116.183475

  101. Schröder C., Czerwensky F., Leucht S., Steimer W. Fat mass and obesity-related gene variants rs9939609 and rs7185735 are associated with second-generation antipsychotic-induced weight gain // Pharmacopsychiatry. 2019. V. 52(1). P. 16–23. https://doi.org/10.1055/s-0043-125392

  102. Armamento-Villareal R., Wingkun N., Aguirre L.E. et al. The FTO gene is associated with a paradoxically favorable cardiometabolic risk profile in frail, obese older adults // Pharmacogenet. Genomics. 2016. V. 26(4). P. 154–160. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000201

  103. Perfilyev A., Dahlman I., Gillberg L. et al. Impact of polyunsaturated and saturated fat overfeeding on the DNA-methylation pattern in human adipose tissue: a randomized controlled trial // Am. J. Clin. Nutr. 2017. V. 105(4). P. 991–1000. https://doi.org/10.3945/ajcn.116.143164

  104. Tehranifar P., Wu H.C., McDonald J.A. et al. Maternal cigarette smoking during pregnancy and offspring DNA methylation in midlife // Epigenetics. 2017. V. 13(2). P. 129–134. https://doi.org/10.1080/15592294.2017.1325065

  105. Richmond R.C., Suderman M., Langdon R. et al. DNA methylation as a marker for prenatal smoke exposure in adults // Int. J. Epidemiol. 2018. V. 47(4). P. 1120–1130. https://doi.org/10.1093/ije/dyy091

  106. Liu Z.W., Zhang J.T., Cai Q.Y. et al. Birth weight is associated with placental fat mass- and obesity-associated gene expression and promoter methylation in a Chinese population // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2016. V. 29(1). P. 106–111. https://doi.org/10.3109/14767058.2014.987749

  107. Mansego M.L., Milagro F.I., Zulet M.A., Martinez J.A. SH2B1 CpG-SNP is associated with body weight reduction in obese subjects following a dietary restriction program // Ann. Nutr. Metab. 2015. V. 66(1). P. 1–9. https://doi.org/10.1159/000368425

  108. Rönn T., Volkov P., Gillberg L. et al. Impact of age, BMI and HbA1c levels on the genome-wide DNA methylation and mRNA expression patterns in human adipose tissue and identification of epigenetic biomarkers in blood // Hum. Mol. Genet. 2015. V. 24(13). P. 3792–3813. https://doi.org/10.1093/hmg/ddv124

  109. Toperoff G., Aran D., Kark J.D. et al. Genome-wide survey reveals predisposing diabetes type 2-related DNA methylation variations in human peripheral blood // Hum. Mol. Genet. 2012. V. 21(2). P. 371–383. https://doi.org/10.1093/hmg/ddr472

  110. Toperoff G., Kark J.D., Aran D. et al. Premature aging of leukocyte DNA methylation is associated with type 2 diabetes prevalence // Clin. Epigenetics. 2015. V. 7:35. https://doi.org/10.1186/s13148-015-0069-1

  111. van Otterdijk S.D., Binder A.M., Szarc Vel Szic K. et al. DNA methylation of candidate genes in peripheral blood from patients with type 2 diabetes or the metabolic syndrome // PLoS One. 2017. V. 12(7): e0180955. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0180955

  112. Willmer T., Johnson R., Louw J., Pheiffer C. Blood-based DNA methylation biomarkers for type 2 diabetes: potential for clinical applications // Front Endocrinol. (Lausanne). 2018. V. 9: 744. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00744

  113. Dayeh T., Volkov P., Salö S. et al. Genome-wide DNA methylation analysis of human pancreatic islets from type 2 diabetic and non-diabetic donors identifies candidate genes that influence insulin secretion // PLoS Genet. 2014. V. 10(3): e1004160. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1004160

  114. Elliott H.R., Walia G.K., Duggirala A. et al. Migration and DNA methylation: a comparison of methylation patterns in type 2 diabetes susceptibility genes between indians and Europeans // J. Diabetes Res. Clin. Metab. 2013. V. 2: 6.https://doi.org/10.7243/2050-0866-2-6

  115. Bell C.G., Finer S., Lindgren C.M. et al. Integrated genetic and epigenetic analysis identifies haplotype-specific methylation in the FTO type 2 diabetes and obesity susceptibility locus // PLoS One. 2010. V. 5(11): e14040. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014040

  116. Zhou Y., Simmons D., Lai D. et al. rs9939609 FTO genotype associations with FTO methylation level influences body mass and telomere length in an Australian rural population // Int. J. Obes. (Lond.). 2017. V. 41(9). P. 1427–1433. https://doi.org/10.1038/ijo.2017.127

  117. Gemma C., Sookoian S., Alvariñas J. et al. Maternal pregestational BMI is associated with methylation of the PPARGC1A promoter in newborns // Obesity (Silver Spring). 2009. V. 17(5). P. 1032–1039. https://doi.org/10.1038/oby.2008.605

  118. Almén M.S., Jacobsson J.A., Moschonis G. et al. Genome wide analysis reveals association of a FTO gene variant with epigenetic changes // Genomics. 2012. V. 99(3). P. 132–137. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2011.12.007

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал