1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 57, № 2, 2021

Генетика, 2021, T. 57, № 2, стр. 223-228

Влияние полиморфизма INDEL лейкоцитарного антигена человека G (HLA-G) и сезона рождения на риск развития шизофрении и ее клинические особенности

Г. И. Коровайцева 1, *, М. В. Габаева 1, И. В. Олейчик 1, В. Е. Голимбет 1

1 Научный центр психического здоровья
115522 Москва, Россия

* E-mail: korovaitseva@mail.ru

Поступила в редакцию 23.03.2020
После доработки 24.04.2020
Принята к публикации 25.08.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Модулируя иммунологические отношения между матерью и плодом, а также взаимодействуя с различными средовыми факторами, HLA-G играет важную роль в развитии головного мозга эмбриона и потому рассматривается в качестве одного из факторов риска шизофрении. Мы изучали связь INDEL полиморфизма гена HLA-G с шизофренией и ее клиническими особенностями с учетом сезона рождения. Выборка больных включала в себя 1171 человека с шизофренией, группу контроля составили 575 психически здоровых человек без наследственной отягощенности психическими заболеваниями. Выявлено взаимодействие изучаемого полиморфизма и сезона рождения. Обнаружено, что у мужчин, носителей генотипа D/D, родившихся летом, риск развития шизофрении увеличивается (ОШ = 1.95, 95% ДИ: 1.01–3.78). Проведенный нами анализ показал, что независимо от сезона рождения больных шизофренией полиморфизм INDEL не оказывает влияния на клинические особенности шизофрении: возраст начала заболевания и выраженность симптоматики.

Ключевые слова: INDEL полиморфизм, ген HLA-G, сезон рождения, шизофрения.

Шизофрения является сложным и клинически неоднородным заболеванием, патогенез которого изучен лишь частично. Одним из механизмов, который может лежать в основе развития шизофрении, считают сложные взаимодействия иммунных нарушений и головного мозга. Полученные к настоящему времени данные исследований людей и моделей животных свидетельствуют о важной роли воспаления в развитии шизофрении [1–3]. В ряде исследований было обнаружено повышение уровня провоспалительных цитокинов и их рецепторов в плазме крови и спинномозговой жидкости [4–6], а также изменение экспрессии генов этих цитокинов в головном мозге больных шизофренией [7].

Лейкоцитарные антигены человека (локус HLA) – важные регуляторы иммунного ответа. Они оказывают влияние на гомеостаз цитокинов, с аномальным уровнем которых может быть связана патология шизофрении, и потому рассматриваются рядом авторов в качестве генов-кандидатов шизофрении. Антиген G лейкоцитов человека (HLA-G) является единственным антигеном HLA, который экспрессируется на клетках цитотрофобласта плаценты. Модулируя иммунологические отношения между матерью и плодом, HLA-G играет важную роль в эмбриональном развитии, в частности в развитии головного мозга эмбриона. Изменение экспрессии белка HLA-G из-за генетических и средовых вариаций может привести не только к различным осложнениям беременности, но и к иммунопатологиям, которые, как считается, создают риск развития шизофрении [8–11]. Особый интерес вызывает один из вариантов гена HLA-G – вставка/удаление 14 пн в экзоне 8 в 3'-нетранслируемой (3'UTR) области, или INDEL полиморфизм. Данный полиморфизм является функциональным и связан с уровнем экспрессии гена и стабильностью мРНК, которые могут быть изменены при шизофрении [8, 12–14]. Также отмечалось, что этот полиморфизм влияет на морфологические характеристики головного мозга [15, 16].

Было показано, что помимо генетических факторов риска воздействие ряда факторов окружающей среды может влиять на развитие головного мозга и, как следствие, лежать в основе развития шизофрении. Причем эффект некоторых генов-кандидатов является значительным, только если принять во внимание определенные средовые факторы [17]. Одним из таких средовых факторов является сезон рождения [18–20]. Пытаясь объяснить механизм взаимосвязи между риском развития шизофрении и сезоном рождения, авторы выдвигают предположения о роли инфекции, температуры, длительности светового дня и ряда других факторов в период беременности [20–22].

Цель нашего исследования – изучение влияния вариантов INDEL полиморфизма гена HLA-G и сезона рождения как средового фактора на риск развития и клинические особенности шизофрении в российской популяции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Общая выборка больных включала в себя 1171 человека с шизофренией и расстройствами шизофренического спектра (рубрики F20–F25 по МКБ-10; средний возраст 34.8 ± 12.9 года, 484 мужчин и 687 женщин). Группу контроля составили 575 психически здоровых человек без наследственной отягощенности психическими заболеваниями (средний возраст 34.2 ± 12.1 года, 252 мужчины и 323 женщины). Более 95% в каждой группе – этнически русские. Все обследованные давали информированное согласие на сбор биологического материала, сбор анамнеза, тестирование и проведение молекулярно-генетического исследования.

Количественную оценку психопатологической симптоматики у больных (в баллах) проводили с помощью шкалы PANSS (The Positive and Negative Syndrome Scale) по трем субшкалам – позитивной, негативной и общей психопатологической.

Сезон рождения всех участников исследования определяли двумя способами: 1) по календарному принципу; 2) по астрономическому принципу [23]. Астрономический способ деления на сезоны учитывает длину светового дня и времена года отсчитываются от точек солнцестояния и равноденствия. Согласно этому, зимним сезоном рождения считали рождение с 22 декабря по 21 марта; весенним – с 22 марта по 20 июня; летним – с 21 июня по 22 сентября и осенним – с 23 сентября по 21 декабря.

ДНК выделяли из венозной крови стандартным методом фенол/хлороформной экстракции. Генотипирование локуса INDEL гена HLA-G проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), выполненной по стандартной процедуре с небольшими модификациями на амплификаторе C1000 Touch (Bio-Rad). Использовали олигонуклеотидные праймеры: прямой 5'-TCA CCC CTC ACT GTG ACT GA-3' и обратный 5'‑AGG AAA GGT GAT TGG GGA AG-3'. Полученные ПЦР-фрагменты разделяли в 10%-ном полиакриламидном геле. Размер ПЦР-фрагмента, содержащего вставку 14 пн (аллель I), составлял 219 пн, фрагмента без вставки (аллель D) – 205 пн.

При анализе данных соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди–Вайнберга оценивали с помощью критерия χ2. Для оценки значимости различий в распределении аллелей и генотипов полиморфного локуса в изучаемых подгруппах использовали критерий χ2 Пирсона. Риск того или иного аллеля или генотипа в развитии шизофрении определяли с помощью показателя отношение шансов (ОШ) с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ). За порог статистической значимости при определении ОШ был принят стандартный уровень р = 0.05. Многофакторный дисперсионный анализ применяли для оценки взаимодействия генетических вариаций, сезона рождения и пола пациентов на выраженность клинических симптомов заболевания. Апостериорный анализ проводили с использованием поправки Бонферрони на множественность сравнений.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ выборки больных показал следующее распределение генотипов INDEL HLA-G: D/D – 423 (36%), I/D – 573 (49%), I/I – 175 (15%). Распределение генотипов в группе здорового контроля было: D/D – 183 (32%), I/D – 298 (52%), I/I – 94 (16%). Распределение частот генотипов в обеих выборках соответствовало равновесию Харди–Вайнберга (χ2 в группе больных – 0.71, в группе контроля – 2.2). Достоверных различий частот аллелей и генотипов в выборках больных и контроля не обнаружено. Частоты аллелей и генотипов у мужчин и женщин значимо не различались между собой как в группе больных шизофренией, так и в контрольной группе.

Количество рождений в различные сезоны (календарные и астрономические) у больных шизофренией и в контрольной группе практически не различалось и составляло от 23 до 28%.

При выделении календарных сезонов рождения анализ распределения частот аллелей и генотипов выявил достоверное увеличение частоты генотипа D/D у больных шизофренией, рожденных летом, по сравнению со здоровыми индивидами из контрольной группы, рожденных в том же сезоне (χ2 = 4.16, р = 0.04). Для того чтобы выяснить, связано ли это различие с полом, мы проанализировали распределение частот генотипов в группах мужчин и женщин. Обнаружено достоверное увеличение частоты D/D у больных шизофренией мужчин по сравнению с мужчинами из контрольной группы: χ2 = 4.01, р = 0.04; ОШ = 1.95, 95% ДИ (1.01–3.78). Распределение рождений по календарным сезонам в зависимости от пола в контрольной группе и у больных шизофренией показано в табл. 1.

Таблица 1.

Количество больных шизофренией и здоровых индивидов в зависимости от пола, рожденных в различные календарные сезоны

Пол Больные шизофренией (n = 1171) Контрольная группа (n = 575)
зима n = 330
(28%) 		весна n = 278
(24%) 		лето n = 276
(23%) 		осень n = 287
(25%) 		зима n = 150
(26%) 		весна n = 142
(25%) 		лето n = 138
(24%) 		осень n = 145
(25%)
Женщины 195
(59%) 		178
(64%) 		158
(57%) 		156
(54%) 		81
(54%) 		85
(60%) 		69
(50%) 		88
(61%)
Мужчины 135
(41%) 		100
(36%) 		118
(43%) 		131
(46%) 		69
(46%) 		57
(40%) 		69
(50%) 		57
(39%)

Значения частот генотипов и аллелей у больных шизофренией и людей из контрольной группы, рожденных в летний сезон, представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Распределение частот аллелей и генотипов INDEL HLA-G у больных шизофренией и здоровых индивидов, рожденных летом (календарный сезон)

Генотип HLA-G (INDEL), аллель Больные шизофренией (n = 276) Контрольная группа (n = 138)
женщины (n = 158) мужчины (n = 118) женщины (n = 69) мужчины (n = 69)
D/D
I/D
I/I
D
I		 60 (0.38)
68 (0.43)
30 (0.19)
188 (0.59)
128 (0.41) 		 46 (0.39)*
 60 (0.51)
 12 (0.1)
152 (0.64)
84 (0.36) 		22 (0.32)
36 (0.52)
11 (0.16)
80 (0.58)
58 (0.42) 		17 (0.25)
41 (0.59)
11 (0.16)
75 (0.54)
63 (0.46)

*Частота генотипа D/D у мужчин, больных шизофренией, достоверно отличается от частоты генотипа у мужчин в контрольной группе (χ² = 4.01, р = 0.04).

При анализе выборок с использованием астрономического деления на сезоны, учитывающего длину светового дня, мы не выявили эффекта взаимодействия генотипа и сезона на риск развития шизофрении.

Оценивая влияние сезонов рождения, как календарных, так и астрономических, на выраженность позитивной, негативной и общей психопатологической симптоматики, мы не обнаружили значимых эффектов. Не обнаружено эффекта взаимодействия генотипа, пола и сезона рождения на выраженность симптоматики при шизофрении.

Было изучено влияние INDEL полиморфизма и сезона рождения как средового фактора на возраст начала заболевания. Показано, что ни сезон рождения, ни генотип не влияет на возраст проявления симптомов. Однако при введении в анализ фактора пол были обнаружены различия между возрастом начала заболевания у мужчин и женщин, рожденных летом (календарный сезон). У мужчин средний возраст к началу заболевания (18.4 года) был ниже, чем у женщин (21.8 лет) (F = 8.1, d.f. = 1, p = 0.005). Но при этом ни одни из генотипов INDEL с этим снижением не ассоциировал.

ОБСУЖДЕНИЕ

Накапливаются данные, свидетельствующие о том, что большинство факторов риска шизофрении действуют во время пренатального и перинатального периода жизни, и гены, связанные с заболеванием, оказывают влияние на развитие головного мозга не напрямую, а через плаценту [2, 24, 25]. Гены и факторы окружающей среды взаимодействуют и модулируют развитие мозга человека на ранних этапах его развития, вызывая различные нарушения состояния плаценты.

Одним из наиболее часто обсуждаемых средовых факторов, влияние которого может быть связано с развитием шизофрении у потомства, является сезон рождения. При этом в ряде популяций у лиц с шизофренией наблюдается избыток зимне-весенних родов [18–20]. Тем не менее не все исследования подтверждают увеличение риска для тех, кто рожден в этот период [26–28]. В настоящей работе мы также не обнаружили избыточного числа рождений больных шизофренией в зимнем и весеннем сезоне. Распределение рождений по сезонам было равномерным и практически не отличалось от контрольной группы. Полученные нами данные согласуются с результатами одного из исследований российской популяции. В нем не было выявлено существенных сезонных колебаний частоты рождения у больных шизофренией, хотя и были выделены пики рождаемости при анализе рождений по месяцам [28]. По всей видимости, сезон рождения самостоятельно не влияет на развитие шизофрении. Для возникновения заболевания необходимо наличие целого ряда дополнительных факторов (генетических и средовых), воздействие которых увеличит риск развития шизофрении.

Ряд наблюдений свидетельствует о том, что полиморфизм INDEL гена HLA-G является важным параметром, влияющим на регуляцию гена при некоторых патологиях, связанных с экспрессией белка HLA-G [8, 12, 29, 30]. Так, например, в индийской и французской популяциях показана протектирующая роль генотипа I/I для биполярного расстройства [30, 31]. Причем последующий анализ показал, что распространенность защитного генотипа ниже среди больных, родившихся в зимний период [31]. В другом исследовании, напротив, было обнаружено, что генотип I/I является фактором риска развития шизофрении в индийской популяции. Авторы также показали ассоциацию генотипа I/I с позитивной симптоматикой у мужчин [8]. Полученные нами результаты не подтверждают связи генотипа I/I с риском заболевания в группе этнических русских. Однако мы обнаружили эффект взаимодействия генетического фактора и сезона рождения на риск развития шизофрении. У больных шизофренией мужчин, рожденных летом, частота генотипа D/D была выше, чем у мужчин из контрольной группы, рожденных в тот же период.

Рассматривая зимне-весенний сезон рождения в качестве средового фактора, влияющего на развитие шизофрении, многие авторы выдвигают гипотезу о роли инфекции, температуры, длительности светового дня и ряда других факторов, действующих в этот период [20–22, 32]. Тем не менее нельзя не принять во внимание и то, что событие, повлиявшее на развитие заболевания, могло произойти не в период рождения, а в первом или втором триместре беременности. В нашем исследовании это конец осени–зима и зима–начало весны соответственно. Все обычно рассматриваемые средовые факторы риска (вирусная или бактериальная инфекция, низкая температура, недостаток витамина D, длительность светового дня) могут особенно сильно проявиться в эти сезоны и сыграть важную роль, учитывая важность первого и второго триместров беременности для нормального развития мозга плода. Конечно, ни сезон рождения, ни сезон зачатия не являются единственной причиной развития шизофрении. Скорее всего, факторы, проявляющиеся в эти сезоны, оказывают влияние на нервное развитие плода при наличии определенной генетической уязвимости. В настоящей работе мы показали, что генотип D/D является таким генетическим фактором. То, что мы обнаружили ассоциацию D/D с шизофренией только у мужчин, может объясняться тем, что экзогенные факторы по-разному влияют на головной мозг плода в зависимости от пола [18].

Известно, что полиморфизм INDEL влияет на уровень экспрессии гена HLA-G и с увеличением экспрессии связан генотип D/D [29, 33, 34]. Так как HLA-G является иммуносупрессором, повышение уровня экспрессии HLA-G приводит к снижению эффективности иммунного ответа и способствует созданию толерогенных условий для чужеродных антигенов, влияя на ответы цитокинов и цитотоксических Т-лимфоцитов. Это может вызвать нарушение иммунного баланса между матерью и плодом и способствовать изменению иммунного профиля в развивающемся головном мозге. То есть HLA-G-опосредованные иммунные нарушения на ранних сроках беременности могут приводить к нарушению развития нервной системы плода и, как следствие, к развитию шизофрении у потомства.

Таким образом, в настоящей работе впервые была изучена связь полиморфизма INDEL гена HLA-G с риском развития шизофрении в российской популяции. Мы обнаружили эффект взаимодействия генетического фактора и сезона рождения. У мужчин, носителей генотипа D/D, рожденных летом, риск развития шизофрении увеличивается. Показано что независимо от сезона рождения больных шизофренией полиморфизм INDEL не оказывает влияния на клинические особенности шизофрении: возраст начала заболевания и выраженность симптоматики.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках госзадания по научной теме 0508-2019-0035.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Debnath M., Chaudhuri T.K. The role of HLA-G in cytokine homeostasis during early pregnancy complicated with maternal infections: a novel etiopathological approach to the neurodevelopmental understanding of schizophrenia // Med. Hypotheses. 2006. V. 66. № 2. P. 286–293. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2005.06.033

  2. Smith S.E., Li J., Garbett K. et al. Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6 // J. Neurosci. 2007. V. 27. № 40. P. 10695–10702. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2178-07.2007

  3. Müller N., Schwarz M.J. Immune system and schizophrenia // Curr. Immunol. Rev. 2010. V. 6. P. 213–220. https://doi.org/10.2174/157339510791823673

  4. Rodriges-Amorim D., Rivera-Baltanas T., Spuch C. et al. Cytokines dysregulation in schizophrenia: systematic review of psychoneuroimmune relationship // Schizophr. Res. 2018. V. 197. P. 19–33. https://doi.org/10.1016/j.schres.2017.11.023

  5. Norbert M. Inflammation in schizophrenia: Pathogenetic aspects and therapeutic considerations // Schizophr. Bul. 2018. V. 44. № 5. P. 973–982. https://doi.org/10.1093/schbul/sby024

  6. Goldsmith D.R., Rapaport M.H., Miller B.J. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: Comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression // Mol. Psychiatry. 2016. V. 21. № 12. P. 1696–1709. https://doi.org/10.1038/mp.2016.3

  7. Lanz T.A., Reinhart V., Sheehan M.J. et al. Postmortem transcriptional profiling reveals widespread increase in inflammation in schizophrenia: A comparison of prefrontal cortex, striatum, and hippocampus among matched tetrads of controls with subjects diagnosed with schizophrenia, bipolar or major depressive disorder // Transl. Psychiatry. 2019. V. 9. P. 151–163. https://doi.org/10.1038/s41398-019-0492-8

  8. Rajasekaran A., Shivakumar V., Kalmady S.V. et al. The impact of HLA-G 3′ UTR variants and sHLA-G on risk and clinical correlates of schizophrenia // Hum. Immunol. 2016. V. 77. № 12. P. 1166–1171. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2016.08.013

  9. Quach K., Grover S.A., Kenigsberg S., Librach C.L. A combination of single nucleotide polymorphisms in the 3'untranslated region of HLA-G is associated with preeclampsia // Hum. Immunol. 2014. V. 75. P. 1163–1170. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2014.10.009

  10. Baricordi O.R., Stignani M., Melchiorri L., Rizzo R. HLA-G and inflammatory diseases // Inflamm. Allergy Drug. Targets. 2008. V. 7. P. 67–74. https://doi.org/10.2174/187152808785107615

  11. Moreau P., Flajollet S., Carosella E. Non-classical transcriptional regulation of HLA-G: an update // J. Cell Mol. Med. 2009. V. 13. № 9B. P. 2973–2989. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2009.00800.x

  12. Afkhami F., Yazdani N., Khaniani M.S., Derakhshan S.M. Role of 14-Bp HLA-G, INDEL polymorphism in recurrent miscarriage // Global J. Health Sci. 2016. V. 8. № 12. P. 45–52. https://doi.org/10.5539/gjhs.v8n12p45

  13. Rousseau P., Le Discorde M., Mouillot G. et al. The 14 bp deletion-insertion polymorphism in the 3' UT region of the HLA-G gene influences HLA-G mRNA stability // Hum. Immunol. 2003. V. 64. № 11. P. 1005–1010. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2003.08.347

  14. Hviid T.V., Rizzo R., Melchiorri L. et al. Polymorphism in the 5' upstream regulatory and 3' untranslated regions of the HLA-gene in relation to soluble HLA-G and IL-10 expression // Hum. Immunol. 2006. V. 67. № 1–2. P. 53–62. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2005.12.003

  15. Bergdolt L., Dunaevsky A. Brain changes in a maternal immune activation model of neurodevelopmental brain disorders // Progress in Neurobiology. 2019. V. 175. P. 1–19. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2018.12.002

  16. Rajasekaran A., Shivakumar V., Venugopal D. et al. Association of HLA-G 14bp INS/DEL polymorphism with brain morphology in schizophrenia // Mol. Cytogenet. 2014. V. 7. Suppl. 1. P. 43. https://doi.org/10.1186/1755-8166-7-S1-P43

  17. Misiak B., Stramecki F., Gawęda Ł. et al. Interactions between variation in candidate genes and environmental factors in the etiology of schizophrenia and bipolar disorder: a systematic review // Mol. Neurobiol. 2018. V. 55. № 6. P. 5075–5100. https://doi.org/10.1007/s12035-017-0708-y

  18. Вильянов В.Б., Егоров С.В. Сезонные факторы в рождении больных шизофренией // Успехи соврем. естествознания. 2002. Т. 2. С. 31–36.

  19. Davies G., Welham J., Chant D. et al. A systematic review and meta-analysis of Northern Hemisphere season of birth studies in schizophrenia // Schizophr. Bul. 2003. V. 29. № 3. P. 587–593. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.schbul.a007030

  20. MendonçaI F.A.S., MachadoI D.R., de Limai J.A.F. et al. Correlation between schizophrenia and seasonality of birth in a tropical region // Rev. Bras. Epidemiol. 2009. V. 12. № 4. P. 541–548. https://doi.org/10.1590/S1415-790X2009000400004

  21. Tochigi M., Okazaki Y., Kato N., Sasaki T. What causes seasonality of birth in schizophrenia? // Neurosci. Res. 2004. V. 48. P. 1–11. https://doi.org/10.1016/j.neures.2003.09.002

  22. McGrath J.J., Eyles D.W., Pedersen C.B. et al. Neonatal vitamin D status and risk of schizophrenia: A population-based case-control study // Arch. Gen. Psychiatry. 2010. V. 67. P. 889–894. https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2010.110

  23. Кондрашов А.П. Новейшая книга фактов. Том 1. Астрономия и астрофизика. География и другие науки о Земле. Биология и медицина. М.: РИПОЛ Классик, 2008. 510 с.

  24. Canetta S.E., Brown A.S. Prenatal infection, maternal immune activation, and risk for schizophrenia // Transl. Neurosci. 2013. V. 3. № 4. P. 320–327. https://doi.org/10.2478/s13380-012-0045-6

  25. Estes M.L., McAllister A.K. Maternal immune activation: implications for neuropsychiatric disorders // Science. 2016. V. 353. P. 772–777. https://doi.org/10.1126/science.aag3194

  26. Tatsumi M., Sasaki T., Iwanami A. et al. Season of birth in Japanese patients with schizophrenia // Schizophr. Res. 2002. V. 54. № 3. P. 213–218. https://doi.org/10.1016/s0920-9964(01)00204-3

  27. Demler T.L. Challenging the hypothesized link to season of birth in patients with schizophrenia // Innov. Clin. Neurosci. 2011. V. 8. № 9. P. 14–19.

  28. Болотина О.В., Ливанова Ю.Г., Колиснеченко Е.В. Сезонность рождения больных шизофренией // Журн. “Бюл. мед. интернет-конф.”. 2014. Т. 4. № 11. С. 1298–1299.

  29. Rizzo R., Audrito V., Vacca P. et al. HLA-G is a component of the chronic lymphocytic leukemia escape repertoire to generate immune suppression: Impact of the HLA-G 14 base pair (rs66554220) polymorphism // Haematologica. 2014. V. 99. № 5. P. 888–896. https://doi.org/10.3324/haematol.2013.095281

  30. Sundaresh A., Wu C.L., Chinnadurai R.K. et al. The HLA-G genetic contribution to bipolar disorder: a trans-ethnic replication // Immunol. Invest. 2018. V. 47. № 6. P. 593–604. https://doi.org/10.1080/08820139.2018.1469649

  31. Debnath M., Busson M., Jamain S. et al. The HLA-G low expressor genotype confers protection against bipolar disorder // Hum. Immunol. 2013. V. 74. № 5. P. 593–597. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2012.11.032

  32. Sørensen H.J., Mortensen E.L., Reinisch J.M., Mednick S.A. Association between prenatal exposure to bacterial infection and risk of schizophrenia // Schizophr. Bul. 2009. V. 35. № 3. P. 631–637. https://doi.org/10.1093/schbul/sbn121

  33. Chen X.Y., Yan W.H., Lin A. et al. The 14 bp deletion polymorphisms in HLA-G gene play an important role in the expression of soluble HLA-G in plasma // Tissue Antigens. 2008. V. 72. P. 335–341. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.2008.01107.x

  34. Rizzo R., Hviid T.V., Govoni M. et al. HLA-G genotype and HLA-G expression in systemic lupus erythematosus: HLA-G as a putative susceptibility gene in systemic lupus erythematosus // Tissue Antigens. 2008. V. 71. P. 520–529. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.2008.01037.x

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал