1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 57, № 5, 2021

Генетика, 2021, T. 57, № 5, стр. 572-578

Ассоциация полиморфного локуса rs1799998, c.–344T>C гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) с развитием саркоидоза легких

И. Е. Малышева 1, *, Л. В. Топчиева 1, Э. Л. Тихонович 2

1 Институт биологии Федерального исследовательского центра “Карельский научный центр Российской академии наук”
185910 Петрозаводск, Россия

2 Республиканская больница им. В.А. Баранова
185019 Петрозаводск, Россия

* E-mail: i.e.malysheva@yandex.ru

Поступила в редакцию 27.05.2020
После доработки 31.07.2020
Принята к публикации 25.08.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Саркоидоз легких относится к иммуновоспалительным заболеваниям. Альдостерон способен активировать клетки врожденного иммунитета, его уровень зависит от активности альдостеронсинтазы (CYP11B2). Роль гена CYP11B2 в этиологии и патогенезе саркоидоза легких не изучена. В настоящей статье изучены ассоциация полиморфизма (rs1799998, c.–344T>C) гена CYP11B2 с развитием саркоидоза легких и оценка взаимосвязи полиморфных вариантов гена CYP11B2 с биохимическими показателями плазмы крови (CRP, VCAM1, IL1, IL6, TNF). В исследование включено 255 человек (119 пациентов с диагнозом “саркоидоз легких” и 136 здоровых доноров), проживающих в Республике Карелия. Анализ локуса rs1799998 гена CYP11B2 в указанных группах проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом длин рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ). Содержание CRP, VCAM1, IL1, IL6, TNF в плазме крови здоровых людей определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА). Установлено, что в группе больных саркоидозом легких частота генотипа ТТ по rs1799998 гена CYP11B2 значимо выше, чем в группе здоровых людей (χ2 = 4.05; p = 0.045). Выявлено повышение риска развития саркоидоза легких у носителей аллеля T (OR = 1.60; 95% CI: 1.102–2.221) и генотипа TT (OR = 2.16; 95% CI: 1.181–3.947). Содержание VCAM1 в плазме крови здоровых доноров достоверно выше у лиц с генотипом ТТ по сравнению с носителями альтернативных генотипов (1465.91 и 967.05 нг/мл соответственно; р = 0.002).

Ключевые слова: саркоидоз легких, ген альдостеронсинтазы, легочная гипертензия, VCAM1.

Саркоидоз относится к системным иммуновоспалительным заболеваниям с неустановленной этиологией. Образование эпителиоидно-клеточных гранулём в различных органах и тканях (преимущественно в легких, до 90% случаев) – характерная особенность патологии [1]. Одним из частых осложнений данного заболевания является развитие легочной гипертензии, которая, по мнению ряда авторов, возникает у 5–74% больных [2, 3]. Развивающиеся вследствие этого функциональные нарушения – неблагоприятный прогностический фактор, связанный со значительным увеличением (в 8–10 раз) смертности больных [2]. Распространенность саркоидоза в Российской Федерации колеблется от 22 до 47 чел. на 100 тыс. населения. В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост заболеваемости саркоидозом. Распространенность в Республике Карелия составляет 73 чел. на 100 тыс. населения, больше чем в среднем по стране [4, 5].

В настоящее время этиопатогенез саркоидоза трактуется как генетически обусловленная гиперактивность иммунной системы, которая приводит к гранулёматозному воспалению посредством реакции гиперчувствительности замедленного типа в результате воздействия неизвестного причинного фактора [6]. Патогенез саркоидоза характеризуется активацией клеток врожденного и адаптивного иммунитета. В связи с этим считается, что восприимчивость людей к данному заболеванию может определяться носительством аллельных вариантов генов, кодирующих самые различные белки, являющиеся компонентами иммунной системы [7]. Среди генов, продукты которых участвуют в регуляции иммунного ответа при саркоидозе легких, называются гены Toll-подобных поверхностных рецепторов, внутриклеточных NOD-подобных рецепторов, гены, кодирующие провоспалительные цитокины, например TNF и др. Широко исследуется роль генов основного комплекса гистосовместимости в повышении риска развития данного заболевания и тяжести его течения. В стимулировании клеток иммунной системы играют роль компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Так, повышенная экспрессия ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) способствует увеличению уровня АФК и транскрипционного фактора c/EBPβ в макрофагах, что приводит к усилению продукции TNFα и снижению экспрессии нескольких маркеров М2 макрофагов [8]. Таким образом, изменение уровня АПФ может быть причиной переключения дифференцировки макрофагов с фенотипа М1 (активно вырабатывающих провоспалительные цитокины и цитотоксические молекулы) на фенотип М2 с высокой фагоцитарной активностью [9].

Показано, что в крови больных саркоидозом значимо повышен уровень ангиотензин-превращающего фермента [10, 11]. Кроме того, образующийся при участии АПФ вазоконстриктор ангиотензин II также обладает провоспалительным эффектом [12]. Этот эффект ангиотензина II опосредован через активацию фактора транскрипции NF-kB и последующей продукцией каскада медиаторов воспаления [13].

Другим, не менее значимым компонентом РААС, который может быть медиатором воспаления, является альдостерон, основной регулятор синтеза и секреции которого – ангиотензин II. Данный гормон обусловливает накопление в организме натрия и способствует возрастанию объема циркулирующей крови (ОЦК), что приводит к повышению артериального давления и увеличению вывода калия из организма [14]. Ключевой фермент синтеза альдостерона – альдостеронсинтаза, кодируемая геном цитохрома P450 11b2 (CYP11B2). Установлено, что некоторые мутации в гене CYP11B2 могут приводить к изменению уровня экспрессии гена и активности альдостеронсинтазы [15, 16]. В работе White и соавт. [17] показано, что однонуклеотидная замена цитозина на тимин в положении –344 промоторной области гена CYP11B2 (rs1799998, c.–344T>C) изменяет эффективность связывания стероидогенного транскрипционного фактора (SF-1), что отражается на экспрессии гена CYP11B2.

Опубликованные данные по ассоциации полиморфных локусов гена CYP11B2 с развитием патологического процесса при саркоидозе легких на сегодняшний день отсутствуют.

Цель настоящего исследования заключалась в изучении ассоциации полиморфизма (rs1799998, c.–344T>C) гена CYP11B2 с развитием саркоидоза легких у больных, проживающих в Республике Карелия, и оценки взаимосвязи полиморфных вариантов гена CYP11B2 с биохимическими показателями плазмы крови (CRP, VCAM1, IL1, IL6, TNF).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 255 человек (119 пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом саркоидоза легких (средний возраст 44.25 ± ± 1.16 года) и 136 здоровых доноров (контроль), средний возраст 43.78 ± 1.24 года), проживающих на территории Республики Карелия. Группы больных и контроля, включенные в исследование, была смешанными по этническому составу.

Материалом для исследований служили образцы периферической крови, полученные при содействии Отделения интенсивной респираторной терапии Республиканской больницы им. В.А. Баранова Республики Карелия. Характеристика больных представлена в табл. 1. Информационное согласие было получено от всех пациентов. Pабота одобpена локальным этическим комитетом ГБУ3 “Pеспубликанская больница им. В.А. Баранова”, протокол № 96 от 11.07.2017.

Таблица 1.  

Клиническая характеристика группы пациентов

Признак Число пациентов (N = 119)
n (%)
Мужчины 35 (29.41)
Женщины 84 (70.59)
Стадия 1 14 (11.76)
Стадия 2 95 (79.83)
Стадия 3 9 (7.56)
Стадия 4 1 (0.84)
Генерализованный саркоидоз 3 (2.52)
Пациенты с рецидивирующим течением саркоидоза 25 (21.01)
Функция внешнего дыхания
Нормальная 109 (91.60)
Обструктивные нарушения 3 (2.52)
Рестриктивные нарушения 7 (5.88)
Нарушения диффузионной способности легких 12 (10.08)

Примечание. Классификация саркоидоза по K. Wurm (1958 г.).

Диагноз саркоидоза легких устанавливался на основании клинико-рентгенологических и лабораторных изменений, соответствовал международным критериям выявления этого гранулёматоза [18]. У всех пациентов (100%) саркоидоз был верифицирован гистологически на основании исследования биоптата. Для морфологической верификации диагноза саркоидоза использовались следующие методы диагностики: видеоторакоскопия – 50% случаев, трансбронхиальная биопсия – 43%, открытая биопсия легких – 3%, биопсия другого органа (кожа, периферический лимфатический узел) – 4%.

Критерии исключения из исследования: наличие сахарного диабета, выраженные нарушения функции внутренних органов, а также перенесенные в последний месяц инфекционные заболевания, курение табака, беременность и лактация, алкогольная зависимость, индекс массы тела ≥30 кг/м. Пациенты, включенные в настоящее исследование, не принимали каких-либо лекарственных препаратов (в том числе гормональных) и находились в состоянии ремиссии.

Геномную ДНК из цельной крови выделяли с помощью набора Analytik jena (Германия). Генотипирование полиморфного локуса rs1799998, c.‒344T>C гена CYP11B2 осуществляли методом ПЦР-ПДРФ. ПЦР проводили на приборе Maxygene (США). Для амплификации использовали набор ScreenMix-HS (набор включал: высокопроцессивную Taq ДНК-полимеразу со специфическими моноклональными антителами, смесь дезоксинуклеозидтрифосфатов, Mg2+, ПЦР-буфер, красители) и праймеры производства фирмы “Евроген” (Россия). Последовательность праймеров представлена в работе [19]. ПЦР-продукты обрабатывали эндонуклеазой рестрикции HaeIII (1 е.а.) (“Сибэнзим”, Россия) в течение 4 ч при 37°С, согласно инструкции к набору. После рестрикции фрагменты ДНК разделяли в 6%-ном полиакриламидном геле (ПААГ), используя трис-ацетатный буфер, окрашивали 1%-ным раствором бромистого этидия и визуализировали в проходящем УФ свете.

Для оценки взаимосвязи генотипов полиморфного локуса rs1799998, c.–344T>C гена CYP11B2 с биохимическими показателями использовали периферическую кровь здоровых людей с целью исключить влияние на них терапии и воспалительного процесса (28 человек, ср. возраст 44.15 ± 2.70 года). Забор крови для иммуноферментного анализа проводился натощак. В работе использованы наборы для иммуноферментного анализа (ИФА) фирмы “Biomerica”, США (для определения CRP, VCAM1), “Invitrogen”, США (для определения уровня цитокинов IL1, IL6, TNF). Содержание указанных белков определяли в плазме после центрифугирования (15 мин при 1200 об./мин) цельной крови согласно инструкциям к наборам. Оптическую плотность растворов определяли при длине волны 450 нм на микропланшетном ридере Tecan Sunrise (Tecan, Швейцария).

Для статистической обработки результатов исследования использовали пакет программ Statgraphics Centurion XV и MS Excel. С помощью критерия χ2 оценивали достоверность различий частот аллелей и генотипов в исследуемых группах. Различия считали статистически значимыми при p < 0.05. Для оценки риска развития саркоидоза легких рассчитывали отношение шансов (OR) с 95%-ным доверительным интервалом (95% CI). Различия считались значимыми при p < 0.05.

Для анализа достоверности различий содержания белков в плазме крови между группами был использован непараметрический критерий U Вилкоксона–Манна–Уитни. Для оценки влияния генотипа на биохимические показатели плазмы крови использовали дисперсионный анализ по Краскелу–Уоллису (H). Данные по содержанию белков в плазме крови представлены в виде медианы. Возраст обследованных представлен в виде среднего и ошибки среднего. Для оценки взаимосвязи генотипов полиморфного локуса rs1799998, c.–344T>C с биохимическими показателями использован дисперсионный анализ Краскела–Уоллиса.

Исследования выполнены на научном оборудовании Центра коллективного пользования Федерального исследовательского центра “Карельский научный центр Российской академии наук”.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Распределение генотипов по полиморфному локусу rs1799998, c.–344T>C гена CYP11B2 соответствовало равновесию Харди–Вайнберга в группе больных (χ2 = 0.04; р = 0.980) и в контрольной группе (χ2 = 1.86; р = 0.395).

При сравнительном анализе частот аллелей и генотипов по локусу rs1799998 гена CYP11B2 установлено статистически значимое увеличение частоты аллеля Т (χ2 = 6.31; p = 0.013) и генотипа ТТ в группе больных саркоидозом легких по сравнению с контрольной группой (χ2 = 4.05; p = 0.045) (табл. 2).

Таблица 2.

Распределение генотипов и аллелей полиморфизма rs1799998 гена CYP11B2 в группе больных саркоидозом легких и в контрольной группе

Генотип/Аллель Контрольная группа (N = 136)
n (%) 		Больные саркоидозом легких (N = 119)
n (%) 		Критерий
χ2
СС 42 (30.9) 26 (21.8) 7.136
(d.f. = 2, p = 0.029)
СТ 72 (52.9) 58 (48.8)
ТТ 22 (16.2) 35 (29.4)
С 156 (57.4) 110 (46.2) 6.31
(d.f. = 1, p = 0.013)
Т 116 (42.6) 128 (53.8)

Примечание. χ2 – критерий хи-квадрат Пирсона; d.f. – число степеней свободы; p – уровень значимости.

Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов (OR) у носителей Т-аллеля риск развития саркоидоза легких повышен в 1.60 раза по сравнению с индивидами, имеющими в генотипе аллель С по rs1799998 гена CYP11B2: [OR = = 1.60; 95% CI: 1.102–2.221]. Установлено, что у носителей генотипа TT по полиморфному локусу rs1799998 гена CYP11B2 риск развития саркоидоза легких повышен в 2.16 раза по сравнению с носителями СС и СТ генотипов: [OR = 2.16; 95% CI: 1.181–3.947].

Изучено содержание белков (CRP, VCAM1, IL1, IL6, TNF) в плазме крови здоровых людей, носителей разных генотипов по полиморфному локусу rs1799998, c.–344T>C гена CYP11B2 (табл. 3).

Таблица 3.

Биохимические показатели плазмы крови здоровых людей, носителей аллельных вариаций гена CYP11B2 (c.–344T>C)

Показатель Генотип р
индивиды с генотипом TT (n = 10), Ме индивиды с генотипами
TC + CC (n = 18), Ме
CRP, мг/мл 0.99
(0.76; 1.56) 		1.35
(0.94; 1.67) 		0.23
IL1β, пг/мл 4.95
(4.19; 5.52) 		4.95
(4.19; 6.09) 		0.72
IL6, пг/мл 3.78
(3.35; 4.00) 		4.16
(3.26; 5.33) 		0.39
VCAM1, нг/мл 1465.91
(1265.91; 1625.00) 		967.05
(809.09; 1111.36) 		0.002
TNFα, пг/мл 8.00
(6.67; 9.67) 		7.33
(6.67; 7.83) 		0.30

Примечание. Ме – медиана и интерквартильный диапазон (Ме (25%; 75%)); p – уровень значимости для критерия U Вилкоксона–Манна–Уитни.

По результатам иммуноферментного анализа содержание молекул адгезии VCAM1 в плазме крови здоровых доноров достоверно выше у носителей генотипа ТТ, по сравнению с носителями других генотипов (U = 21.0; p = 0.002) (табл. 3). Дисперсионный анализ по Краскелу–Уоллису выявил значимую взаимосвязь между уровнем VCAM1 и полиморфными вариантами гена CYP11B2 (H = 4.91; p = 0.027).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе исследована ассоциация полиморфного локуса rs1799998, c.–344T>C гена CYP11B2 с риском развития саркоидоза легких у жителей Республики Карелия. Данная мутация в регуляторной области гена CYP11B2 ассоциирована с изменением уровня альдостерона в плазме крови, как отмечено ранее [15, 16]. Установлено, что повышенный уровень альдостерона усиливает воспалительный процесс, что может привести, например, к ремоделированию кровеносных сосудов, гипертрофии сердца, тубулоинтерстициальному фиброзу и повреждению клубочков в почках [20]. В настоящем исследовании нами изучен вклад полиморфизма rs1799998, c.–344T>C гена CYP11B2 в патогенез саркоидоза легких, заболевания, связанного с развитием воспаления.

Аллельный полиморфизм генов, кодирующих компоненты РААС, например гена АПФ, играет значимую роль в патогенезе саркоидоза, что, в свою очередь, может оказывать влияние на клиническое течение заболевания [21]. Так, по данным метаанализа показана связь между риском развития саркоидоза и носительством D-аллеля I/D-полиморфного маркера гена АПФ (rs1799752) [22]. Наличие D-аллеля связано с более высокой активностью циркулирующего и тканевого АПФ [23].

В качестве провоспалительного фактора при развитии и прогрессировании гранулёматозного воспаления при саркоидозе легких может выступать, по-видимому, также гормон альдостерон (другой компонент РААС), уровень которого может зависеть от ряда факторов, в том числе и генетического полиморфизма [17]. Ключевым ферментом, участвующим в синтезе гормона альдостерона, является альдостеронсинтаза, кодируемая геном CYP11B2. Данный фермент относится к суперсемейству цитохрома P450 и катализирует последнюю стадию синтеза альдостерона из дезоксикортикостерона [24]. Известно, что полиморфные локусы в промоторной или в 3'-нетранслируемой области гена CYP11B2 могут оказывать влияние на уровень его экспрессии и активность образуемого белка [25]. К таким полиморфным локусам относится однонуклеотидная замена rs1799998, c.–344T>C в промоторной области гена. В проведенном нами исследовании выявлена ассоциация полиморфизма rs1799998, c.–344T>C гена CYP11B2 с риском развития саркоидоза легких. У носителей аллеля Т и генотипа ТТ риск развития данного заболевания повышен в 1.60 и в 2.16 раза соответственно. По данным литературы, c.–344T>C гена CYP11B2 оказывает влияние на степень связывания с транскрипционным фактором SF-1, который является регулятором экспрессии гена альдостеронсинтазы и синтеза альдостерона [17]. Так, наличие С в положении c.–344 промотора гена CYP11B2 позволяет более эффективно связывать транскрипционный фактор SF-1, по сравнению с Т в данном положении, увеличивая тем самым экспрессию гена более чем в 4 раза [26].

Изменения содержания и активности альдостеронсинтазы, обусловленные наличием мутаций в разных областях гена CYP11B2, могут быть связаны с вариабельностью уровня альдостерона в крови [27, 28]. Потенциальная роль альдостерона как посредника клеточных и молекулярных изменений при развитии гранулёматозного воспаления при саркоидозе легких может быть обусловлена его влиянием на процессы локального воспаления, наблюдаемые в саркоидной гранулёме. В ряде исследований показано, что альдостерон способствует развитию воспалительных реакций в различных тканях [29, 30]. При связывании альдостерона с минералокортикоидными рецепторами (МР) (которые экспрессируются также на поверхности мононуклеарных лейкоцитов) происходит активация МР с последующей транслокацией гормон-рецепторного комплекса в ядро клетки, где он связывается с HRE (hormone response elements) и модулирует экспрессию генов [31]. В пользу специфичности связывания МР с альдостероном свидетельствует более высокая стабильность образуемого комплекса альдостерон–МР по сравнению с комплексом кортизол–МР [32]. Важная роль альдостерона в патогенезе саркоидоза легких, а также провоспалительный эффект, который данный гормон оказывает на процессы локального воспаления, заключаются, по видимому, в активации NF-kB-пути. Активация фактора транскрипции NF-kB (ядерный фактор “каппа-би”; Nuclear Factor kappa B) приводит к повышенному синтезу разнообразных медиаторов воспаления, таких как цитокины, хемокины и др. [33]. Кроме того, альдостерон МР-зависимым образом индуцирует фосфорилирование регулируемой сыворотко/глюкокортикоид-индуцируемой киназы 1 (SGK1; serum/glucocorticoid regulated kinase 1), транскрипция которой контролируется широким спектром гормонов и регуляторов. SGK1, в свою очередь, вовлечена в многочисленные внутриклеточные сигнальные пути, в том числе в регуляцию процессов воспаления и модулирования воспалительного фенотипа моноцитов и макрофагов в самой гранулёме [34].

Учитывая вовлеченность альдостеронсинтазы и альдостерона в формирование системного воспаления, мы предположили, что носительство вариантов гена CYP11B2 может обусловливать вариабельность содержания белков, связанных с развитием воспалительных реакций, например уровня цитокинов. Согласно результатам нашего исследования у носителей различных генотипов по полиморфному локусу rs1799998, c.–344T>C гена CYP11B2 не выявлено различий в содержании провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка. Тем не менее обнаружена взаимосвязь содержания растворимой формы VCAM1 с полиморфными вариантами гена CYP11B2. Так, у носителей генотипа ТТ гена CYP11B2 этот показатель в плазме крови был значимо выше.

Известно, что уровень VCAM1 в плазме повышается при активации воспалительных процессов в организме и служит в качестве чувствительного маркера эндотелиальной дисфункции, которая является одним из звеньев патологического процесса легочной гипертензии и саркоидоза легких.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о значимой ассоциации полиморфного локуса rs1799998, c.–344T>C гена CYP11B2 с развитием саркоидоза легких. Учитывая малочисленность выборки и ее смешанный этнический состав, необходимы проведение дальнейших исследований на расширенной выборке и репликация результатов в других этнических группах и популяциях. Необходимо проведение функциональных исследований для определения роли гена CYP11B2 в развитии и прогрессировании патологического процесса при саркоидозе.

Таким образом, генетический фон может определять не только восприимчивость людей к возникновению саркоидоза с поражением легких, но и клинические характеристики протекания данного заболевания. В связи с этим важное значение имеют попытки найти аллельные вариации, которые могли бы выступать в качестве прогностических маркеров предрасположенности населения к данному заболеванию и характеризовали бы особенности его протекания у пациентов.

Финансовое обеспечение исследований осуществлялось из средств федерального бюджета на выполнение государственного задания Карельского научного центра Российской академии наук (тема № 0218-2019-0077).

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Judson M.A. The clinical features of sarcoidosis: A comprehensive review // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2015. V. 49. № 1. P. 63–78. https://doi.org/10.1007/s12016-014-8450-y

  2. Авдеев С.Н. Легочная гипертензия при саркоидозе // Пульмонология. 2016. Т. 26. № 6. С. 725–735.

  3. Boucly A., Cottin V., Nunes H. et al. Management and long-term outcomes of sarcoidosis-associated pulmonary hypertension // Eur. Respir. J. 2017. V. 50. № 4. pii: 1700465. https://doi.org/10.1183/13993003.00465-2017

  4. Визель А.А., Визель И.Ю., Амиров Н.Б. Эпидемиология саркоидоза в Российской Федерации // Вестник соврем. клин. мед. 2017. Т. 10. № 5. С. 66–73.

  5. Тихонович Э.Л., Везикова Н.Н., Маркелова О.А., Малышева И.Е. Эпидемиология, особенности клиники, диагностики и лечения саркоидоза в Карелии // Уч. зап. Петрозаводского гос. ун-та. 2015. № 6(151). С. 67–71.

  6. Johns C.J., Michele T.M. The clinical management of sarcoidosis. A 50-year experience at the Johns Hopkins Hospital // Medicine (Baltimore). 1999. V. 78. № 2. P. 65–111. https://doi.org/10.1097/00005792-199903000-00001

  7. Малышева И.Е., Топчиева Л.В., Тихонович Э.Л. Роль полиморфизма генов в чувствительности к саркоидозу легких // Пульмонология. 2019. Т. 29. № 5. С. 596–603. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-5-596-603

  8. Khan Z., Cao D.Y., Giani J.F. et al. Overexpression of the C-domain of angiotensin-converting enzyme reduces melanoma growth by stimulating M1 macrophage polarization // J. Biol. Chem. 2019. V. 294. № 12. P. 4368–4380. https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.006275

  9. Монастырская Е.А., Лямина С.В., Малышев И.Ю. М1 и М2 фенотипы активированных макрофагов и их роль в иммунном ответе и патологии // Патогенез. 2008. Т. 6. № 4. С. 31–39.

  10. Lieberman J. Elevation of serum angiotensin-converting-enzyme (ACE) level in sarcoidosis // Am. J. Med. 1975. V. 59. № 3. P. 365–372. https://doi.org/10.1016/0002-9343(75)90395-2

  11. Lynch J.P., Kazerooni E.A., Gay S.E. Pulmonary sarcoidosis // Clin. Chest Med. 1997. V. 18. № 4. P. 755–785. https://doi.org/10.1016/s0272-5231(05)70417-2

  12. Li Y. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and essential hypertension in the Chinese population: A meta-analysis including 21,058 participants // Intern. Med. J. 2012. V. 42. № 4. P. 439–444. https://doi.org/10.1111/j.1445-5994.2011.02584.x

  13. Kranzhofer R., Kranzhöfer R., Browatzki M. et al. Angiotensin II activates the proinflammatory transcripcion factor nuclear factor kappa B in human monocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V. 257. P. 826–828. https://doi.org/10.1006/bbrc.1999.0543

  14. Барышникова Г.А., Аверин Е.Е. Альдостерон при артериальной гипертензии: новые терапевтические возможности // CONSILIUM MEDICUM. 2013. Т. 15. № 10. С. 18–23.

  15. Holloway C.D., MacKenzie S.M., Fraser R. et al. Effects of genetic variation in the aldosterone synthase (CYP11B2) gene on enzyme function // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2009. V. 70. № 3. P. 363–371. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2008.03383.x

  16. Løvås K., McFarlane I., Nguyen H.H. et al. A novel CYP11B2 gene mutation in an Asian family with aldosterone synthase deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. V. 94. № 3. P. 914–919. https://doi.org/10.1210/jc.2008-1524

  17. White P.C., Hautanen A., Kupari M. Aldosterone synthase (CYP11B2) polymorphisms and cardiovascular function // Endocr. Res. 1998. V. 24. № 3–4. P. 797–804. https://doi.org/10.3109/07435809809032690

  18. Baughman R.P., Culver D.A., Judson M.A. A concise review of pulmonary sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 183. № 5. P. 573–581. https://doi.org/10.1164/rccm.201006-0865CI

  19. Hlubocká Z., Jáchymová M., Heller S. et al. Association of the –344T/C aldosterone synthase gene variant with essential hypertension // Physiol. Res. 2009. V. 58. № 6. P. 785–792.

  20. Brown N.J. Contribution of aldosterone to cardiovascular and renal inflammation and fibrosis // Nat. Rev. Nephrology. 2013. V. 9. № 8. P. 459–469. https://doi.org/10.1038/nrneph.2013.110

  21. de Man F.S., Tu L., Handoko M.L. et al. Dysregulated renin-angiotensin-aldosterone system contributes to pulmonary arterial hypertension // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. V. 186. № 8. P. 780–789. https://doi.org/10.1164/rccm.201203-0411OC

  22. Song G.G., Kim J.H., Lee Y.H. Associations between the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and susceptibility to sarcoidosis: A meta-analysis // J. Renin. Angiotensin Aldosterone Syst. 2015. V. 16. № 1. P. 219–226. https://doi.org/10.1177/1470320313489059

  23. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. V. 86. № 4. P. 1343–1346. https://doi.org/10.1172/JCI114844

  24. Williams J.S., Williams G.H. 50th Anniversary of aldosterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. V. 88. № 6. P. 2364–2372. https://doi.org/10.1210/jc.2003-030490

  25. Jia M., Zhang H., Song X. et al. Association of CYP11B2 polymorphisms with susceptibility to primary aldosteronism: a meta-analysis // Endocr. J. 2013. V. 60. № 7. P. 861–870. https://doi.org/10.1507/endocrj.ej12-0455

  26. White P.C., Slutsker L. Haplotype analysis of CYP11B2 // Endocr. Res. 1995. V. 21. № 1–2. P. 437–442. https://doi.org/10.3109/07435809509030459

  27. Tamaki S., Iwai N., Tsujita Y. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese // Hypertension. 1999. V. 33. P. 266–270.

  28. Mopidevi B., Sivankutty I., Hao S. et al. Effects of intron conversion in the human CYP11B2 gene on its transcription and blood pressure regulation in transgenic mice // J. Biol. Chem. 2020. Jun 15;jbc.RA120.013047. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.013047

  29. Herrada A.A., Campino C., Amador C.A. et al. Aldosterone as a modulator of immunity: implications in the organ damage // J. Hypertension. 2011. V. 29. № 9. P. 1684–1692. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834a4c75

  30. Muñoz-Durango N., Barake M.F., Letelier N.A. Immune system alterations by aldosterone during hypertension: From clinical observations to genomic and nongenomic mechanisms leading to vascular damage // Curr. Mol. Med. 2013. V. 6. P. 1035–1046. https://doi.org/10.2174/1566524011313060015

  31. Lombès M., Binart N., Oblin M.E. et al. Characterization of the interaction of the human mineralocorticosteroid receptor with hormone response elements // Biochem. J. 1993. V. 292. № 2. P. 577–583. https://doi.org/10.1042/bj2920577

  32. Muñoz-Durango N., Vecchiola A., Gonzalez-Gomez L.M. et al. Modulation of immunity and inflammation by the mineralocorticoid receptor and aldosterone // Biomed. Res. Int. 2015;2015:652738. https://doi.org/10.1155/2015/652738

  33. Namsolleck P., Unger T. Aldosterone synthase inhibitors in cardiovascular and renal diseases // Nephrol. Dial. Transplant. 2014. V. 9. P. 62–68. https://doi.org/10.1093/ndt/gft402

  34. Lang F., Artunc F., Vallon V. The physiological impact of the serum and glucocorticoid-inducible kinase SGK1 // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2009. V. 18. P. 439–448. https://doi.org/10.1097/MNH.0b013e32832f125e

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал