Генетика, 2021, T. 57, № 8, стр. 941-948
Влияние полиморфных вариантов генов дофаминергической системы на риск развития расстройств с депрессивной симптоматикой
Е. И. Рафикова 1, *, Д. В. Шибалев 1, М. И. Шадрина 2, П. А. Сломинский 2, А. Б. Гехт 3, А. П. Рысков 1, В. А. Васильев 1
1 Институт биологии гена Российской академии наук
119334 Москва, Россия
2 Институт молекулярной генетики Национального исследовательского центра
“Курчатовкий институт”
123182 Москва, Россия
3 Научно-практический психоневрологический центр им. З.П. Соловьева
115419 Москва, Россия
* E-mail: kat.rafikov@gmail.com
Поступила в редакцию 02.09.2020
После доработки 04.11.2020
Принята к публикации 01.12.2020
Аннотация
Депрессия характеризуется чрезвычайно высокой гетерогенностью по клиническим проявлениям. У разных пациентов с большим депрессивным расстройством может совпадать всего несколько из множества симптомов депрессии. Поиск молекулярно-генетических маркеров депрессии зачастую дает противоречивые результаты, что может быть связано с гетерогенностью выборок. В данной работе были выявлены генетические факторы риска для трех заболеваний, отличающихся выраженной депрессивной симптоматикой. Был изучен полиморфизм генов транспортера дофамина (SLC6A3/DAT1), рецепторов дофамина (DRD4 и DRD2), а также фермента катехол-О-метилтрансферазы (COMT) у пациентов с тремя диагнозами: депрессивный эпизод, рекуррентная депрессия и смешанное тревожное и депрессивное расстройство. У пациентов со смешанным тревожным и депрессивным расстройством наблюдались статистически значимые различия в распределении аллелей локуса SLC6A3 (DAT1) 40 пн VNTR. Короткий аллель (8R и 9R) встречался чаще у пациентов по сравнению с контрольной группой (р = 0.005), значимые отличия наблюдались и в распределении генотипов этого локуса (р = 0.025). Не было выявлено ассоциаций между локусами дофаминергической системы и риском развития депрессивного эпизода и рекуррентной депрессии.
Депрессия отличается высокой гетерогенностью по симптоматике и особенностям течения. У пациентов с одним и тем же диагнозом – большое депрессивное расстройство – может совпадать только несколько из множества симптомов депрессии. Сочетание и выраженность симптомов имеют значение для прогноза и выбора терапии. Существует несколько подходов к классификации депрессивных расстройств: в соответствии с полярностью (униполярная и биполярная), преобладающей симптоматикой (меланхолическая, тревожная, атипическая, психотическая), возрастом проявления болезни, наличием или отсутствием рецидивов (депрессивный эпизод и рекуррентная депрессия) и тяжестью течения [1].
Согласно DSM-V (Диагностико-статистическое руководство по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации, 2013) определяющими симптомами депрессии являются депрессивное настроение и ангедония. В МКБ-10 (Международная классификация болезней 10-го пересмотра) добавлен еще один симптом – снижение энергии, или повышенная утомляемость [2]. Современная классификация депрессии основана на особенностях ее течения: полярности, наличии рецидивов и тяжести. Так, в МКБ-10 к расстройствам настроения с депрессивной симптоматикой относятся биполярное аффективное расстройство (F 31), депрессивный эпизод (F 32) и рекуррентное депрессивное расстройство (F 33). Рекуррентная депрессия отличается повторяющимися депрессивными эпизодами, которые чередуются с периодами ремиссии. При биполярном расстройстве депрессивная фаза чередуется с маниакальной. Кроме того, депрессивные симптомы проявляются и при других расстройствах, что тоже учитывается в МКБ-10. Смешанное тревожное и депрессивное расстройство (F 41.2) относится к тревожным расстройствам и характеризуется наличием симптомов тревоги и депрессии, выраженных в равной степени.
Гетерогенность депрессивных расстройств позволяет предположить, что на развитие разных подтипов и симптомов депрессии могут влиять разные факторы, в том числе полиморфизм разных генов. Гены дофаминергической системы активно изучаются как маркеры различных психических расстройств, в том числе депрессии. Для ряда полиморфных вариантов генов дофаминовой системы были показаны различия в эффективности транскрипции или активности соответствующих белков, а также ассоциация с большим депрессивным расстройством. В нескольких исследованиях была показана зависимость между длиной локуса SLC6A3 40 пн VNTR (полиморфизм числа тандемных повторов) гена дофаминового транспортера и активностью экспрессии, хотя результаты этих исследований были противоречивыми [3–6]. Гомозиготный генотип с девятью повторами (9R/9R) в этом локусе предположительно связан с более тяжелым течением депрессии [7]. На экспрессию гена рецептора дофамина DRD4 влияют два локуса: 48 пн VNTR в экзоне 3 и 120 пн VNTR в промоторном регионе [8, 9]. Согласно результатам метаанализа, DRD4 48 пн VNTR-полиморфизм связан с униполярной депрессией и аллель с двумя повторами (2R) повышает риск ее возникновения [10]. Также была показана ассоциация между депрессией и длинным (L) аллелем локуса 120 пн VNTR [11]. Рецептор DRD2 присутствует в тканях мозга в меньшем количестве у носителей Т-аллеля локуса rs1800497 [12] и, возможно, повышает риск депрессии [13, 14]. Было изучено влияние полиморфизма rs4680 гена COMT, ведущего к аминокислотной замене, на активность фермента. Для аллеля G (Val) характерна более высокая активность [15]. Несмотря на результаты отдельных работ, метаанализ не подтвердил влияния этого локуса на риск депрессии [16].
В большинстве исследований молекулярно-генетических маркеров депрессии проводили сравнение распределения аллелей и генотипов между контрольной группой и общей выборкой пациентов с разным течением заболевания. Целью настоящей работы было проверить полученные ранее результаты отдельно на выборках с разными нозологическими формами депрессивных расстройств и другими расстройствами с выраженными симптомами депрессии. В данной работе проведен анализ пяти полиморфных локусов четырех генов дофаминовой системы (SLC6A3/DAT1, DRD4, DRD2, COMT) на трех выборках пациентов с диагнозами “депрессивный эпизод” (ДЭ), “рекуррентное депрессивное расстройство” (РД) и “смешанное тревожное и депрессивное расстройство” (СТДР).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проведено с использованием трех групп пациентов психиатрической больницы, диагностированных в согласии с критериями МКБ-10. В первую группу было включено 108 пациентов с диагнозом “депрессивный эпизод” (код МКБ – F 32.1; 63 женщины (58.3%), 45 мужчин (41.7%); средний возраст 31.7). Во вторую группу вошло 149 пациентов с диагнозом “рекуррентная депрессия” (код МКБ – F 33.1; 101 женщина (67.8%), 48 мужчин (32.2%); средний возраст 34.2). Третья группа состояла из 100 пациентов с диагнозом “смешанное тревожное и депрессивное расстройство” (код МКБ – F 41.2; 52 женщины (52%), 48 мужчин (48%); средний возраст 33.9). Возраст появления симптомов заболевания составил 18–45 лет, все пациенты были восточнославянского происхождения, у всех пациентов в анамнезе отсутствовали шизофрения, алкоголизм, злоупотребление наркотиками, онкологические заболевания, неврологические расстройства (деменция, болезнь Паркинсона, инсульт, эпилепсия и др.). Обследование пациентов и получение образцов крови проводились в Научно-практическом психоневрологическом центре департамента здравоохранения г. Москвы.
В качестве контрольной группы использовалась выборка из 163 человек из восточнославянской популяции Москвы и регионов Центральной России (101 женщина (62%), 62 мужчины (38%); средний возраст 61.9). От всех пациентов было получено информированное согласие. Этический комитет Института молекулярной генетики одобрил исследование.
Геномную ДНК получали из 250 мкл антикоагулированной венозной крови, используя набор innuPREP Blood DNA Mini (Analytik Jena AG, Германия), в соответствии с рекомендациями производителя. Генотипирование проводилось с использованием методов, описанных ранее [17–19].
Соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди–Вайнберга было рассчитано с помощью онлайн-калькулятора (https://wpcalc.com/ en/equilibrium-hardy-weinberg/). Для анализа распределения частот аллелей и генотипов использовалось программное обеспечение Statistica (версия 7). Различия в распределении частот аллелей и генотипов у пациентов и контрольной группы были проанализированы с помощью критерия Пирсона χ2. Коррекция на множественные сравнения проводилась методом Беньямини–Хохберга. В таблицах с результатами указаны скорректированные значения p-value для каждого локуса. Различия считались достоверными при р < 0.05. Сила ассоциаций между аллельными вариантами изученных локусов и депрессивными расстройствами оценивалась с использованием отношений шансов (ОШ) с 95%-ными доверительными интервалами (ДИ).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Контрольная группа и все пациенты были генотипированы по следующим локусам: SLC6A3 (DAT1) 40 пн VNTR, DRD2 rs1800497, DRD4 VNTR 120 пн и 48 пн VNTR, COMT rs4680. Распределение аллелей и генотипов соответствовало равновесию Харди–Вайнберга.
По локусу SLC6A3 40 пн VNTR у пациентов с симптомами депрессии были выявлены аллели с тремя, 8–10, 12 и 13 повторами. В контрольной группе встречались носители аллелей с шестью, 8–10 и 11 повторами. Наиболее распространены аллели 9R и 10R. В наших выборках 9R и 10R аллели встречались с частотой 16 и 82% в контрольной группе, 24 и 75% у пациентов с ДЭ, 23 и 77% у пациентов с РД, 28 и 71% у пациентов с СТДР соответственно. Учитывая полученные ранее данные о взаимосвязи длины локуса SLC6A3 40 пн VNTR и активности экспрессии гена [6], мы разделили пациентов на носителей длинного (L, long) аллеля с десятью и более повторами и короткого (S, short) аллеля с девятью и менее повторами. Короткий S-аллель встречался чаще, чем в контрольной группе, во всех трех выборках пациентов с депрессивной симптоматикой: 24.5% у пациентов с ДЭ, 23.2% у пациентов с РД, 28.5% у пациентов с СТДР и 16.6% в контрольной группе. Была выявлена ассоциация локуса SLC6A3 40 пн VNTR со смешанным тревожным и депрессивным расстройством, отличия наблюдались в распределении как аллелей (р = 0.005), так и генотипов (р = 0.025). У пациентов с СТДР редкий S-аллель встречался чаще, чем в контрольной группе. Наличие хотя бы одного S-аллеля было связано с риском развития заболевания, ОШ составило 3.93 и 1.63 для SS- и LS-генотипов соответственно и 0.48 для генотипа LL. Хотя в выборках пациентов с ДЭ и РД S-аллель также встречался чаще по сравнению с контрольной группой, эти различия не были статистически значимыми после поправки на множественные сравнения (табл. 1).
Таблица 1.
Частоты распределения аллелей и генотипов локуса SLC6A3 (DAT1) 40 пн VNTR
| Выборка, показатель | Генотипы, n (%) | Аллели, n (%) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| LL | LS | SS | L | S | |
| Контрольная группа | 113 (69.3) | 46 (28.2) | 4 (2.5) | 272 (83.4) | 54 (16.6) |
| ДЭ | 61 (56.5) | 41 (38) | 6 (5.6) | 163 (75.5) | 53 (24.5) |
| χ2 (p-value) | 5.28 (0.355) | 5.21 (0.11) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 0.57, 0.35–0.95 | 1.56, 0.93–2.61 | 2.34, 0.64–8.49 | 1.64, 1.07–2.51 | |
| РД | 85 (57) | 59 (39.6) | 5 (3.4) | 229 (76.8) | 69 (23.2) |
| χ2 (p-value) | 5.06 (0.199) | 4.27 (0.153) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 0.59, 0.37–0.94 | 1.67, 1.04–2.68 | 1.38, 0.36–5.24 | 1.52, 1.02–2.26 | |
| СТДР | 52 (52) | 39 (39) | 9 (9) | 143 (71.5) | 57 (28.5) |
| χ2 (p-value) | 10.57 (0.025) | 10.61 (0.005) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 0.48, 0.29–0.8 | 1.63, 0.96–2.75 | 3.93, 1.18–13.13 | 2, 1.31–3.07 | |
Примечание. L-аллель содержит ≥10 повторов, S-аллель содержит <10 повторов; полужирным шрифтом выделены статистически значимые результаты. Для табл. 1–5: ОШ рассчитаны для каждого генотипа против двух других генотипов и для редких аллелей.
По локусу DRD4 48 пн VNTR наиболее распространены аллели с двумя, четырьмя и семью повторами. В наших выборках присутствовали носители аллелей с числом повторов от 2 до 10. Практически все аллели были представлены во всех выборках с приблизительно одинаковой частотой, аллель с десятью повторами встречался только в контрольной группе, аллель с девятью повторами отсутствовал в выборке пациентов с СТДР. Аллели 2R, 4R, 7R встречались в изученных выборках со следующими частотами: 7, 71 и 14% в контроле, 6, 71 и 14% у пациентов с ДЭ, 9, 68 и 16% у пациентов с РД, 10, 67 и 16% у пациентов с СТДР соответственно. Для проверки взаимосвязи между длиной локуса DRD4 48 пн VNTR и риском развития депрессии мы классифицировали пациентов как носителей длинного (L) аллеля с семью и более повторами и короткого (S) аллеля с шестью и менее повторами. Распределение аллелей S и L во всех изученных выборках было примерно одинаковым (табл. 2). Подробные данные о распределении всех аллелей, включая редкие, и генотипов локусов SLC6A3 40 пн VNTR и DRD4 48 пн VNTR в наших выборках даны в Приложении (табл. П.1).
Таблица 2.
Частоты распределения аллелей и генотипов локуса DRD4 48 пн VNTR
| Выборка, показатель | Генотипы, n (%) | Аллели, n (%) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| SS | LS | LS | S | L | |
| Контрольная группа | 114 (71.7) | 41 (25.8) | 4 (2.5) | 269 (84.6) | 49 (15.4) |
| ДЭ | 77 (71.3) | 29 (26.9) | 2 (1.9) | 183 (84.7) | 33 (15.3) |
| χ2 (p-value) | 0.155 (0.925) | <0.001 (0.967) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 1, 0.58–1.72 | 1.06, 0.61–1.84 | 0.73, 0.13–4.06 | 0.99, 0.61–1.6 | |
| РД | 100 (67.1) | 44 (29.5) | 5 (3.4) | 244 (81.9) | 54 (18.1) |
| χ2 (p-value) | 0.81 (0.667) | 0.81 (0.612) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 0.81, 0.49–1.31 | 1.21, 0.73–1.99 | 1.38, 0.36–5.24 | 1.22, 0.79–1.86 | |
| СТДР | 67 (68.4) | 29 (29.6) | 2 (2) | 163 (83.2) | 33 (16.8) |
| χ2 (p-value) | 0.48 (0.811) | 0.18 (0.668) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 0.85, 0.49–1.48 | 1.21, 0.69–2.12 | 0.81, 0.14–4.49 | 1.11, 0.69–1.8 | |
По локусам DRD4 VNTR 120 пн, DRD2 rs1800497 и COMT rs4680 различий в распределении частот аллелей и генотипов выявлено не было (табл. 3–5).
Таблица 3.
Частоты распределения аллелей и генотипов локуса DRD4 120 пн VNTR
| Выборка, показатель | Генотипы, n (%) | Аллели, n (%) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| LL | LS | SS | L | S | |
| Контрольная группа | 116 (71.2) | 41 (25.1) | 6 (3.7) | 273 (83.7) | 53 (16.3) |
| ДЭ | 81 (75) | 26 (24.1) | 1 (0.9) | 188 (87) | 28 (13) |
| χ2 (p-value) | 2.07 (0.6) | 1.11 (0.487) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 1.22, 0.7–2.11 | 0.94, 0.54–1.66 | 0.24, 0.03–2.06 | 0.77, 0.47–1.26 | |
| РД | 116 (77.9) | 33 (22.1) | 0 | 265 (88.9) | 33 (11.1) |
| χ2 (p-value) | 6.25 (0.199) | 3.52 (0.153) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 1.42, 0.85–2.38 | 0.85, 0.5–1.43 | 0.08, 0–1.45 | 0.64, 0.4–1.02 | |
| СТДР | 63 (63) | 34 (34) | 3 (3) | 160 (60) | 40 (20) |
| χ2 (p-value) | 2.39 (0.755) | 1.19 (0.653) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 0.69, 0.4–1.17 | 1.53, 0.89–2.64 | 0.81, 0.2–3.31 | 1.29, 0.82–2.03 | |
Таблица 4.
Частоты распределения аллелей и генотипов локуса DRD2 rs1800497
| Выборка, показатель | Генотипы, n (%) | Аллели, n (%) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| СС | СТ | ТТ | С | Т | |
| Контрольная группа | 95 (58.3) | 63 (38.6) | 5 (3.1) | 253 (77.6) | 73 (22.4) |
| ДЭ | 72 (66.7) | 34 (31.5) | 2 (1.9) | 178 (82.4) | 38 (17.6) |
| χ2 (p-value) | 2.04 (0.6) | 1.84 (0.438) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 1.43, 0.86–2.38 | 0.73, 0.44–1.22 | 0.6, 0.11–3.13 | 0.74, 0.49–1.14 | |
| РД | 96 (64.4) | 45 (30.2) | 8 (5.4) | 237 (79.5) | 61 (20.5) |
| χ2 (p-value) | 3.08 (0.358) | 0.34 (0.672) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 1.3, 0.82–2.05 | 0.69, 0.43–1.1 | 1.79, 0.57–5.61 | 0.89, 0.61–1.31 | |
| СТДР | 64 (64) | 33 (33) | 3 (3.1) | 161 (80.5) | 39 (19.5) |
| χ2 (p-value) | 0.88 (0.644) | 0.62 (0.432) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 1.27, 0.76–2.13 | 0.78, 0.46–1.32 | 0.97, 0.23–4.15 | 0.84, 0.54–1.3 | |
Таблица 5.
Частоты распределения аллелей и генотипов локуса COMT rs4680
| Выборка, показатель | Генотипы, n (%) | Аллели, n (%) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| AA (Met/Met) | GA (Val/Met) | GG (Val/Val) | A (Met) | G (Val) | |
| Контрольная группа | 48 (29.4) | 78 (47.9) | 37 (22.7) | 174 (53.4) | 152 (46.6) |
| ДЭ | 34 (31.5) | 46 (42.6) | 28 (25.9) | 114 (52.8) | 102 (47.2) |
| χ2 (p-value) | 0.76 (0.853) | 0.02 (0.967) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 1.1, 0.65–1.87 | 0.81, 0.49–1.32 | 1.19, 0.68–2.1 | 1.02, 0.73–1.45 | |
| РД | 37 (24.8) | 80 (53.7) | 32 (21.5) | 154 (41.7) | 144 (48.3) |
| χ2 (p-value) | 1.18 (0.667) | 0.18 (0.672) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 0.79, 0.48–1.31 | 1.26, 0.81–1.97 | 0.93, 0.55–1.59 | 1.07, 0.78–1.47 | |
| СТДР | 26 (26) | 49 (49) | 25 (25) | 101 (50.5) | 99 (49.5) |
| χ2 (p-value) | 0.42 (0.811) | 0.41 (0.522) | |||
| ОШ, 95% ДИ | 0.84, 0.48–1.47 | 1.05, 0.64–1.72 | 1.13, 0.63–2.03 | 1.12, 0.79–1.6 | |
ОБСУЖДЕНИЕ
Целью данной работы было выявить генетические факторы риска для разных заболеваний с депрессивной симптоматикой, различающихся по особенностям течения (депрессивный эпизод и рекуррентная депрессия) и преобладающим симптомам (смешанное тревожное и депрессивное расстройство). Все исследованные выборки были гомогенны по этническому происхождению, а также сопоставимы по возрасту и соотношению полов участников. Было изучено пять локусов четырех генов дофаминергической системы.
Наше исследование подтвердило ассоциацию локуса SLC6A3 40 пн VNTR только со смешанным тревожным и депрессивным расстройством (табл. 1). Хотя во всех трех выборках пациентов с депрессивными симптомами аллель с девятью и менее повторами встречается чаще, чем в контрольной группе, только у пациентов со смешанным тревожным и депрессивным расстройством эти различия были статистически значимыми. Ранее было показано, что экспрессия аллеля 9R снижена на 50% по сравнению с аллелем 10R [6]. Возможно, дефицит транспортера дофамина и, следовательно, усиленная дофаминовая передача увеличивают риск смешанного тревожного и депрессивного расстройства.
Локус DRD4 120 пн VNTR был изучен ранее у пациентов с большим депрессивным расстройством. L-аллель и LL-генотип встречались у пациентов чаще, чем в контрольной группе [11]. На российской выборке эти результаты подтвердить не удалось. Ни на одной из выборок нам не удалось подтвердить показанную ранее ассоциацию между локусами DRD2 rs1800497 и DRD4 48 пн VNTR и депрессивным расстройством [10, 13, 14]. Наши результаты, показывающие отсутствие влияния локуса COMT rs4680 на риск депрессии, согласуются с данными метаанализа [16].
Требуются дополнительные исследования, чтобы определить как изученные локусы влияют на тяжесть симптомов депрессии и тревоги у пациентов с разными заболеваниями, для которых характерны выраженные симптомы депрессии.
Работа была выполнена на базе Центра коллективного пользования Института биологии гена Российской академии наук при поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) № 19-04-00383, 17-29-02203-ofi-m, 19-015-00380.
Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.
От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.
ПРИЛОЖЕНИЕ Таблица 1.
Распределение аллелей и генотипов локусов SLC6A3 40 пн VNTR и DRD4 48 пн VNTR в изученных выборках
| Генотипы, аллели | Контроль | Депрессивный эпизод | Рекуррентная депрессия | Смешанное тревожное и депр. расстр. | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | n | % | n | % | |
| SLC6A3 40 пн VNTR | ||||||||
| 10/10 | 109 | 0.67 | 61 | 0.56 | 84 | 0.56 | 51 | 0.51 |
| 9/10 | 45 | 0.28 | 40 | 0.37 | 58 | 0.39 | 38 | 0.38 |
| 9/9 | 3 | 0.02 | 6 | 0.06 | 5 | 0.03 | 9 | 0.09 |
| 10/11 | 4 | 0.02 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| б/б | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 8/10 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 |
| 9/11 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 10/12 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 |
| 3/10 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 7/10 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 |
| 10/13 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 |
| 3 | 0 | 0.00 | 1 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 6 | 2 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 7 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 8 | 1 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 |
| 9 | 51 | 0.16 | 52 | 0.24 | 68 | 0.23 | 56 | 0.28 |
| 10 | 268 | 0.82 | 163 | 0.75 | 228 | 0.77 | 142 | 0.71 |
| 11 | 4 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 12 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 |
| 13 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| DRD4 48 пн VNTR | ||||||||
| 4/4 | 82 | 0.52 | 53 | 0.49 | 71 | 0.48 | 41 | 0.42 |
| 4/7 | 31 | 0.19 | 23 | 0.21 | 28 | 0.19 | 26 | 0.27 |
| 2/4 | 18 | 0.11 | 13 | 0.12 | 17 | 0.11 | 15 | 0.15 |
| 3/4 | 7 | 0.04 | 7 | 0.06 | 7 | 0.05 | 3 | 0.03 |
| 7/7 | 3 | 0.02 | 2 | 0.02 | 5 | 0.03 | 2 | 0.02 |
| 3/7 | 3 | 0.02 | 1 | 0.01 | 2 | 0.01 | 0 | 0.00 |
| 4/5 | 3 | 0.02 | 2 | 0.02 | 3 | 0.02 | 2 | 0.02 |
| 4/8 | 2 | 0.01 | 2 | 0.02 | 6 | 0.04 | 2 | 0.02 |
| 5/7 | 2 | 0.01 | 1 | 0.01 | 1 | 0.01 | 1 | 0.01 |
| 4/6 | 2 | 0.01 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 | 1 | 0.01 |
| 2/7 | 1 | 0.01 | 1 | 0.01 | 6 | 0.04 | 0 | 0.00 |
| 2/6 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 |
| 7/10 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 6/7 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 5/9 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 2/3 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 3/5 | 0 | 0.00 | 2 | 0.02 | 0 | 0.00 | 2 | 0.02 |
| 4/9 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 2/2 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 | 1 | 0.01 |
| 2/5 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 |
| 2/9 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 1 | 0.01 | 0 | 0.00 |
| 2 | 21 | 0.07 | 14 | 0.06 | 26 | 0.09 | 19 | 0.10 |
| 3 | 11 | 0.03 | 10 | 0.05 | 9 | 0.03 | 5 | 0.03 |
| 4 | 227 | 0.71 | 154 | 0.71 | 204 | 0.68 | 131 | 0.67 |
| 5 | 6 | 0.02 | 5 | 0.02 | 4 | 0.01 | 6 | 0.03 |
| 6 | 4 | 0.01 | 0 | 0.00 | 1 | 0.00 | 2 | 0.01 |
| 7 | 45 | 0.14 | 30 | 0.14 | 47 | 0.16 | 31 | 0.16 |
| 8 | 2 | 0.01 | 2 | 0.01 | 6 | 0.02 | 2 | 0.01 |
| 9 | 1 | 0.00 | 1 | 0.00 | 1 | 0.00 | 0 | 0.00 |
| 10 | 1 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 | 0 | 0.00 |
Список литературы
Thase M.E. The multifactorial presentation of depression in acute care // J. Clin. Psychiatry. 2013. № 74. Suppl 2. P. 3–8. https://doi.org/10.4088/JCP.12084su1c.01
Kessing L.V., Bukh J.D. The clinical relevance of qualitatively distinct subtypes of depression // World Psychiatry. 2017. V. 16. № 3. P. 318–319. https://doi.org/10.1002/wps.20461
Miller G.M., Madras B.K. Polymorphisms in the 3'-untranslated region of human and monkey dopamine transporter genes affect reporter gene expression // Mol. Psychiatry. 2002. V. 7. №1. P. 44–55. https://doi.org/10.1038/sj.mp.4000921
Fuke S., Suo S., Takahashi N. et al. The VNTR polymorphism of the human dopamine transporter (DAT1) gene affects gene expression // Pharmacogenomics J. 2001. V. 1. № 2. P. 152–156. https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500026
Inoue-Murayama M., Adachia S., Mishima N. et al. Variation of variable number of tandem repeat sequences in the 3'-untranslated region of primate dopamine transporter genes that affects reporter gene expression // Neurosci. Lett. 2002. V. 334. № 3. P. 206–210.https://doi.org/10.1016/S0304-3940(02)01125-4
VanNess S.H., Owens M.J., Kilts C.D. The variable number of tandem repeats element in DAT1 regulates in vitro dopamine transporter density // BMC Genet. 2005. № 6. P. 55. https://doi.org/10.1186/1471-2156-6-55
Bielinski M., Jaracz M., Lesiewska N. et al. Association between COMT Val158Met and DAT1 polymorphisms and depressive symptoms in the obese population // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2017. № 13. P. 2221–2229. https://doi.org/10.2147/NDT.S138565
D’Souza U.M., Russa C., Tahiret E. et al. Functional effects of a tandem duplication polymorphism in the 5'flanking region of the DRD4 gene // Biol. Psychiatry. 2004. V. 56. № 9. P. 691–697. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2004.08.008
Schoots O., Van Tol H.H. The human dopamine D4 receptor repeat sequences modulate expression // Pharmacogenomics J. 2003. V. 3. № 6. P. 343–348. https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500208
Lopez Leon S., Croesa E.A., Sayed-Tabatabaei F.A. et al. The dopamine D4 receptor gene 48-base-pair-repeat polymorphism and mood disorders: a meta-analysis // Biol. Psychiatry. 2005. V. 57. № 9. P. 999–1003. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2005.01.030
Lai J.H., Zhuab Y.S., Huoet Z.H. et al. Association study of polymorphisms in the promoter region of DRD4 with schizophrenia, depression, and heroin addiction // Brain Res. 2010. № 1359. P. 227–232. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2010.08.064
Noble E.P., Blum K., Ritchie T. et al. Allelic association of the D2 dopamine receptor gene with receptor-binding characteristics in alcoholism // Arch. Gen. Psychiatry. 1991. V. 48. № 7. P. 648–654. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1991.01810310066012
Zou Y.F., Wang F., Fenget X.L. et al. Association of DRD2 gene polymorphisms with mood disorders: a meta-analysis // J. Affect. Disord. 2012. V. 136. № 3. P. 229–237. https://doi.org/10.1016/j.jad.2010.11.012
Zhang L., Hu L., Li X. et al. The DRD2 rs1800497 polymorphism increase the risk of mood disorder: Evidence from an update meta-analysis // J. Affect. Disord. 2014. № 158. P. 71–77. https://doi.org/10.1016/j.jad.2014.01.015
Lachman H.M., Papolos D.F., Saito T. et al. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: Description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders // Pharmacogenetics. 1996. V. 6. № 3. P. 243–250.
Klein M., Schmoeger M., Kasper S., Schosse A. Meta-analysis of the COMT Val158Met polymorphism in major depressive disorder: the role of gender // World J. Biol. Psychiatry. 2016. V. 17. № 2. P. 147–158. https://doi.org/10.3109/15622975.2015.1083615
Sukhodolskaya E.M., Fehretdinova D.I., Shibalev D.V. et al. Polymorphisms of dopamine receptor genes DRD2 and DRD4 in African populations of Hadza and Datoga differing in the level of culturally permitted aggression // Ann. Hum. Genet. 2018. V. 82. № 6. P. 407–414. https://doi.org/10.1111/ahg.12263
Fehretdinova D.I., Sukhodolskaya E.M., Shibalev D.V. et al. Polymorphism of the two genes encoding catecholamine degradation enzymes (COMT and MAOA) in the Hadza and Datoga African ethnic populations // Mol. Genet. Microbiol. Virol. 2018. V. 33. № 3. P. 195–200. https://doi.org/10.3103/S0891416818030035
Суходольская Е.М., Васильев В.А., Шибалев Д.В. и др. 3'-UTR полиморфизм гена транспортера дофамина у мужчин хадзы и датога // Мол. биология. 2014. V. 48. № 2. P. 295–299.
Дополнительные материалы отсутствуют.
Пн.-пт.: 10.00-19.00