1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 58, № 2, 2022

Генетика, 2022, T. 58, № 2, стр. 199-205

Анализ ассоциаций полиморфных локусов гена LOXL1 с развитием первичной открытоугольной глаукомы у женщин Центрально-Черноземного региона России

Н. В. Елисеева 1, И. В. Пономаренко 1, М. И. Чурносов 1, *

1 Белгородский государственный национальный исследовательский университет
308015 Белгород, Россия

* E-mail: churnosov@bsu.edu.ru

Поступила в редакцию 08.06.2021
После доработки 23.07.2021
Принята к публикации 10.08.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

Проведено репликативное исследование ассоциаций полиморфизма гена LOXL1 с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) у женского населения Центрально-Черноземного региона России. Работа выполнена в дизайне “больные–контроль”. Выборка для исследования составила 290 женщин больных ПОУГ и 220 женщин контрольной группы. Проведено генотипирование трех полиморфных локусов гена LOXL1 (rs2165241, rs4886776, rs893818) методом ПЦР (технология Tag-Man зондов). Выявлено, что SNPs гена LOXL1 (rs2165241, rs4886776, rs893818) ассоциированы с ПОУГ у женщин Центрального Черноземья России: аллель С rs2165241 (OR = 0.33–0.45 при рperm ≤ 0.0005), аллели А rs4886776 (OR = 0.62–0.63 при рperm ≤ 0.031) и rs893818 (OR = 0.53–0.62 при рperm ≤ 0.007) и гаплотип CAA rs2165241–rs4886776–rs893818 (OR = 0.56 при рperm = 0.022) имеют протективное значение для развития заболевания, а гаплотип TGG (OR = 2.19 при рperm = 0.001) ассоциирован с повышенным риском развития ПОУГ у женщин.

Ключевые слова: LOXL1, ассоциации, первичная открытоугольная глаукома, полиморфизм, женщины.

Глаукома – это группа гетерогенных нейро-дегенеративных заболеваний с общими патогенетическими путями, в основе которых лежит прогрессирующая потеря ганглиозных клеток сетчатки и аксонов зрительного нерва, приводящая к дефектам поля зрения [1]. Эпидемиологические исследования показывают, что во всем мире 64.3 млн человек в возрасте 40–80 лет страдают глаукомой и по прогнозам ученых распространенность заболевания увеличится до 111.8 млн в 2040 г. [1]. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) – это наиболее распространенная форма глаукомы, которая является одной из основных причин слепоты во всем мире [2, 3]. Следует отметить, что наиболее часто ПОУГ встречается среди женщин и несколько реже среди мужчин [2, 3].

Согласно литературным данным генетические факторы играют важную роль в развитии глаукомы [4, 5]. Результаты полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) выявили ряд генов-кандидатов, ассоциированных с глаукомой, включая ген лизилоксидазоподобного фермента (LOXL1) [6–8]. Продукт гена LOXL1 модулирует биогенез внеклеточного матрикса путем сшивания эластина и коллагена в соединительных тканях [9]. Эластин является основным компонентом эластических волокон внеклеточного матрикса решетчатой пластинки, и деформация решетчатой пластинки может приводить к повреждению аксонов ганглиозных клеток сетчатки [9]. Показана связь ряда полиморфных локусов гена LOXL1 с уровнем его экспрессии [8, 10].

Важно отметить, что до недавнего времени считалось, что полиморфизм гена LOXL1 ассоциирован только с псевдоэксфолиативным синдромом/псевдоэксфолиативной глаукомой (ПЭС/ПЭГ) и не связан с развитием других видов глаукомы (ПОУГ, первичная закрыто-угольная глаукома, пигментная глаукома) [11]. Однако в последние годы появились данные об ассоциации полиморфизма гена LOXL1 с ПОУГ [12], в том числе в полногеномных исследованиях [7].

Цель настоящей работы – репликативное исследование ассоциаций полиморфизма гена LOXL1 с ПОУГ у женского населения Центрально-Черноземного региона России.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Выборка для исследования представлена 510 женщинами, из которых 290 – больные ПОУГ и 220 – контрольная группа. Специализированное обследование проводилось на клинической базе отделения офтальмохирургии Белгородской областной клинической больницы. Все больные ПОУГ и индивидуумы контрольной группы дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

В группу больных включались индивидуумы с диагнозом ПОУГ, который был верифицирован в результате клинического и клинико-инструментального обследования пациентов. Диагноз ПОУГ устанавливался на основе соответствующих критериев – высокое внутриглазное давление (ВГД выше 21 при пневмотонометрии и выше 25 при тонометрии по Маклакову), глаукоматозная экскавация диска зрительного нерва, характерные изменения периферического поля зрения [13]. Среди пациенток с ПОУГ сердечно-сосудистые заболевания встречались у 72.76%, болезни эндокринной системы – 15.86%, нервной – 14.83%, пищеварительной – 12.07%, половой – 11.03%, мочевыделительной – 7.24%. В группу контроля включены индивидуумы, не имеющие ПОУГ (ВГД ниже 21 при пневмотонометрии и ниже 25 при тонометрии по Маклакову, отсутствие глаукоматозной экскавации диска зрительного нерва и характерных изменений периферического поля зрения), других заболеваний глаз и тяжелой сопутствующей соматической патологии, сопровождающейся поражением глаз [14]. В исследуемые выборки больных и контроля включались неродственные индивидуумы русской национальности, родившиеся и проживающие в Центрально-Черноземном регионе России [15, 16]. Возраст больных ПОУГ и контрольной группы достоверно не отличался (62.24 ± 11.45 и 61.78 ± ± 11.06 лет соответственно при р > 0.05).

В качестве объекта для экспериментального исследования использовалась геномная ДНК (выделена из образцов венозной крови фенольно/хлороформным методом экстракции) [17]. Для молекулярно-генетического исследования был проведен отбор полиморфных локусов гена LOXL1 на основе следующих критериев [18, 19]: 1) ассоциации с глаукомой согласно результатам проведенных ранее полногеномных исследований; 2) наличие регуляторного потенциала и связи с экспрессией генов [20]; 3) частота минорного аллеля 5% и более.

При отборе SNPs использовались каталог полногеномных исследований (GWAS) (http://www.genome.gov/gwastudies/) и база данных HaploReg (http://archive.broadinstitute.org/mammals/haploreg/). Согласно вышеуказанным критериям для настоящего исследования были отобраны три полиморфных локуса гена LOXL1 (rs2165241, rs4886776, rs893818). Все три полиморфизма ассоциированы с глаукомой (эксфолиативная глаукома/синдром) по данным GWAS [6, 8, 21, 22], имели значимый регуляторный потенциал и были связаны с экспрессией генов, частота минорных аллелей превышала 5%.

Для генотипирования SNPs применяли метод полимеразной цепной реакции (технология Tag-Man зондов) и локус-специфические наборы, разработанные и синтезированные ООО “Тест-Ген” (г. Ульяновск). Экспериментальные исследования выполняли на приборе-амплификаторе CFX96 (фирма-производитель Bio-Rad) согласно протоколу фирмы-разработчика.

Для анализа ассоциаций полиморфных локусов и их гаплотипов с ПОУГ использовали метод логистической регрессии [23, 24], имплементированный в программе plink 1.06 (представлена в свободном доступе на электронном ресурсе http:// pngu.mgh.harvard.edu/Èpurcell/plink). Расчеты выполняли в рамках доминантной, аддитивной и рецессивной генетических моделей [25]. Неравновесие по сцеплению SNPs гена LOXL1 оценивалось на основе коэффициентов Левонтина (D') и Пирсона (r2). Для оценки характера ассоциации использовали показатель отношения шансов (ОR) и его 95%-ный интервал (95%СI) [26]. При расчетах проводили коррекцию на множественные сравнения (выполнялась адаптивная пермутационная процедура) и ковариаты (возраст). За статистически значимый принимали показатель рperm < 0.05 [27].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По всем изучаемым трем полиморфным локусам гена LOXL1 (rs2165241, rs4886776, rs893818) как среди больных, так и в контроле в распределении генотипов (наблюдаемом и ожидаемом) было выполнено равновесие Харди–Вайнберга (с учетом поправки Бонферрони на количество анализируемых локусов, n = 3, pbonf > 0.017) (табл. 1). Встречаемость минорных (редких) аллельных вариантов была выше 17%.

Таблица 1.

Характеристика распределения полиморфных локусов гена LOXL1 среди пациенток с ПОУГ и женщин контрольной группы

Полиморфизм Редкий аллель Частый аллель Частота редкого аллеля Кол-во изученных хромосом Данные о распределении генотипов, число (%)* Наблюдаемая гетерозиготность (Ho) Ожидаемая гетерозиготность (He)  рHWE
Больные ПОУГ (n = 290)
rs2165241 C T 0.276 576 24/111/153 (8.33/38.54/53.13) 0.385 0.400 0.556
rs4886776 A G 0.189 572 4/100/182 (1.39/34.97/63.64) 0.350 0.306 0.019
rs893818 A G 0.176 568 9/82/193 (3.17/28.87/67.96) 0.289 0.290 1.000
Контрольная группа (n = 220)
rs2165241 C T 0.461 438 45/112/62 (20.55/51.14/28.31) 0.511 0.497 0.786
rs4886776 A G 0.271 432 15/87/114 (6.94/40.28/52.78) 0.403 0.395 0.864
rs893818 A G 0.259 432 14/84/118 (6.48/38.89/54.63) 0.389 0.384 1.000

* Приведены данные в формате гомозиготы по редкому аллелю/гетерозиготы/гомозиготы по частому аллелю.

Установлены ассоциации изученных полиморфных локусов гена LOXL1 (rs2165241, rs4886776 и rs893818) с развитием ПОУГ у женщин (табл. 2). Полиморфизм rs2165241 ассоциирован с ПОУГ в рамках всех трех анализируемых генетических моделей: аддитивной – OR = 0.45 (р = 7.55 × 10–7, рperm = 1.00 × 10–6), доминантной – OR = 0.37 (р = = 6.46 × 10–6, рperm = 7.00 × 10–6) и рецессивной – OR = 0.33 (р = 0.0004, рperm = 0.0005). Полиморфные локусы rs4886776 и rs893818 связаны с развитием заболевания у женщин согласно аддитивной (OR = 0.62, р = 0.012, рperm = 0.015 и OR = 0.62, р = = 0.008, рperm = 0.007 соответственно) и доминантной (OR = 0.63, р = 0.032, рperm = 0.031 и OR = 0.53, р = 0.004, рperm = 0.004 соответственно) генетических моделей. При этом следует отметить, что все альтернативные варианты данных полиморфных локусов (аллель С rs2165241, аллели А rs4886776 и rs893818) имеют протективное значение для формирования заболевания (OR < 1).

Таблица 2.

Ассоциации полиморфизма гена LOXL1 с ПОУГ у женщин

SNP Аллели, генотипы Больные, n (%) Контроль, n (%) OR (95%CI) p
rs2165241     Объем выборки 288 219    
C vs T (аллельная модель) 159/417 (27.60/72.40) 202/236 (46.12/53.88) 0.45 (0.34–0.58) 1.06Е-09
C/C vs T/C vs T/T (аддитивная модель) 24/111/153 (8.33/38.54/53.13) 45/112/62 (20.55/51.14/28.31) 0.45 (0.33–0.62) 7.55Е-7
C/C + T/C vs T/T (доминантная модель) 135/153 (46.87/53.13) 157/62 (71.69/28.31) 0.37 (0.24–0.57) 6.46Е-6
C/C vs T/C + T/T (рецессивная модель) 24/264 (8.33/91.67) 45/174 (20.55/79.45) 0.33 (0.18–0.61) 0.004
rs4886776     Объем выборки 286 216    
A vs G (аллельная модель) 108/464 (18.88/81.12) 117/315 (27.08/72.92) 0.63 (0.47–0.84) 0.02
A/A vs G/A vs G/G (аддитивная модель) 4/100/182 (1.39/34.97/63.64) 15/87/114 (6.94/40.28/52.78) 0.62 (0.43–0.90) 0.012
A/A + G/A vs G/G (доминантная модель) 104/182 (36.36/63.64) 102/114 (47.22/52.78) 0.63 (0.41–0.96) 0.032
A/A vs G/A + G/G (рецессивная модель) 4/282 (1.39/98.61) 15/201 (6.94/93.06) 0.30 (0.09–1.03) 0.056
rs893818     Объем выборки 284 216    
A vs G (аллельная модель) 100/468 (17.61/82.39) 112/320 (25.93/74.07) 0.61 (0.45–0.83) 0.001
A/A vs G/A vs G/G (аддитивная модель) 9/82/193 (3.17/28.87/67.96) 14/84/118 (6.48/38.89/54.63) 0.62 (0.43–0.88) 0.008
A/A + G/A vs G/G (доминантная модель) 91/193 (32.04/67.96) 98/118 (45.37/54.63) 0.53 (0.35–0.82) 0.004
A/A vs G/A + G/G (рецессивная модель) 9/275 (3.17/96.83) 14/202 (6.48/93.52) 0.69 (0.26–1.87) 0.469

Примечание. Результаты получены методом логистической регрессии; ОR – отношение шансов, 95%CI – 95%-ный доверительный интервал; p – уровень статистической значимости.

Выявлено, что три изученных нами полиморфизма гена LOXL1 (rs2165241, rs4886776, rs893818) расположены рядом (физическое расстояние между ними равно 6 тыс. пар нуклеотидов), находятся в состоянии неравновесия по сцеплению (r2 = 0.31–0.72, D' = 0.78–0.87) и образуют единый гаплоблок. Определены ассоциации с формированием ПОУГ у женщин трех гаплотипов rs2165241–rs4886776–rs893818 гена LOXL1 (табл. 3): TGG (OR = 2.19, р = 2 × 10–6, рperm = 0.001), CGG (OR = 0.44, р = 0.0001, рperm = 0.002), CAA (OR = = 0.56, p = 0.006, рperm = 0.022).

Таблица 3.

Ассоциации гаплотипов полиморфных локусов LOXL1 с ПОУГ у женщин

Гаплотип Частота гаплотипа OR p
больные (n = 290) контроль (n = 220)
CAA 0.143 0.206 0.56 0.006
TAA 0.012 0.028 0.48 0.24
CGA 0.011 0.013 0.83 0.809
TGA 0.010 0.009 2.74 0.197
CAG 0.015 0.017 1.51 0.533
TAG 0.019 0.020 1.44 0.536
CGG 0.110 0.227 0.44 0.0001
TGG 0.680 0.480 2.19 2.00E-06

Примечание. Результаты получены методом логистической регрессии; ОR – отношение шансов; p – уровень статистической значимости.

Полученные нами результаты согласуются с литературными данными по этому вопросу. В первом полногеномном исследовании глаукомы, выполненном в 2007 г. G. Thorleifsson et al. [8] в популяциях Исландии и Швеции, в исследование были включены 274 больных с ПЭГ, 290 пациентов с ПОУГ (таким образом, выборка больных с глаукомой в целом составила 564 человека) и 14  672 человека контрольной группы. Авторами были установлены ассоциации rs2165241 гена LOXL1 с развитием как ПЭГ (OR = 3.62, р = 1.00 × 10−27), так и глаукомы в целом (обьединенная выборка ПЭГ и ПОУГ) (OR = 1.96, р = 1.30 × 10–16).

Значимая роль полиморфизма rs2165241 гена LOXL1 в формировании псевдоэксфолиативного синдрома без глаукомы была показана и в полногеномном исследовании K. Zagajewska et al. [21] в польской популяции (работа выполнена на выборке из 209 индивидуумов, в том числе больных – 103 и контроля – 106). Авторы установили, что минорный аллель С является протективным фактором развития ПЭС (OR = 0.24), тогда как референсный для него аллель Т существенно повышает риск развития заболевания (OR = 4.2, р = 2.77 × 10–10).

Следует отметить, что наши данные полностью соответствуют результатам ранее выполненного исследования V. Zanon-Moreno et al. [12] в испанской популяции. В данной работе (проведено генетическое исследование 232 больных ПОУГ и 241 контроля) установлено, что полиморфизм rs2165241 гена LOXL1, ранее показавший, как отмечают авторы, ассоциации с псевдоэксфолиативной глаукомой, также ассоциирован и с развитием ПОУГ в популяции средиземноморья, причем как и для ПЭГ повышает риск развития ПОУГ аллель Т rs2165241 гена LOXL1 (согласно рецессивной генетической модели для TT в сравнении с CC OR = = 2.19 95%CI 1.33–3.62, при коррекции на возраст и вес OR = 2.07 95%CI 1.20–3.57).

Значимая роль аллеля Т rs2165241 как фактора риска ПЭС/ПЭГ показана в исследованиях латино-американского населения [28], немецкой и итальянской популяций [29], жителей Испании [30] и других популяций [31–33]. Результаты метаанализа, представленные в работе J.Z. Tang et al. [34], свидетельствуют о протективном значении генотипа СС rs2165241 при формировании псевдоэксфолиативного синдрома/глаукомы.

Следует отметить, что полиморфные варианты локуса rs2165241 гена LOXL1 имеют разнонаправленный характер ассоциаций с развитием заболевания в популяциях разного этнического состава. Так, если в европейских популяциях, как установлено в работах, приведенных нами выше [8, 21, 29], фактором риска развития ПЭС/ПЭГ является аллель T rs2165241, то в азиатских популяциях фактором риска формирования заболевания служит аллель С rs2165241 [29, 35]. Также следует отметить, что в европейских популяциях, как правило, частым является аллель T rs2165241, а в азиатских – аллель С rs2165241 [12, 21, 35].

Связь рассмотренного в нашей работе SNP rs893818 гена LOXL1 с ПЭГ при полногеномном уровне статистической значимости впервые была обнаружена в 2014 г. научным коллективом M. Na-kato et al. [6] при изучении населения Японии. Ассоциации с ПЭС rs4886776 гена LOXL1 впервые была продемонстрирована в GWAS исследовании T. Aung et al. [22]. При этом следует отметить, что в данной работе были обнаружены разнонаправленные ассоциации rs4886776 LOXL1 с ПЭС в популяциях с разным этническим составом: аллельный вариант А rs4886776 служит фактором риска для ПЭС в популяции Японии (OR = 9.87, р = 2.35 × 10–217) и что явилось, как указывают авторы в своей работе, “сюрпризом” для них, служит протективным фактором для ПЭС в неяпонских популяциях (в том числе и европеоидных) (OR = 0.49, р = 2.35 × 10–317). Эти данные полностью согласуются с полученными в нашей работе результатами – в изученной нами популяции России (европеоидная популяция) протективным фактором развития ПОУГ является аллель А rs4886776 гена LOXL1 (OR = 0.63). Разнонаправленный характер ассоциации другого полиморфизма гена LOXL1 – rs4886778 с развитием псевдоэксфолиативного синдрома выявлен и в работе F. Pasutto et al. [29]: в итальянской и немецкой популяциях фактором риска развития заболевания является аллель С rs4886778 (OR = 3.95, р = 1.54 × 10–32 и OR = 3.10, р = 8.30 × 10–22 соответственно), тогда как в японской популяции рисковое значение имеет аллель А (OR = 6.85, р = = 1.53 × 10–136).

Следует отметить, что изучаемые нами однонуклеотидные полиморфные локусы расположены в первом интроне гена LOXL1. Данные полиморфные варианты, согласно ранее опубликованным данным, модифицируют активность промоторного участка гена LOXL1-AS1 [36], влияют на связывание этого региона ДНК с фактором транскрипции RXRa и вовлечены в процессы альтернативного сплайсинга гена LOXL1 [29]. Ген LOXL1-AS1 (LOXL1 antisense RNA 1) – это длинная некодирующая РНК, обладающая существенными регуляторными эффектами [37]. Литературные источники указывают на вовлеченность LOXL1-AS1 в патофизиологию псевдоэксфолиативного синдрома за счет участия в клеточном стрессовом ответе, при котором наблюдается значительная дисрегуляция экспрессии этой некодирующей РНК [36]. Показана значимая роль lncRNA LOXL1-AS1 в модуляции экспрессии генов, отвечающих за реакцию на оксидативный стресс, деградацию экстрацеллюлярного матрикса, вовлеченных в формирование коллагеновых структур (HMOX1, TIMP3, LOXL4, ACTA2, COL6A3 и др.), и других генов, имеющих “ключевое” значение для патофизиологии глаукомы [38].

Полученные данные свидетельствуют о вовлеченности в формирование ПОУГ у женщин Центрально-Черноземного региона России полиморфных локусов гена LOXL1 (rs2165241, rs4886776, rs893818). Аллельные варианты С rs2165241, А rs4886776, А rs893818, а также гаплотип CAA rs2165241–rs4886776–rs893818 проявляют “защитную” роль” при формировании ПОУГ у женского населения Центрально-Черноземного региона России, тогда как гаплотип TGG, наоборот, связан с более высоким риском возникновения ПОУГ.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Tham Y.C., Li X., Wong T.Y. et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: A systematic review and meta-analysis // Ophthalmology. 2014. V. 121. P. 2081–2090.

  2. Grzybowski A., Och M., Kanclerz P. et al. Primary open angle glaucoma and vascular risk factors: A review of population based studies from 1990 to 2019 // J. Clin. Med. 2020. V. 9(3). P. 761.

  3. Kreft D., Doblhammer G., Guthoff R.F., Frech S. Prevalence, incidence and risk factors of primary open –angle glaucoma –a cohort study based on longitudinal data from a German public health in surname // BMC Public Health. 2019. V. 19. P. 851.

  4. Liu Y., Allingham R.R. Molecular genetics in glaucoma // Exp. Eye Res. 2011. V. 93. P. 331–339.

  5. Eliseeva N., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. The haplotype of the CDKN2B-AS1 gene is associated with primary open-angle glaucoma and pseudoexfoliation glaucoma in the Caucasian population of Central Russia // Ophthalmic Genet. 2021. V. 13. P. 1–8.

  6. Nakano M., Ikeda Y., Tokuda Y. et al. Novel common variants and susceptible haplotype for exfoliation glaucoma specific to an Asian population // Sci. Rep. 2014. V. 4. P. 5340.

  7. Shiga Y., Akiyama M., Nishiguchi K.M. et al. Genome-wide association study identifies seven novel susceptibility loci for primary open-angle glaucoma // Hum. Mol. Genet. 2018. V. 27. P. 1486–1496.

  8. Thorleifsson G., Magnusson K.P., Sulem P. et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma // Science. 2007. V. 317. P. 1397–1400.

  9. Liu X., Zhao Y., Gao J. et al. Elastic fiber homeostasis requires lysyl oxidase–like 1 protein // Nat. Genet. 2004. V. 36. P. 178–182.

  10. Schlötzer-Schrehardt U., Zenkel M. The role of lysyl oxidase-like 1 (LOXL1) in exfoliation syndrome and glaucoma // Exp. Eye Res. 2019. V. 189. P. 107818.

  11. Aboobakar I.F., Allingham R.R. Genetics of exfoliation syndrome and glaucoma // Int. Ophthalmol. Clin. 2014. V. 54(4). P. 43–56. https://doi.org/10.1097/IIO.0000000000000042

  12. Zanon-Moreno V., Zanon-Moreno L., Ortega-Azorin C. et al. Genetic polymorphism related to exfoliative glaucoma is also associated with primary open-angle glaucoma risk // Clin. Exp. Ophthalmol. 2015. V. 43(1). P. 26–30. https://doi.org/10.1111/ceo.12367

  13. Tikunova E., Ovtcharova V., Reshetnikov E. et al. Genes of tumor necrosis factors and their receptors and the primary open angle glaucoma in the population of Central Russia // Int. J. Ophthalmol. 2017. V. 10. P. 1490–1494. https://doi.org/10.18240/ijo.2017.10.02

  14. Starikova D., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. Novel data about association of the functionally significant polymorphisms of the MMP-9 gene with exfoliation glaucoma in the Caucasian population of Central Russia // Ophthalmic Res. 2021. V. 64(3). P. 458–464. https://doi.org/10.1159/000512507

  15. Reshetnikov E., Zarudskaya O., Polonikov A. et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017. V. 43(7). P. 1139–1144. https://doi.org/10.1111/jog.13329

  16. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with endometrial hyperplasia // Gene. 2020. V. 757. P. 144933. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144933

  17. Reshetnikov E.A., Akulova L.Y., Dobrodomova I.S. et al. The insertion-deletion polymorphism of the ACE gene is associated with increased blood pressure in women at the end of pregnancy // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015. V. 16(3). P. 623–632. https://doi.org/10.1177/1470320313501217

  18. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with uterine leiomyoma // Front. Genet. 2021. V. 11. P. 512940. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.512940

  19. Москаленко М.И., Миланова С.Н., Пономаренко И.В. и др. Исследование ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с развитием артериальной гипертензии у мужчин // Кардиология. 2019. Т. 59. № 7S. С. 31–39. https://doi.org/10.18087/cardio.2598

  20. Полоников А.В., Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оценки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний (обзор) // Научные результаты биомедицинских исследований. 2021. Т. 7. № 1. С. 15–31. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-2

  21. Zagajewska K., Piątkowska M., Goryca K. et al. GWAS links variants in neuronal development and actin remodeling related loci with pseudoexfoliation syndrome without glaucoma // Exp. Eye Res. 2018. V. 168. P. 138–148.

  22. Aung T., Ozaki M., Mizoguchi T. et al. A common variant mapping to CACNA1A is associated with susceptibility to exfoliation syndrome // Nat. Genet. 2015. V. 47. P. 387–392.

  23. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with endometriosis // Reprod. Biomed. Online. 2020. V. 41(5). P. 943–956. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2020.04.016

  24. Minyaylo O., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. Functionally significant polymorphisms of the MMP-9 gene are associated with peptic ulcer disease in the Caucasian population of Central Russia // Sci. Rep. 2021. V. 11(1). P. 13515. https://doi.org/10.1038/s41598-021-92527-y

  25. Golovchenko O., Abramova M., Ponomarenko I. et al. Functionally significant polymorphisms of ESR1 and PGR and risk of intrauterine growth restriction in population of Central Russia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2020. V. 253. P. 52–57. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.07.045

  26. Litovkina O., Nekipelova E., Dvornyk V. et al. Genes involved in the regulation of vascular homeostasis determine renal survival rate in patients with chronic glomerulonephritis // Gene. 2014. V. 546(1). P. 112–116. https://doi.org/10.1016/j.gene.2014.04.020

  27. Moskalenko M., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. Polymorphisms of the matrix metalloproteinase genes are associated with essential hypertension in a Caucasian population of Central Russia // Sci. Rep. 2021. V. 11(1). P. 5224. https://doi.org/10.1038/s41598-021-84645-4

  28. Jaimes M., Rivera-Parra D., Miranda-Duarte A. et al. Prevalence of high-risk alleles in the LOXL1 gene and its association with pseudoexfoliation syndrome and exfoliation glaucoma in a Latin American population // Ophthalmic Genet. 2012. V. 33. P. 12–17.

  29. Pasutto F., Zenkel M., Hoja U. et al. Pseudoexfoliation syndrome-associated genetic variants affect transcription factor binding and alternative splicing of LOXL1 // Nat. Commun. 2017. V. 8. P. 15466.

  30. Álvarez L., García M., González-Iglesias H. et al. LOXL1 gene variants and their association with pseudoexfoliation glaucoma (XFG) in Spanish patients // BMC Med. Genet. 2015. V. 16. P. 72.

  31. Aragon-Martin J.A., Ritch R., Liebmann J. et al. Evaluation of LOXL1 gene polymorphisms in exfoliation syndrome and exfoliation glaucoma // Mol. Vis. 2008. V. 14. P. 533–541.

  32. Yaz Y., Yıldırım N., Aydın Yaz Y. et al. Three single nucleotide polymorphisms of LOXL1' in a Turkish population with pseudoexfoliation syndrome and pseudoexfoliation glaucoma // Turk. J. Ophthalmol. 2018. V. 48(5). P. 215–220. https://doi.org/10.4274/tjo.83797

  33. Kobakhidze N., Tabagari S., Chichua G. LOXL1 gene variants in association with exfoliation syndrome in georgian population // Georgian Med. News. 2019. V. 286. P. 32–36.

  34. Tang J.Z., Wang X.Q., Ma H.F. et al. Association between polymorphisms in lysyl oxidase-like 1 and susceptibility to pseudoexfoliation syndrome and pseudoexfoliation glaucoma // PLoS One. 2014. V. 9(3). P. e90331.

  35. Chen L., Jia L., Wang N. et al. Evaluation of LOXL1 polymorphisms in exfoliation syndrome in a Chinese population // Mol. Vis. 2009. V. 15. P. 2349–2357.

  36. Hauser M.A., Aboobakar I.F., Liu Y. et al. Genetic variants and cellular stressors associated with exfoliation syndrome modulate promoter activity of a lncRNA within the LOXL1 locus // Hum. Mol. Genet. 2015. V. 24. P. 6552–6563.

  37. Cissé Y., Bai L., Meng T. LncRNAs in genetic basis of glaucoma // BMJ Open Ophthalmol. 2018. V. 3. P. e000131.

  38. Aboobakar I.F., Qin X., Stamer W.D. et al. A lncRNA in the LOXL1 locus modulates the expression of genes relevant to exfoliation glaucoma pathobiology // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 2016. V. 57. P. 790.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал