Генетика. T. 59, Номер 11, 2023

  1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 59, № 11, 2023

Генетика, 2023, T. 59, № 11, стр. 1253-1269

Генетическая оценка прогнозируемого остаточного потребления корма и экспрессия значимых генов-кандидатов свиней породы дюрок и товарных помесей второго поколения

А. А. Белоус 1, *, А. А. Сермягин 1, Н. А. Зиновьева 1

1 Федеральный исследовательский центр животноводства – ВИЖ им. академика Л.К. Эрнста
142132 пос. Дубровицы, Московская обл., Россия

* E-mail: belousa663@gmail.com

Поступила в редакцию 27.04.2023
После доработки 29.05.2023
Принята к публикации 02.06.2023

Полный текст (PDF)

Аннотация

Остаточное потребление корма (RFI) – одна из основных и сложных кормовых характеристик, которая экономически важна для животноводства. Однако генетические и биологические механизмы, регулирующие данный признак, у свиней в значительной степени неизвестны. Таким образом, настоящее исследование было направлено на выявление полногеномных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), генов-кандидатов, участвующих в регуляции RFI, их биологических путей и кластеризации, с использованием полногеномного анализа ассоциации (GWAS). Исследование проводилось на свиньях породы дюрок (n = 783) и их товарных гибридах второго поколения (n = 250), проходящих тестовый откорм на автоматических кормовых станциях индивидуального учета. В результате были получены значимые по онтологии биологических функций и по экспрессии в тканях и органах гены, имеющие связь с RFI. К таким генам-кандидатам отнесены гены, кодирующие адгезию–рецептор, связанный с белком G6 (ADGRG6), центромерный белок S (APITD1), карбоксипептидазу E (CPE), трансмембранный кальций-связывающий белок (SYTL2), молекулу клеточной адгезии 1 (CADM1), протоонкоген Fli-1, фактор транскрипции ETS (FLI1), трансмембранный белок 3 теневрина (TENM3), простагландин Е4 (PTGER4) и член 2 подсемейства D калиевых потенциал-зависимых каналов (KCND2). Также анализ полученных данных по кластеризации показал разделение на биологическую, функциональную и молекулярную библиотеки и данные, опубликованные в PubMed. Объединяя полученную информацию, можно сказать, что генетическая составляющая показателя прогнозируемого остаточного потребления корма важна, о чем было указано в предыдущих исследованиях. В связи с чем возникает необходимость создания молекулярных диагностик и разработки расчетов геномной оценки, в совокупности с конверсией корма, что позволит улучшить показатели продуктивности в племенных стадах свиней и улучшить качество производимой продукции.

Ключевые слова: эффективность использования корма, прогнозируемое остаточное потребление корма, геномная оценка, полногеномное ассоциативное исследование, экспрессия генов, хрячки породы дюрок, помеси второго поколения, свиноводство.

Корма являются основным экономическим фактором в свиноводстве и составляют 60–70% от общей стоимости производства. Стратегии, повышающие эффективность кормления, являются приоритетными для отрасли свиноводства и направлены, в первую очередь, на снижение кормовых затрат и выделение питательных веществ. В связи с этим показатель остаточного потребления корма (RFI) считается наиболее подходящей мерой для изучения биологических факторов, влияющих на эффективность корма, поскольку в рамках этой меры учитываются различия в производственных характеристиках, таких как живая масса, скорость роста, состав тела и условия содержания [1]. В последние годы были предприняты значительные усилия для понимания физиологической и молекулярно-генетической характеристики RFI у свиней разных пород. Результаты исследований выявили ряд процессов, лежащих в основе формирования данного признака, включая переваривание и всасывание питательных веществ, обмен белка, энергетический метаболизм и иммунную функцию [2–5]. Также было установлено, что изменения в функциях митохондрий влияют на эффективность использования корма, что соответствует их центральной роли в энергетическом метаболизме [6, 7]. С другой стороны, и изменение иммунного ответа также было определено как фактор, влияющий на данный признак [4, 8, 9].

Независимо от биологических процессов, влияющих на RFI, получение ранних предикторов показателей эффективности использования корма имеет весомую значимость, поскольку измерение индивидуального потребления корма невозможно в коммерческих производственных системах, без использования автоматических кормовых станций индивидуального откорма. В этом отношении геномная селекция является актуальной и необходимой, поскольку позволяет проводить раннюю селекцию без необходимости прямого измерения потребления корма [10]. Для оптимизации как научной, так и производственной работы возрастает потребность в разработке и расширении панелей для функционально-биологически важных SNP, которые повысят точность геномных прогнозов по таким сложным признакам, как RFI. Для работы по данному этапу возникает существенная потребность в поиске достоверных генов-кандидатов методом полногеномного анализа, для последующего выявления их экспрессии и включения в тест-системы. Показатель RFI имеет умеренную наследуемость (0.21–0.33), поэтому геномная оценка поспособствует получению достоверной информации генетического прогресса, по сравнению с традиционными методами селекции, основанными на оценке фенотипа и родословной [11–14]. Необходимо выявлять гены, которые изменяют мотивы сайтов связывания факторов транскрипции в промоторных областях и дифференциально экспрессируются у различных животных. При таком подходе важно, чтобы транскриптомный анализ выполнялся в тканях с наибольшим влиянием на признак прогнозируемого остаточного потребления корма, таких как печень и мышцы. Гены, идентифицированные в метаболически значимых тканях, изученные в разных популяциях свиней, являются более достоверными для изучаемого признака. Для показателя прогнозируемого остаточного потребления корма наиболее ключевыми являются печень и мышцы [6, 15].

В связи с вышеизложенной актуальностью цель исследований заключается в выявлении метаболически важных генов-кандидатов методом полногеномного ассоциативного исследования, имеющих значимость для показателя прогнозируемого остаточного потребления корма у чистопородных свиней и их помесей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Научно-исследовательская работа проводилась на генотипированных хрячках породы дюрок (n = 783) и их помесей (F2, n = 250), проходящих тестовый откорм на автоматических кормовых станциях индивидуального учета. Расчет признака прогнозируемого остаточного потребления корма для каждой популяции был по следующей модели множественной регрессии [16]:

для свиней породы дюрок:

$\begin{gathered} {\text{RFI}} = {\text{ADFI}} - \\ - \,\,(412.42 + 56.18{\text{MW}}{{{\text{T}}}^{{0.75}}} + 0.59{\text{ADG}}); \\ \end{gathered} $

для товарных помесей:

$\begin{gathered} {\text{RFI}} = {\text{ADFI}} - \\ - \,\,(1870.04 + 75.07{\text{MW}}{{{\text{T}}}^{{0.75}}} - 0.81{\text{ADG}}), \\ \end{gathered} $

где RFI – прогнозируемое остаточное потребление корма, г; ADFI – среднесуточное потребление корма, г; MWT0.75 – средняя метаболическая масса животного, кг; ADG – среднесуточный прирост, г.

В качестве материала для молекулярно-генетических исследований использовали пробы ткани (ушные выщипы). Выделение ДНК проводили с помощью наборов для геномной ДНК серии “ДНК-Экстран” (ЗАО “Синтол”, Россия), в соответствии с протоколом фирмы-производителя. Концентрацию двухцепочечной ДНК определяли с помощью флуориметра Qubit 2.0 (Invitrogen/Life Technologies, США). Для определения качества ДНК измеряли соотношение OD260/OD280 (cпектрофотометр NanoDrop8000; ThermoFisher Scientific, США). Для анализа использовали ДНК с OD260/OD280 = 1.6–1.8. Полногеномное генотипирование проводили с использованием высокоплотных ДНК-чипов Porcine GGP HD (платформа GeneSeek Genomic Profiler; Neogene, США), содержащих ≈70 тыс. SNP. Контроль качества и фильтрацию данных генотипирования для каждого SNP и каждого образца выполняли с использованием программного пакета PLINK 1.9 (http://zzz.bwh.harvard.edu/plink/), применяя следующие фильтры:

– сall-rate по всем исследуемым SNP для индивидуального образца не ниже 90%;

– сall-rate для каждого из исследованных SNP по всем генотипированным образцам не ниже 90%;

– частота встречаемости минорных аллелей (MAF) ≥0.05;

– отклонение генотипов по SNP от распределения по Харди–Вайнбергу в совокупности протестированных образцов.

Для поиска генов-кандидатов, локализованных в области идентифицированных SNP, и их экспрессии, использовали геномный ресурс Sscrofa11.1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/assembly/GCF_000003025.6) и Ensembl (www.ensembl.org). Функциональные аннотации и выявление обогащения генов выполняли с привлечением базы данных DAVID (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) и STRING (tring-db.org).

Кластеризацию полученных генов-кандидатов проводили в программе TopCluster (https://toppcluster.cchmc.org/) с применением биологических, молекулярных библиотек и публикаций PubMed.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Статистическая обработка фенотипических данных

Порода дюрок используется как отцовская при выведении товарных помесей второго поколения. В связи с чем сравнительный аспект на генетическом уровне показателя прогнозируемого остаточного потребления корма необходим для понимания и улучшения селекционного отбора. Изначально провели исследование по соотношению фактических данных среднесуточного прироста и RFI (рис. 1). На рис. 1,а хрячки породы дюрок в большей части распределены в группу I (ADG > 960, RFI < –0), что указывает на хорошую усвояемость корма, в связи с чем можно их рекомендовать в племенное ядро стада. Большая часть товарных помесей, представленных на рис. 1,б, принадлежит IV (мясной) группе (ADG < 1020, RFI < –0).

Рис. 1.

Распределение прогнозируемого остаточного потребления корма по группам I–IV в зависимости от среднесуточного прироста. а – популяция хрячков породы дюрок; б – популяция помесей второго поколения.

Свиньи породы дюрок и их помеси считаются скороспелыми животными, по данным исследований среднесуточный прирост составил 960 и 1020 г соответственно. Регуляция генетического материала по хозяйственно полезным признакам необходима для выхода качественной мясной продукции и получения быстрорастущих товарных свиней.

Полногеномное ассоциативное исследование прогнозируемого остаточного потребления корма

После фильтрации данных осталось 43 212 SNP по породе дюрок и 43 687 SNP по товарным помесям второго поколения (рис. 2).

Рис. 2.

Манхэттен- и QQ-графики показателя прогнозируемого остаточного корма: а – по породе дюрок, б – QQ plot по породе дюрок, в – по товарным гибридам второго поколения (F2), г – QQ plot F2. На графике выделены хромосомные регионы, выходящие за порог полногеномных исследований.

Прогнозируемое остаточное потребление корма характеризуется выявленными 178 SNP на 17 из 18 SSA (порода дюрок) и 27 SNP на 10 из 18 SSA (F2). SNP, выходящие за полногеномный порог, обнаружены на SSA6 (WU_10.2_6_29045127), SSA10 (ASGA0048559) и SSA12 (MARC0093419) у чистопородных хрячков и на SSA1 (ALGA0006952) – у боровов. WU_10.2_6 был ранее выявлен в исследованиях An M. [17] как маркер, влияющий на репродуктивные аномалии у свиноматок, связанные со смертностью поросят. На позиции 15567222 BP данного SNP выявлен предген ZFHX3 (Zinc finger homeobox 3). SNP ALGA0006952 был обнаружен как маркер, влияющий на выработку андростенона (стероидный феромон, содержащийся в слюне кабана) и скатола (образуется в кишечнике животных в результате разложения триптофана — одной из α-аминокислот, входящих в состав белков) в организме кабана и свиней [18].

Структурная и функциональная аннотация генов-кандидатов

Структурная аннотация выявила наличие 358 генов-кандидатов, из них 345 – у свиней породы дюрок и 13 – у товарных помесей второго поколения. После фильтрации генов по их экспрессии и биологическим библиотекам в программе DAVID (табл. 1) было получено 60 генов-кандидатов, имеющих функциональное значение в данном исследовании. Мы описали наиболее значимые гены по биологическим функциям и по которым есть опубликованные исследования.

Таблица 1.

Структурная и функциональная аннотация генов-кандидатов

Порода Хромосома SNPпозиция Генпротяженность Функциональная аннотация
F2 1 ALGA000697322491434…22891434 EPM2A19806363..19893350 Отвечает за нейродегенерацию, атаксию, миоклонус-эпилепсию и нарушение ответа на поведенческую функцию
ADGRG622662009..22802166 Отвечает за развитие нервной системы
SMPDL3A39848641..39869184 Связан с метаболизмом жира в качестве гена-кандидата для специфической регуляции внутримышечного отложения жира
PKIB39913753..40022971 Играет решающую роль в уничтожении внутримакрофагов, ухудшает внутриклеточный рост и выживаемость Salmonella
ALGA000694342603383…43003383 MAN1A142729722..42896290 Отвечает за процесс углеводного метаболизма
MARC003338852514383…52914383 KCNQ552435332..52939705 Предположительно связан с близорукостью
ORC355982132..56044244 Стимулирует развитие нервной системы
PLK122537814..22550901 Индуцирует хромосомную нестабильность и подавляет контрольные точки клеточного цикла, чтобы стимулировать онкогенез
CHP222473241..22478697 Играет важную роль в патогенезе вирусов
Дюрок 3 DRGA000406130481388…30881388 SNX2930584707..31133392 Связан с убойными признаками (например, толщина заднего жира) и признаками качества мяса
CPPED130362725..30484250 Регулирует путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), протеинкиназы B (AKT)
SLX438646904..38670173 Выявлен как супрессор опухоли, который активирует специфичность нуклеазы XPF-ERCC1 в репарации перекрестных связей ДНК
NLRC338673590..38719188 Связан с иммуноглобулином и колоректальным раком
ASGA001457142592381…42992381 WNK242711388..42837650 Отвечает за рост и метастазирование опухоли
NINJ142654536..42672830 Способствует патогенезу нейровоспаления
ALGA001905244445487…44845487 MERTK44349377..44483400 Отвечает за фагоцитарный клиренс апоптотических клеток и антагонизм врожденных иммунных ответов
F2 ALGA010927046575456…46975456 ARID5A46701628..46714121 Отвечает за развитие, экспрессию тканеспецифических генов и регуляцию роста клеток
MGAT4A55560076..55667221 Избыточная экспрессия необходима в молочной железе свиноматки для улучшения качества клинических исследований
Дюрок 3 ASGA009363169529486…69929486 SFXN569701021..69833971 Связан с метаболизмом железа в организме
RAB11FIP569656660..69699542 Связан с дерматологическими и иммунологическими заболеваниями, повреждениями и аномалиями организма
FGD441683265..41879197 Отвечает за клеточное развитие, рост и пролиферацию, морфологию органов
TNFRSF968590562..68609784 Отвечает за иммунный ответ организма
ERRFI168667651..68682629 Способствует развитию альвеол легких, развитию сосудистой сети и эпителия легких
6 ASGA010067470511450…70911450 APITD170700802..70711719 Отвечает за рост и метастазирование опухоли
KIF1B70495143..70663464 Отвечает за транспорт везикул, развитие нервной системы
FES53472947..53485084 Отвечает за врожденный иммунный ответ
SLC41A353672131..53741033 Переносчик магния
DCAF1612751199..12763777 Связан со среднесуточным приростом
8 ALGA004614914550500…14950500 SLIT214758426..15149515 Связан с морфогенезом клеток
ALGA004911323522374…23922374 PCDH723459475..23872204 Дифференциально экспрессировался в первичных эпителиальных клетках толстой кишки
ATP10D37407677..37531707 Регулирует ожирение [22]
RASL11B39703399..39708174 Вовлечен в клеточный метаболизм, такой как сборка коллагеновых волокон или расположение цитоскелета
CPE43568744..43695475 Связан с диареей у поросят
MSMO143726834..43745784 Связь с репродуктивной способностью свиней и размером помета
BTC70645721..70697538 Выявлен в исследованиях по RFI
PARM170788134..70892642 Играет важную роль в кардиомиогенной дифференцировке [23], играет важную роль в развитии мышц
9 ALGA010913419517492…19917492 SYTL219617287..19763439 Отвечает за развитие эпителиальных клеток
MARC006882242498489…42898489 CADM142644487..42984934 Связан с апоптозом и воспалительными процессами
MPZL345536024..45564210 Отвечает за аномалии кожи и волосяного покрова
JAML45506496..45537304 Кодирует трансмембранные белки Т-клеток [24–26]
Дюрок 9 ALGA010974146564464…46964464 USP246563469..46590392 Ген антипатогена
THY146607022..46612691 Отвечает за сперматогенез, обогащение используется для лечения бесплодия
ASGA009412648588375…48988375 SORL148435350..48653670 Мутации гена приводят к появлению болезни Альцгеймера в раннем возрасте свиньи
H3GA002590255442496…55842496 FLI155612905..55749784 Связан с гемопоэзом
ETS155377264..55512180 Отвечает за положительную регуляцию миграции эндотелиальных клеток кровеносных сосудов и положительную регуляцию дифференцировки эритроцитов
PLEKHA664876803..65027455 Отвечает за формирование переднего окорока
MARC006196166448413…66848413 RAB7B66635636..66666034 Связан с врожденным иммунным ответом
SLC41A166473369..66500367 Связан с внутриклеточным гомеостазом Mg (IMH), является основной клеточной системой оттока Mg2+
STEAP468549142..68570350 Связан с ожирением и резистентностью к инсулину, выявлен у F2
10 DRGA001060140468370…40868370 MAP3K840714004..40746390 Отвечает за рост и метастазирование опухоли
RUBCNL20995439..21036429 Отвечает за мышечную массу
MILR114612177..14637946 Связан с ожирением
TEX1434815472..34975901 Отвечает за сперматогенез
12 ALGA006732654590433…54990433 GAS754752436..54974535 Регулирует аутофагию и гибель клеток
MLH121791276..21877789 Связан с опухолью
TTC21A23797518..23830334 Отвечает за сперматогенез
15 ASGA006952143568475…43968475 TENM341818190..44401747 Отвечает за порок глаза
16 ALGA008940425476449…25876449 PTGER425670832..25686556 Формирует нейроактивное лиганд-рецепторное взаимодействие
SNAI151546446..51552498 Формирует клетки ткани
18 ASGA007942426402504…26802504 KCND226139457..26624210 Связан с серотонинергическими синапсами, транспортом ионов металлов

Примечание. Жирным шрифтом выделены гены, локализованные внутри SNP.

Ген EPM2A (глюканфосфатаза, лафорин), расположен на SSA1. Мутация данного гена, более чем у 95%, вызывает болезнь Лафора – аутосомно-рецессивную прогрессирующую миоклонус-эпилепсию, которая впервые была описана в 1911 г. Прогноз болезни всегда прогрессирующий и фатальный, приводящий к летальному исходу через 5–10 лет после начала клинической картины [19].

Ген ADGRG6 выявлен с основным влиянием на качественные показатели состава туши у бройлеров, полученных от быстрорастущей белоперой бройлерной линии Б [20]. Ген SMPDL3A экспрессируется в первичных макрофагах и секреция из них стимулируется нагрузкой холестерином, лигандами Х-рецепторов печени, циклическим АМФ и N-гликозилированным белком. Данный ген обнаруживается в свежевзятом образце крови [21]. Следующий ген MAN1A1, расположенный на SSA1, выявленный у помесных свиней, связан с фертильностью самок крупного рогатого скота [27], а по программе DAVID – отвечает за процесс углеводного обмена.

Ген KCNQ5, расположенный на SSA1, является важным регулятором транспорта ионов калия и предположительно связан с близорукостью. Известно, что калий играет жизненно важную роль в поддержании нормальных функций клеток, поэтому любой дисбаланс ионов калия отрицательно сказывается на здоровье людей и животных [28]. Следующий ген поло-подобной киназы 1 (PLK1) является ключевым регулятором митотического деления, включая: созревание центросомы, образование биполярного веретена, сегрегацию хроматид, активацию комплекса/циклосомы, способствующего анафазе (APC/C), и выход из митоза. Также известно, что ген PLK1 контролирует многие немитотические события (такие как репликация, ответ на повреждение ДНК и восстановление контрольной точки G2), динамику хромосом и микротрубочек [29]. Проведенные клинические исследования и полученные по ним данные свидетельствуют о том, что данный ген играет ключевую роль в развитии рака у человека и может стать мишенью для разработки противораковых препаратов [30, 31]. Ген PLK1 высоко экспрессируется в широком спектре злокачественных опухолей человека, что связано со значительной степенью злокачественности опухоли, и коррелирует с неблагоприятным прогнозом для пациента [30–32].

В наших исследованиях выявлено значительное количество генов, чья экспрессия связана с раковым образованием клеток и иммунитетом в организме. Qiong J. et al. [33] установили, что ген CHP2 (изоформа 2 белка, гомологичного кальциневрину В) экспрессируется в различных злокачественных клеточных линиях, включая рак яичников. В исследованиях Machuka E.M. et al. [34], проведенных на кенийской породе свиней, отмечается, что данный ген играет важную роль в патогенезе вирусов и отвечает за иммунный статус организма. Ген PCDH7, расположенный на SSA7 свиней породы дюрок, представляет собой трансмембранный рецептор и является членом суперсемейства кадгеринов, гиперэкспрессируется при аденокарциноме (железистый рак) легкого. В то же время данный ген замедляет метастазы в головной мозг при раке легкого и молочной железы. Снижение экспрессии гена PCDH7 было зарегистрировано при колоректальном раке, раке желудка и инвазивном раке мочевого пузыря. Проведенные исследования предполагают контекстно-зависимые функции гена в различных типах опухолей. Учитывая, что ген PCDH7 является потенциально целевой молекулой на поверхности раковых клеток, дальнейшее изучение его роли в онкогенезе in vivo необходимо для оценки терапевтического потенциала ингибирования (подавления активности изучаемых веществ) [35]. Ген TNFRSF9, находящийся на SSA3, играет роль во многих аспектах врожденного и адаптивного иммунитета, включая иммунологию рака и аутоиммунные заболевания. Примечательно, что экспрессия данного гена может также происходить в неиммунных типах клеток, таких как эндотелиальные, нейронные, астроциты и клетки микроглии [36]. Ген NLRC3 был идентифицирован при скрининге генов, кодирующих белки, несущие домены, связывающие нуклеотиды. Ген NLRC3 состоит из N-концевого домена активации и рекрутирования каспаз, центрального домена, связывающего нуклеотиды, и С-концевого домена. Он высоко экспрессируется в иммунных клетках человека и мыши [37].

Достижения в области метаболизма железа, в начале 2000-х гг., пролили свет на многие основные процессы всасывания и распределения железа у млекопитающих [38]. Ген SFXN1 считается геном-кандидатом наследственной анемии. Накопление митохондриального железа является отличительной чертой сидеробластных анемий, которые обычно возникают в результате дефектов биосинтеза или других путей, приводящих к аномальному использованию эритроидного митохондриального железа [39]. Ген ARID5A входит в семейство генов, отвечающих за функции в развитии организма. Экспрессия происходит в тканях [40]. Модификация гликанов важна в фармацевтической промышленности. Особенно сиаловая кислота влияет на биологическую активность и стабильность лекарства. Молоко от свиноматок используется в качестве биореактора для производства различных фармацевтических белков. Ген-кандидат MGAT4A сильно экспрессируется в печени и молочной железе свиней, слабо – в тонком кишечнике, желудке и мочевом пузыре. Анализируя полученные данные, выяснилось, что избыточная экспрессия данного гена необходима в молочной железе свиньи для улучшения качества проводимых клинических исследований [41]. Исследования Chen Y. [42] на африканских и шаанбейских белых кашемировых козах показали, что ген SNX29 (сортирующий нексин 29) связан с качеством мяса и признаками роста.

Исследования de Baaij J. [43] охарактеризовали функциональную роль гена SLC41A3 в гомеостазе двухвалентного магния у мышей. Регуляция баланса Mg2+ в организме происходит в дистальных извитых канальцах, где трансцеллюлярная реабсорбция определяет окончательную экскрецию Mg2+ с выделением жидкости из мочевого пузыря. Способность кишечника к абсорбции Mg2+ измеряли с использованием стабильного изотопа у мышей, получавших диету с низким содержанием магния. Ген SLC41A3 был установлен как новый фактор для формирования Mg2+. Следующий ген DCAF16 ранее был получен в исследованиях Zhang W. [44] методом мультистратегического GWAS, который показал, что область гена является сопряженным локусом среднесуточного прироста у популяции крупного рогатого скота. Ген SLIT2 интересен тем, что его мутации приводят к врожденным аномалиям почек и мочеточников, необходимо изучение данного гена для нормализации развития почек [45]. Ген ERRFI1 является механизмом раннего ответа организма на агрессивную внешнюю среду, и его продукт легко индуцируется широким спектром внеклеточных и внутриклеточных стимулов [46]. Ген BTC был ранее выявлен в исследованиях по прогнозируемому остаточному потреблению корма у свиней и имеет биологический процесс (GO:0043066), а именно отрицательную регуляцию апоптоза – регулируемый процесс клеточной гибели в организме [47]. Заслуживает внимания и ген SORL1. В исследованиях, проведенных в Орхусском университете, мутация данного гена была выявлена у клонированных модельных свиней. У людей данная мутация обнаруживается в 2–3% всех случаев раннего начала болезни Альцгеймера [48]. Еще один ген JAML связан с клинической картиной рассеянного склероза, который представляет собой иммуноопосредованное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) и характеризуется множественными очагами лейкоцитарной инфильтрации, демиелинизации и повреждения аксонов. Данный ген также экспрессируется эндотелием, где он гомодимеризуется в цис-положении [25]. В исследованиях Sironen A. et al. [49], проведенных на популяции финских йоркширских свиней методом полногеномного анализа на дефект сперматогенеза, обнаружен ген TEX14. Секвенирование полученного гена-кандидата выявило вставку 51 пн в экзоне 27, которая вызвала дифференциальный сплайсинг экзона и создала кодон остановки преждевременной трансляции.

Одним из немаловажных генов является PARM1, отвечающий за развитие длиннейшей мышцы спины у свиней [50]. Ген SYTL2 отвечает за развитие эпителиальных клеток [51], а ген CADM1 отвечает за макрофаги, находящиеся в костном мозге [52]. Ген ATP10D, по исследованиям Ramdas M. et al. [22], регулирует ожирение и участвует в процессе превращения эндоплазматического ретикулума в церамид Гольджи [53]. Ген MSMO1, полученный в исследованиях Ran X. [54], коррелирует с созреванием яйцеклеток у сянских свиней и со значительным размером помета. Высказано предположение, что данный ген, в совокупности с остальными, может играть важную роль в увеличении размера помета за счет повышения уровня поступления стероидных и пептидных гормонов через яичники, облегчения овуляции ооцитов и оплодотворения in vivo. Ген-кандидат PLEKHA6 отвечает за вес переднего окорока [55], а ген ETS1 связан с гликолитическим потенциалом [56].

Сохранение энергетического гомеостаза в присутствии стрессоров, таких как провоспалительные цитокины и перегрузка питательными веществами, имеет решающее значение для поддержания нормальной клеточной функции. Считается, что шеститрансмембранный эпителиальный антиген простаты 4 (STEAP4), участвующий в гомеостазе железа и меди, играет потенциально важную роль в клеточном ответе на воспалительный стресс. Полногеномные ассоциативные исследования показали различные мутации в гене STEAP4, которые влияют на развитие метаболических нарушений, таких как ожирение, метаболический синдром и диабет II типа. Экспрессия данного гена модулируется воспалительными цитокинами, гормонами и другими индикаторами клеточного стресса, он может защищать клетки от повреждений, помогая поддерживать нормальную метаболическую функцию. Ген STEAP4 особенно актуален для метаболически ориентированных клеток, таких как адипоциты, гепатоциты и клетки поджелудочной железы [57].

Экспрессия выявленных генов

Для изучения данного раздела исследований были выбраны 13 генов, имеющих биологические функции, значимую экспрессию и локализованных внутри изучаемых SNP (табл. 2).

Таблица 2.

Гены-кандидаты, локализованные внутри SNP, и их экспрессия

Порода Хромосома SNP Ген-кандидат Биологическая функция Экспрессия*
F2 1 ALGA0006973 ADGRG622662009..22802166 Развитие нервной системы, сперматогенез В легких (RPKM 14.1), селезенке (RPKM 11.8)
F2 1 ALGA0006943 MAN1A142729722..42896290 Процесс углеводного метаболизма В печени (RPKM 17.4), подкожно-жировой клетчатке (RPKM 17.3)
Дюрок 3 ASGA0014571 WNK242711388..42837650 Отвечает за рост и метастазы опухолей В поясничной мышце (RPKM 8.2), сердце (RPKM 8.2)
Дюрок 6 ASGA0100674 APITD170700802..70711719 Отвечает за рост и метастазы опухолей В семенниках (RPKM 10.0), селезенке (RPKM 2.3)
Дюрок 8 ALGA0049113 CPE43568744..43695475 Связан с диареей у поросят В биологических жидкостях (RPKM 51.4), легких (RPKM 27.7)
Дюрок 9 ALGA0109134 SYTL219617287..19763439 Развитие эпителиальных клеток В почках (RPKM 10.9), легких (RPKM 3.3)
Дюрок 9 MARC0068822 CADM142644487..42984934 Связан с апоптозом (клеточная гибель) и воспалительными процессами в организме В легких (RPKM 51.9), семенниках (RPKM 16.1)
Дюрок 9 H3GA0025902 FLI155612905..55749784 Связан с гемопоэзом (кроветворение) В селезенке (RPKM 27.3), легких (RPKM 27.1)
Дюрок 9 MARC0061961 RAB7B66635636..66666034 Врожденный иммунный ответ В селезенке (RPKM 7.3), легких (RPKM 3.6)
Дюрок 12 ALGA0067326 GAS754752436..54974535 Регулирует аутофагию и гибель клеток В семенниках (RPKM 15.1), легких (RPKM 8.5)
Дюрок 15 ASGA0069521 TENM341818190..44401747 Отвечает за недостаток экстерьера: порок глаза В сердце (RPKM 2.6), семенниках (RPKM 2.5)
Дюрок 16 ALGA0089404 PTGER425670832..25686556 Лиганд-рецепторное взаимодействие (иммунитет) В селезенке (RPKM 10.6), почках (RPKM 4.5)
Дюрок 18 ASGA0079424 KCND226139457..26624210 Связан с серотонинергическими синапсами, транспортом ионов металлов В биологических жидкостях (RPKM 1.4), семенниках (RPKM 0.7)

Примечание. * Протоколы секвенирования по экспрессии генов. а – экспрессия выявленных генов и их локализация в организме свиньи (Sus scrofa).

Рецептор гена ADGRG6, связанный с G-белком адгезии, играет важную роль в развитии, поддержании и восстановлении миелина периферической нервной системы [58]. Мутация в данном гене вызывает дефектную миелинизацию (процесс образования билипидного миелинового слоя вокруг аксона) периферической нервной системы человека [59]. Экспрессия гена ADGRG6 происходит в легких и селезенке. Исследования Hong C. [60] сообщают об открытии генетического и эпигенетического направления гена WNK2 в глиальных опухолях взрослых людей, который играет потенциальную роль в качестве супрессора опухолей. Krona C. в 2004 г. [61] охарактеризовал ген APITD1 как один из белков, участвующих в регуляции клеточного цикла. Снижение уровня транскрипции гена APITD1 препятствует клетке организма осуществлять нормальную регуляцию во время онкогенеза.

Ген CPE (carboxypeptidase E) кодирует многофункциональный периферический белок, который играет несколько неферментативных ролей в эндокринных тканях и центральной нервной системе, с наибольшей концентрацией в головном мозге и гипофизе [62]. Более того, данный фермент обрабатывает прогормоны, которые участвуют в биосинтезе многочисленных пептидных гормонов и нейротрансмиттеров [63], включая процесс превращения проинсулина в инсулин [64]. Изучаемый ген консервативен у разных видов [65], а полиморфизмы в определенных регионах связаны с диабетом II типа и ожирением у людей, ожирением и бесплодием у мышей и свиней [66]. Также он связан с качеством туши и мяса у разных пород крупного рогатого скота [62]. На экспрессию гена CPE в головном мозге напрямую влияют различные физиологические или экологические стрессовые условия, которым подвергаются животные, что приводит к разным уровням дегенерации нейронов гиппокампа, коры головного мозга, миндалин и выживанию нейронов [64]. Кроме того, ген был связан с недостаточной усвояемостью обучения и концентрации памяти [65], моделью настроения и эмоциональными реакциями [66] у мышей.

Ген SYTL2 кодирует синаптотагмин-подобный белок (SLP), содержащий домен C2. Наблюдались множественные альтернативно приправленные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы. Экспрессируется, по данным NCBI, в почках и легких. Ген CADM1, также известный как ген-супрессор опухолевого роста 1, экспрессируется во всех миелоидных клетках. На функциональном уровне делеция CADM1 в клетках мышиной линии Lineage– Sca1+ Kit+ модифицирует соотношение лимфоидных и миелоидных клеток в костном мозге (хотя и не изменяет их потенциала восстановления кроветворения) после сингенной трансплантации (пересадка от донора – идентичного близнеца). Вместе с этим ген CADM1 может быть важен в физиопатологии, расширяя свою роль в качестве гена-супрессора от солидных до гемопоэтических злокачественных новообразований [67]. Выявленный ген-кандидат FLI1 у людей при слиянии с геном EWSR1 характеризуется прогрессирующей саркомой Юинга [68], а сайты связывания гена способствуют дифференцировке гемопоэтических стволовых клеток в тромбоциты и показывают сильное обогащение (P = 1.5 × 10 –6), что в итоге приводит к мозаичной потере хромосомы Y [69]. Ген RAB7B связан с признаками жирных кислот у крупного рогатого скота породы ангус [70].

Ген TENM3 (трансмембранный белок 3 тенейрин) кодирует большой трансмембранный белок, участвующий в развитии нервной системы, регулируя установление надлежащих связей в нервной системе [71–73]. Было обнаружено, что он играет роль в развитии человеческого глаза, регулируя формирование ипсилатерального отображения сетчатки как на дорсальное латеральное коленчатое ядро, так и на верхнее двухолмие [74–76]. Гомозиготный нулевой вариант впервые был зарегистрирован в кровнородственной семье из Саудовской Аравии с несиндромальным двусторонним колобоматозным микрофтальмом [77, 78]. Ген PTGER4 (рецептор простагландина Е4) участвует в иммунной регуляции и костном метаболизме [79].

Ген KCND2 кодирует потенциал-зависимый калиевый канал, экспрессия происходит в тканях мозга мышей. Данный ген относится к онтологиям GO “регуляция мембранного потенциала”, “позитивная регуляция ионного транспорта”, “транспортный комплекс” и “ГАМК-эргический синапс”, которые сильно обогащены, связаны с нервной системой и поведением. Было показано, что ген KCND2 важен для регуляции синаптической пластичности [80, 81], а нокаутные мыши проявляют повышенную чувствительность к механическим стимулам [81]. Мутации гена у людей связаны с аутизмом [82, 83]. Все эти данные свидетельствуют о том, что он необходим для функционирования нервной системы и участвует в изменениях поведения в результате одомашнивания мышей [84].

Кластеризация генов

Приложение веб-сервера ToppCluster использует мощный анализ обогащения и базовую среду данных для сравнительной оценки нескольких списков генов. Он генерирует тепловые карты или сети подключения, выявляющие функциональные особенности, общие или специфичные для нескольких списков генов. ToppCluster использует гипергеометрические тесты для получения P-значений обогащения. В наших исследованиях были взяты библиотеки биологической, функциональной и молекулярной дискуссии и данные, опубликованные в PubMed (рис. 3).

Рис. 3.

Сравнительная кластеризация обогащения и сетевого анализа биологических систем изучаемого списка генов. RFI – прогнозируемое остаточное потребление корма.

Выявлены две биологические функции, влияющие на общую нормализацию и на положительную регуляцию секреции слизи в организме, гены-кандидаты – PTGER4 (prostaglandin E receptor 4) и SYTL2 (synaptotagmin like 2). К молекулярной функции относится связывание белка семейства нейрексинов, из-за которого происходят сложности при дрессировке. Семейство нейрексинов представляет собой группу трансмембранных белков, обеспечивающих взаимодействие нервных клеток, их дифференцировку в коре больших полушарий головного мозга и экспрессию в ионных каналах, тем самым участвуя в стабилизации аксональной проводимости и поддержании потенциалов действия [85]. Нейрексины представляют собой высокополиморфное семейство синаптических рецепторов, диверсифицированных за счет обширного альтернативного сплайсинга [86]. Гены-кандидаты, входящие в данную функцию, по нашим исследованиям – CPE (carboxypeptidase E) и SYTL2 (synaptotagmin like 2).

По исследованиям других авторов (библиотека PubMed) выделены следующие гены:

– KCND2 и TENM3, у которых отмечена роль экспрессии топоизомеразы libeta в развитии организма [87].

– TENM3, CADM1, FLI1 и SYTL2, имеющие связь функционального протеомного картирования сигнального пути у человека [88].

Анализируя полученные данные, мы видим, что ген SYTL2 имеет взаимосвязь между кластеризацией обогащения и сетевым анализом биологических систем. У свиней выявленный ген не имел апробации, но у людей мутация гена SYTL2 связана с клинической ассоциацией и генетической основой колоректального рака [89], способствует метастатическому потенциалу рака яичников [90], имеет влияние на остеосаркому позвоночника [91]. В связи с высоким влиянием мутации гена SYTL2 на злокачественные новообразования различного спектра у человека выявление его у свиней позволит планировать создание модели для клинических исследований препаратов и геномного редактирования.

Для достоверного понимания практической значимости в дальнейшем будет проведен экспериментальный анализ по выявленным генам, проанализирован механизм их экспрессии, будут произведены апробации и скрининг полученных тест-систем.

Исследования проведены при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации. регистрационный номер темы Государственного задания № FGGN-2022-0007 и при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, грант № 075-15-2021-1037 (внутренний № 15. БРК.21.0001).

Все применимые международные, национальные и/или институциональные принципы ухода и использования животных были соблюдены.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Koch R.M., Swiger L.A., Chambers D., Gregory K.E. Efficiency of feed use in beef cattle // J. Anim. Sci. 1963. V. 22. № 2. P. 486–494. https://doi.org/10.2527/jas1963.222486x

  2. Vigors S., Sweeney T., O’Shea C.J. et al. Pigs that are divergent in feed efficiency, differ in intestinal enzyme and nutrient transporter gene expression, nutrient digestibility and microbial activity // Animal. 2016. V. 10. № 11. P. 1848–1855. https://doi.org/10.1017/S1751731116000847

  3. Patience J.F., Rossoni-Serao M.C., Gutierrez N.A. A review of feed efficiency in swine: biology and application // J. Anim. Sci. Biotechnol. 2015. V. 6. № 1. P. 33. https://doi.org/10.1186/s40104-015-0031-2

  4. Rakhshandeh A., Dekkers J.C., Kerr B.J. et al. Effect of immune system stimulation and divergent selection for residual feed intake on digestive capacity of the small intestine in growing pigs // J. Anim. Sci. 2012. V. 90. № 4. P. 233–255. https://doi.org/10.2527/jas.53976

  5. Grubbs J.K., Huff-Lonergan E., Gabler N.K. et al. Liver and skeletal muscle mitochondria proteomes are altered in pigs divergently selected for residual feed intake // J. Anim. Sci. 2014. V. 92. № 5. P. 1995–2007. https://doi.org/10.2527/jas.2013-7391

  6. Fu L., Xu Y., Hou Y. et al. Proteomic analysis indicates that mitochondrial energy metabolism in skeletal muscle tissue is negatively correlated with feed efficiency in pigs // Sci. Rep. 2017. № 7. https://doi.org/10.1038/srep45291

  7. Jing L., Hou Y., Wu H. et al. Transcriptome analysis of mRNA and miRNA in skeletal muscle indicates an important network for differential residual feed intake in pigs // Sci. Rep. 2015. № 5. https://doi.org/10.1038/srep11953

  8. Vigors S., O’Doherty J.V., Kelly A.K. et al. The effect of divergence in feed efficiency on the intestinal microbiota and the intestinal immune response in both unchallenged and lipopolysaccharide challenged Ileal and colonic explants // PLoS One. 2016. V. 11. № 2. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148145

  9. Mani V., Harris A.J., Keating A.F. et al. Intestinal integrity, endotoxin transport and detoxification in pigs divergently selected for residual feed intake // J. Anim. Sci. 2013. V. 91. № 5. P. 2141–2150. https://doi.org/10.2527/jas.2012-6053

  10. Hayes B.J., Lewin H.A., Goddard M.E. The future of livestock breeding: Genomic selection for efficiency, reduced emissions intensity, and adaptation // Trends Genet. 2013. V. 29. № 4. P. 206–214. https://doi.org/10.1016/j.tig.2012.11.009

  11. Saintilan R., Mérour I., Brossard L. et al. Genetics of residual feed intake in growing pigs: Relationships with production traits, and nitrogen and phosphorus excretion traits // J. Anim. Sci. 2013. V. 91. № 6. P. 2542–2554.

  12. Zhang C., Kemp R.A., Stothard P. et al. Genomic evaluation of feed efficiency component traits in Duroc pigs using 80K, 650K and whole-genome sequence variants // Genet. Sel. Evol. 2018. V. 50. № 1. https://doi.org/10.1186/s12711-018-0387-9

  13. Onteru S.K., Gorbach D.M., Young J.M. et al. Whole genome association studies of residual feed intake and related traits in the pig // PLoS One. 2013. V. 8. № 6. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0061756

  14. Do D.N., Ostersen T., Strathe A.B. et al. Genome-wide association and systems genetic analyses of residual feed intake, daily feed consumption, backfat and weight gain in pigs // BMC Genet. 2014. V. 15. № 27. https://doi.org/10.1186/1471-2156-15-27

  15. Reyer H., Oster M., Magowan E. et al. Strategies towards improved feed efficiency in pigs comprise molecular shifts in hepatic lipid and carbohydrate metabolism // Int. J. Mol. Sci. 2017. V. 18. № 8. https://doi.org/10.3390/ijms18081674

  16. Белоус А.А., Требунских Е.А., Сермягин А.А., Зиновьева Н.А. Методические рекомендации по расчету и использованию в селекции свиней показателя прогнозируемого остаточного потребления корма (RFI). Дубровицы: ФГБНУ ФИЦ ВИЖ им. Л.К. Эрнста, 2022. 32 с.

  17. An M., Zhou G., Li Y. et al. Multi-breed genetic parameters and genome-wide association studies for mortality rate at birth in pigs // Res. Square. 2021. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-146253/v1

  18. Mignon G.L., Iannuccelli N., Robic A. et al. Fine mapping of quantitative trait loci for androstenone and skatole levels in pig // Res. Gate. 2011. https://hal.inrae.fr/hal-02816807

  19. Turnbull J., Tiberia E., Striano P. et al. Lafora disease // Epileptic Disord. 2016. V. 18. № S2. P. 38–62. https://doi.org/10.1684/epd.2016.0842

  20. Yang X., Sun J., Zhao G. et al. Identification of major loci and candidate genes for meat production-related traits in broilers // Front. Genet. 2021. V. 12. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.645107

  21. Traini M., Quinn C.M., Sandoval C. et al. Sphingomyelin phosphodiesterase acid-like 3A (SMPDL3A) is a novel nucleotide phosphodiesterase regulated by cholesterol in human macrophages // J. Biol. Chem. 2014. V. 21. № 289. P. 32895–32913. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.612341

  22. Ramdas M., Harel C., Armoni M., Karnieli E. AHNAK KO mice are protected from diet-induced obesity but are glucose intolerant // Horm. Metab. Res. 2015. V. 47. P. 265–272. https://doi.org/10.1055/s-0034-1387736

  23. Nakanishi N., Takahashi T., Ogata T. et al. PARM-1 promotes cardiomyogenic differentiation through regulating the BMP/Smad signaling pathway // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012. V. 428. P. 500–505. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2012.10.078

  24. Zhu Y., Wang D., Wang F. et al. A comprehensive analysis of GATA-1-regulated miRNAs reveals miR-23a to be a positive modulator of erythropoiesis // Nucl. Acids Res. 2013. V. 41. № 7. P. 4129–4143. https://doi.org/10.1093/nar/gkt093

  25. Alvarez J.I., Kébir H., Cheslow L. et al. JAML mediates monocyte and CD8 T-cell migration across the brain endothelium // Ann. Clin. Transl. Neurol. 2015. V. 2. № 11. P. 1032–1037. https://doi.org/10.1002/acn3.255

  26. Forbes M.K., Wright A.G.C., Markon K.E., Krueger R.F. Evidence that psychopathology symptom networks have limited replicability // J. Abnormal Psychol. 2017. V. 126. № 7. P. 969–988. https://doi.org/10.1037/abn0000276

  27. Tarekegn A.A., Mengistu M.Y., Mirach T.H. Health professionals’ willingness to pay and associated factors for cervical cancer screening program at College of Medicine and Health Sciences, University of Gondar, Northwest Ethiopia // PLoS One. 2019. V. 14. № 4. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0215904

  28. Zhang Y., Wildsoet C.F. RPE and choroid mechanisms underlying ocular growth and myopia // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2015. V. 134. P. 221–240. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2015.06.014

  29. Zitouni S., Nabais C., Jana S.C. et al. Polo-like kinases: Structural variations lead to multiple functions // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2014. V. 15. P. 433–452. https://doi.org/10.1038/nrm3819

  30. Liu Z., Sun Q., Wang X. PLK1, A potential target for cancer therapy // Transl. Oncol. 2017. V. 10. P. 22–32. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2016.10.003

  31. Strebhardt K., Ullrich A. Targeting polo-like kinase 1 for cancer therapy // Nat. Rev. Cancer. 2006. V. 6. P. 321–330. https://doi.org/10.1038/nrc1841

  32. Gheghiani L., Wang L., Zhang Y. et al. PLK1 induces chromosomal instability and overrides cell-cycle checkpoints to drive tumorigenesis // Cancer Res. 2021. V. 81. № 5. P. 1293–1307. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-1377

  33. Qiong J., Beihua K., Xingsheng Y. et al. Overexpression of CHP2 enhances tumor cell growth, invasion and metastasis in ovarian cancer // In Vivo. 2007. V. 21. № 4. P. 593–598.

  34. Machuka E.M., Juma J., Muigai A.W.T. et al. Transcriptome profile of spleen tissues from locally-adapted Kenyan pigs (Sus scrofa) experimentally infected with three varying doses of a highly virulent African swine fever virus genotype IX isolate: Ken12/busia.1 (ken-1033) // BMC Genomics. 2022. V. 23. № 522. https://doi.org/10.1186/s12864-022-08754-8

  35. Zhou X., Padanad M.S., Evers B.M. et al. Modulation of mutant krasg12d -driven lung tumorigenesis in vivo by gain or loss of PCDH7 function // Mol. Cancer Res. 2019. V. 17. № 2. P. 594–603. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-18-0739

  36. Eckstrum K., Bany B.M. Tumor necrosis factor receptor subfamily 9 (Tnfrsf9) gene is expressed in distinct cell populations in mouse uterus and conceptus during implantation period of pregnancy // Cell Tissue Res. 2011. № 344. P. 567–576. https://doi.org/10.1007/s00441-011-1171-0

  37. Karki R., Malireddi R.K.S., Zhu Q., Kanneganti T.D. NLRC3 regulates cellular proliferation and apoptosis to attenuate the development of colorectal cancer // Cell Cycle. 2017. V. 16. № 13. P. 1243–1251. https://doi.org/10.1080/15384101.2017.1317414

  38. Andrews N.C. Iron homeostasis: Insights from genetics and animal models // Nat. Rev. Genet. 2000. № 3. P. 208–217. https://doi.org/10.1038/35042073

  39. Fleming M.D., Campagna D.R., Haslett J.N. et al. A mutation in a mitochondrial transmembrane protein is responsible for the pleiotropic hematological and skeletal phenotype of flexed-tail (f/f) mice // Genes Dev. 2001. V. 15. № 6. P. 652–657. https://doi.org/10.1101/gad.873001

  40. Núñez Y., Radović Č., Savić R. et al. Muscle transcriptome analysis reveals molecular pathways related to oxidative phosphorylation, antioxidant defense, fatness and growth in mangalitsa and moravka pigs // Animals. 2021. V. 11. https://doi.org/10.3390/ani11030844

  41. Ji-Youn K., Hwang H., Hak-Jae C. et al. Identification and functional analysis of pig β-1,4-N-Acetylglucosaminyltransferase A (MGAT4A) // J. Life Sci. 2016. № 26(3). P. 275–281. https://doi.org/10.5352/JLS.2016.26.3.275

  42. Chen Y., Yang L., Lin X. et al. Effects of genetic variation of the sorting nexin 29 (SNX29) gene on growth traits of xiangdong black goat // Animals. 2022. V. 12. https://doi.org/10.3390/ani12243461

  43. de Baaij J., Arjona F., van den Brand M. et al. Identification of SLC41A3 as a novel player in magnesium homeostasis // Sci. Rep. 2016. № 6. https://doi.org/10.1038/srep28565

  44. Zhang W., Li J., Guo Y. et al. Multi-strategy genome-wide association studies identify the DCAF16-NCAPG region as a susceptibility locus for average daily gain in cattle // Sci. Rep. 2016. № 6. https://doi.org/10.1038/srep38073

  45. Li J., Geraldo L.H., Dubrac A. et al. Slit2-robo signaling promotes glomerular vascularization and nephron development // J. Am. Soc. Nephrol. 2021. V. 32. № 9. P. 2255–2272. https://doi.org/10.1681/ASN.2020111640

  46. Xu D., Li C. Gene 33/Mig6/ERRFI1, an adapter protein with complex functions in cell biology and human diseases // Cells. 2021. V. 10. № 1574. https://doi.org/10.3390/cells10071574

  47. Messad F., Louveau I., Koffi B. et al. Investigation of muscle transcriptomes using gradient boosting machine learning identifies molecular predictors of feed efficiency in growing pigs // BMC Genomics. 2019. V. 20. № 659. https://doi.org/10.1186/s12864-019-6010-9

  48. Andersen O.M., Bøgh N., Landau A.M. et al. A genetically modified minipig model for Alzheimer’s disease with SORL1 haploinsufficiency // Cell Rep. Med. 2022. V. 3. № 9. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100740

  49. Sironen A., Uimari P., Venhoranta H. et al. An exonic insertion within Tex14 gene causes spermatogenic arrest in pigs // BMC Genomics. 2011. V. 12. https://doi.org/10.1186/1471-2164-12-591

  50. Xue Y., Li C., Duan D. et al. Genome-wide association studies for growth-related traits in a crossbreed pig population // Anim. Genet. 2021. V. 52. № 2. P. 217–222. https://doi.org/10.1111/age.13032

  51. Jaing C., Rowland R.R., Allen J.E. et al. Gene expression analysis of whole blood RNA from pigs infected with low and high pathogenic African swine fever viruses // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. https://doi.org/10.1038/s41598-017-10186-4

  52. Kapetanovic R., Fairbairn L., Downing A. et al. The impact of breed and tissue compartment on the response of pig macrophages to lipopolysaccharide // BMC Genomics. 2013. V. 14. https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-581

  53. Zhang L., Huang Y., Wang M. et al. Development and genome sequencing of a laboratory-inbred miniature pig facilitates study of human diabetic disease // Science. 2019. V. 19. P. 162–176. https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.07.025

  54. Ran X., Hu F., Mao N. et al. Differences in gene expression and variable splicing events of ovaries between large and small litter size in Chinese Xiang pigs // Porc. Health Manag. 2021. V. 7. № 52. https://doi.org/10.1186/s40813-021-00226-x

  55. Diao S., Huang S., Chen Z. et al. Genome-wide signatures of selection detection in three south china indigenous pigs // Genes. 2019. V. 10. https://doi.org/10.3390/genes10050346

  56. Liu X., Zhang J., Xiong X. et al. An integrative analysis of transcriptome and GWAS data to identify potential candidate genes influencing meat quality traits in pigs // Front. Genet. 2021. V. 12. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.748070

  57. Scarl R.T., Lawrence C.M., Gordon H.M., Nunemaker C.S. STEAP4: Its emerging role in metabolism and homeostasis of cellular iron and copper // J. Endocrinol. 2017. V. 234. № 3. P. R123–R134. https://doi.org/10.1530/JOE-16-0594

  58. Henzi A., Senatore A., Lakkaraju A.K. et al. Soluble dimeric prion protein ligand activates Adgrg6 receptor but does not rescue early signs of demyelination in PrP-deficient mice // PLoS One. 2020. V. 15. № 11. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0242137

  59. Torregrosa-Carrión R., Piñeiro-Sabarís R., Siguero-Álvarez M. et al. Adhesion G protein-coupled receptor Gpr126/Adgrg6 is essential for placental development // Sci. Adv. 2021. V. 7. № 46. https://doi.org/10.1126/sciadv.abj5445

  60. Hong C., Moorefield K.S., Jun P. et al. Epigenome scans and cancer genome sequencing converge on WNK2, a kinase-independent suppressor of cell growth // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. № 26. https://doi.org/10.1073/pnas.0700683104

  61. Krona C., Ejeskär K., Carén H. et al. A novel 1p36.2 located gene, APITD1, with tumour-suppressive properties and a putative p53-binding domain, shows low expression in neuroblastoma tumours // Br. J. Cancer. 2004. V. 91. P. 1119–1130. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602083

  62. Shin S.C., Chung E.R. Association of SNP marker in the leptin gene with carcass and meat quality traits in Korean cattle // Asian-Aust. J. Anim. Sci. 2007. V. 20. P. 1–6. https://doi.org/10.5713/ajas.2007.1

  63. Cawley N.X., Wetsel W.C., Murthy S.R. et al. New roles of carboxypeptidase E in endocrine and neuronal funciton and cancer // Endocr. Rev. 2012. V. 33. P. 216–253. https://doi.org/10.1210/er.2011-1039

  64. Wang J., Zhang Y., Yang Z. et al. Association of human carboxypeptidase E exon5 gene polymorphisms with angiographical characteristics of coronary atherosclerosis in a Chinese population // Acta Pharmacol. Sin. 2008. № 29. P. 736–744. https://doi.org/10.1111/j.1745-7254.2008.00798.x

  65. Koshimizu H., Senatorov V., Loh Y.P., Gozes I. Neuroprotective protein and carboxypeptidase E // J. Mol. Neurosci. 2009. № 39(1–2). P. 1–8. https://doi.org/10.1007/s12031-008-9164-5

  66. Valente T.S., Baldi F., Sant’Anna A.C. et al. Genome-wide association study between single nucleotide polymorphisms and flight speed in nellore cattle // PLoS One. 2016. V. 11. № 6. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156956

  67. Lafage-Pochitaloff M., Gerby B., Baccini V. et al. The CADM1 tumor suppressor gene is a major candidate gene in MDS with deletion of the long arm of chromosome 11 // Blood Adv. 2022. V. 6. № 2. P. 386–398. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005311

  68. Machiela M.J., Grünewald T.G.P., Surdez D. et al. Genome-wide association study identifies multiple new loci associated with Ewing sarcoma susceptibility // Nat. Commun. 2018. V. 9. № 1. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05537-2

  69. Terao C., Momozawa Y., Ishigaki K. et al. GWAS of mosaic loss of chromosome Y highlights genetic effects on blood cell differentiation // Nat. Commun. 2019. V. 10. № 1. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12705-5

  70. Dawood M., Kramer L.M., Shabbir M.I., Reecy J.M. Genome-wide association study for fatty acid composition in american angus cattle // Animals (Basel). 2021. V. 11. № 8. https://doi.org/10.3390/ani11082424

  71. Ben-Zur T., Feige E., Motro B., Wides R. The mammalian odz gene family: Homologs of a drosophila pair-rule gene with expression implying distinct yet overlapping developmental roles // Dev. Biol. 2000. V. 217. № 1. P. 107–120. https://doi.org/10.1006/dbio.1999.9532

  72. Berns D.S., DeNardo L.A., Pederick D.T., Luo L. Teneurin-3 controls topographic circuit assembly in the hippocampus // Nature. 2018. V. 554. № 7692. P. 328–333. https://doi.org/10.1038/nature25463

  73. Takano I., Takeshita N., Yoshida M. et al. Ten-m/Odz3 regulates migration and differentiation of chondrogenic ATDC5 cells via RhoA-mediated actin reorganization // J. Cell Physiol. 2021. V. 236. № 4. P. 2906–2919. https://doi.org/10.1002/jcp.30058

  74. Carr O.P., Glendining K.A., Leamey C.A., Marotte L.R. Retinal overexpression of ten-m3 alters ipsilateral retinogeniculate projections in the wallaby (Macropus eugenii) // Neurosci. Lett. 2014. № 566. P. 167–171. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2014.02.048

  75. Glendining K.A., Liu S.C., Nguyen M. et al. Downstream mediators of ten-m3 signalling in the developing visual pathway // BMC Neurosci. 2017. V. 18. № 1. https://doi.org/10.1186/s12868-017-0397-5

  76. Young T.R., Bourke M., Zhou X. et al. Ten-m2 is required for the generation of binocular visual circuits // J. Neurosci. 2013. V. 33. № 30. P. 12490–12509. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4708-12.2013

  77. Aldahmesh M.A., Mohammed J.Y., Al-Hazzaa S., Alkuraya F.S. Homozygous null mutation in ODZ3 causes microphthalmia in humans // Genet. Med. 2012. V. 14. № 11. P. 900–904. https://doi.org/10.1038/gim.2012.718

  78. Lu F., Xu X., Zheng B. et al. Case report: Expansion of phenotypic and genotypic data in TENM3-related syndrome: Report of two cases // Front. Pediatr. 2023. № 11. https://doi.org/10.3389/fped.2023.1111771

  79. Rodriguez-Rodriguez L., Ivorra-Cortes J., Carmona F.D. et al. PTGER4 gene variant rs76523431 is a candidate risk factor for radiological joint damage in rheumatoid arthritis patients: a genetic study of six cohorts // Arthritis Res. Ther. 2015. V. 17. № 306. https://doi.org/10.1186/s13075-015-0830-z

  80. Losonczy A., Makara J.K., Magee J.C. Compartmentalized dendritic plasticity and input feature storage in neurons // Nature. 2008. № 452. P. 436–441. https://doi.org/10.1038/nature06725

  81. Aceto G., Colussi C., Leone L. et al. Chronic mild stress alters synaptic plasticity in the nucleus accumbens through GSK3beta-dependent modulation of Kv4.2 channels // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2020. № 117. P. 8143–8153. https://doi.org/10.1073/pnas.1917423117

  82. Lin M.A., Cannon S.C., Papazian D.M. Kv4.2 autism and epilepsy mutation enhances inactivation of closed channels but impairs access to inactivated state after opening // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2018. № 115. P. E3559–E3568. https://doi.org/10.1073/pnas.1717082115

  83. Lee H., Lin M.C., Kornblum H.I. et al. Exome sequencing identifies de novo gain of function missense mutation in KCND2 in identical twins with autism and seizures that slows potassium channel inactivation // Hum. Mol. Genet. 2014. № 23. P. 3481–3489. https://doi.org/10.1093/hmg/ddu056

  84. Liu M., Yu C., Zhang Z. et al. Whole-genome sequencing reveals the genetic mechanisms of domestication in classical inbred mice // Genome Biol. 2022. V. 23. № 1. https://doi.org/10.1186/s13059-022-02772-1

  85. Казанцева А.В., Еникеева Р.Ф., Романова А.Р. и др. Гены семейства нейрексинов (CNTNAP2 и NRXN1): их роль в развитии математической тревожности // Мед. генетика. 2016. Т. 15. № 11(173). С. 17–23.

  86. Iijima T., Wu K., Witte H. et al. SAM68 regulates neuronal activity-dependent alternative splicing of neurexin-1 // Cell. 2011. V. 147. № 7. P. 1601–1614. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.11.028

  87. Lyu Y.L., Lin C.P., Azarova A.M. et al. Role of topoisomerase IIbeta in the expression of developmentally regulated genes // Mol. Cell Biol. 2006. V. 26. № 21. P. 7929–7941. https://doi.org/10.1128/MCB.00617-06

  88. Colland F., Jacq X., Trouplin V. et al. Functional proteomics mapping of a human signaling pathway // Genome Res. 2004. V. 14. № 7. P. 1324–1332. https://doi.org/10.1101/gr.2334104

  89. Zhao Q., Wang F., Chen Y.X. et al. Comprehensive profiling of 1015 patients’ exomes reveals genomic-clinical associations in colorectal cancer // Nat. Commun. 2022. V. 13. № 1. https://doi.org/10.1038/s41467-022-30062-8

  90. Sung H.Y., Han J., Ju W., Ahn J.H. Synaptotagmin-like protein 2 gene promotes the metastatic potential in ovarian cancer // Oncol. Rep. 2016. V. 36. № 1. P. 535–541. https://doi.org/10.3892/or.2016.4835

  91. Zhou X., Li J., Teng J. et al. Long noncoding RNA BSN-AS2 induced by E2F1 promotes spinal osteosarcoma progression by targeting miR-654-3p/SYTL2 axis // Cancer Cell Int. 2020. V. 20. № 133. https://doi.org/10.1186/s12935-020-01205-y

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал