1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 59, № 2, 2023

Генетика, 2023, T. 59, № 2, стр. 238-243

Роль гена CRP во влиянии невзгод детства на риск суицидальных попыток у больных с расстройствами шизофренического спектра

М. В. Алфимова 1, *, Т. В. Лежейко 1, М. В. Габаева 1, В. В. Плакунова 1, В. А. Михайлова 1, В. Г. Каледа 1, В. Е. Голимбет 1

1 Научный центр психического здоровья
115522 Москва, Россия

* E-mail: m.alfimova@gmail.com

Поступила в редакцию 23.03.2022
После доработки 05.05.2022
Принята к публикации 26.05.2022

Полный текст (PDF)

Аннотация

Исследования показывают, что, в отличие от циркулирующего С-реактивного белка (СРБ), генетические варианты, обеспечивающие более высокие уровни СРБ, обладают защитным действием против шизофрении и модифицируют влияние сезона рождения на развитие заболевания. Целью данной работы было установить, влияет ли ген CRP также на связь между невзгодами детства и клиническими характеристиками шизофрении. У 921 больного шизофренией были проанализированы взаимосвязи между неблагополучием в детстве, генотипами в сайте rs2794521 в локусе CRP, синдромами, измеряемыми с помощью 5-факторной модели Шкалы позитивных и негативных синдромов с встроенной 2-факторной моделью негативного синдрома, и историей суицидальных попыток. Обнаружено значимое влияние генотипа на суицидальные попытки у пациентов с невзгодами детства. Результат свидетельствует в пользу модифицирующей роли генетических детерминант воспаления в каскаде событий, опосредующих эффекты пережитого в раннем возрасте психологического стресса на последующий риск суицидальных попыток.

Ключевые слова: психоз, ген, С-реактивный белок, невзгоды детства, психопатология, суицидальность.

Предполагается, что шизофрения является результатом взаимодействия генетических и средовых факторов. Хотя многие из них были идентифицированы [1, 2], механизмы, опосредующие их влияние на заболевание, в значительной степени неизвестны. Однако появляется все больше свидетельств того, что различные генетические и средовые факторы риска сходятся в способности вызывать нейровоспаление [3]. В частности, один из предполагаемых путей влияния такого средового фактора риска как невзгоды детства (НД) на психическое здоровье во взрослом возрасте заключается в том, что гормоны стресса вызывают экспрессию генов, ответственных за легкое хроническое воспаление [4], что может привести к нейровоспалению и нарушению формирования нейронных сетей мозга [3]. Если это так, то генетический полиморфизм иммунной системы может влиять на связь средового стресса с психозом, и его исследование могло бы пролить свет на молекулярные события, лежащие между стрессом и симптомами шизофрении.

С-реактивный белок (СРБ) является широко используемым индикатором хронического системного воспаления. При психозах его концентрация в крови коррелирует с тяжестью симптомов [5] и суицидальными наклонностями [6]. Известно, что уровни СРБ находятся под существенным генетическим контролем; при этом наибольшее влияние оказывает полиморфизм гена CRP [7]. CRP не является локусом риска шизофрении согласно полногеномным ассоциативным исследованиям (GWAS) [1], тем не менее анализ методом Менделевской рандомизации (MR) показал, что полигенные показатели, ассоциированные с более высокими уровнями СРБ, снижают вероятность развития психоза [7, 8]. На этом основании было высказано предположение, что генетические особенности выработки СРБ могут определять реакцию организма на некоторые средовые воздействия, связанные с риском шизофрении, в частности на перинатальную инфекцию [7]. Чтобы проверить эту гипотезу, мы ранее исследовали влияние взаимодействия CRP и сезона рождения на риск и клинические характеристики шизофрении и обнаружили его эффект на возраст начала заболевания [9].

В данном исследовании мы сосредоточились на роли CRP в связи между НД и проявлениями шизофрении. НД, определяемые как жестокое обращение в детстве или дисфункциональная родительская семья, являются твердо установленным, хотя и неспецифическим фактором риска заболевания [2]. Многочисленные обзоры и метаанализы связывают НД с симптомами шизофрении [10], а также с депрессией, тревогой и суицидальными наклонностями [11]. Повышенные уровни СРБ в крови у переживших НД взрослых, в том числе у лиц, страдающих психозом [12], позволяют предположить, что ген CRP может играть роль в каскаде событий, опосредующих эту взаимосвязь.

Мы использовали полиморфный сайт rs2794521 (A > G), расположенный выше кодирующей последовательности гена CRP, в качестве показателя генетических особенностей выработки белка. Этот сайт находится в неравновесии по сцеплению с rs2794520 (Dꞌ = 0.99; R2 = 0.15; [13]), для которого был получен наиболее сильный сигнал в самом большом GWAS уровней СРБ в плазме крови [7]. Минорный аллель rs2794521 G связан с более низкими уровнями СРБ в крови [14], а также сниженной транскрипционной активностью и связыванием белка in vitro [15].

Цель работы заключалась в исследовании влияния rs2794521 гена CRP на симптоматику и суицидальные попытки при шизофрении в контексте НД. Для оценки симптоматики мы использовали пятифакторную модель, которая включает позитивный, негативный, когнитивно-дезорганизационный, депрессивно-тревожный синдромы и синдром враждебности. При этом негативный синдром был разбит на два подсиндрома – социальной амотивации и ослабленной экспрессии [16]. Учитывая наше предыдущее исследование [9], в анализ также включили возраст начала заболевания. Мы предполагали, что G-аллель будет коррелировать с более тяжелыми проявлениями заболевания у пациентов с НД, в то время как у пациентов без НД такой корреляции не будет.

В исследовании принял участие 921 пациент из двух психиатрических стационаров Москвы. Критериями включения были: 1) диагноз одного из расстройств шизофренического спектра по Международной классификации болезней (МКБ-10, F2); 2) возраст 16 лет или старше; 3) европеоидное этническое происхождение; 4) отсутствие сопутствующих заболеваний, ведущих к интеллектуальной недостаточности; 5) наличие информации об НД пациента. Эта выборка на 47% перекрывалась с выборкой нашего предыдущего исследования об ассоциации CRP и сезона рождения [9].

Настоящее исследование одобрено Этическим комитетом НЦПЗ (№ 98/11.09.2007). Все участники подписали информированное согласие, сдали венозную кровь для выделения ДНК и прошли стандартное клиническое обследование.

Для сбора информации об НД и суицидальных попытках были проанализированы истории болезней пациентов. Кроме того, пациентам задавали серию вопросов для заполнения специально разработанной анкеты о социально-демографических характеристиках больного. В соответствии с литературой [17], список НД включал: 1) категорию жестокого обращения в детстве (а именно: физическое или сексуальное насилие, виктимизацию сверстниками и изъятие ребенка у биологических родителей для воспитания в интернате или приемной семье), а также 2) семейную дисфункцию, включая наличие у родителей психического заболевания, злоупотребления психоактивными веществами, суицидальных наклонностей, криминальной истории, а также насилие в семье. Информация считалась достаточной для включения кандидата в выборку при наличии доказательств присутствия любого из перечисленных событий или отсутствия всех этих событий. Данные о суицидальном поведении были получены на 875 из 921 пациента с информацией об НД.

Симптоматика оценивалась с использованием Шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS [18]); баллы для факторов и субфакторов рассчитывали в соответствии с недавним метаанализом 5-факторных моделей PANSS (табл. П1 Приложения; [16]).

Таблица 1.  

Клинические и демографические характеристики групп с невзгодами детства (НД+) и без таковых (НД–)

Параметр НД– НД+
n 468 453
Пол (% женщин) 58% 63%
Возраст (годы) 34.55 ± 13.67 34.39 ± 12.39
Образование (% высшего)a 60% 45%
Возраст начала болезни (годы) 24.96 ± 10.01 23.98 ± 9.24
Длительность болезни (годы) 9.56 ± 10.79 10.28 ± 10.50
% диагнозов “шизофрения” (F20) 85% 86%
Синдромы PANSS
позитивный 21.95 ± 6.25 22.01 ± 6.51
негативный, ослабленная экспрессия 11.48 ± 4.21 11.81 ± 4.33
негативный, социальная амотивация 9.02 ± 3.89 9.42 ± 4.00
когнитивно-дезорганизационный 23.60 ± 6.92 23.98 ± 6.85
депрессивно-тревожный 7.18 ± 3.29 7.40 ± 3.49
враждебности 12.67 ± 5.43 12.72 ± 5.12
% лиц с суицидальными попыткамиб 16.48 21.67

Примечание. a – полная информация об уровне образования имелась для 876 пациентов, разница в уровне образования между больными с НД и без таковых значима (χ2 = 18.89, df = 1, n = 876, p < 0.001); б информация о суицидальном поведении имелась для 455 пациентов из группы без НД и 420 пациентов из группы с НД.

ДНК из крови выделяли стандартным фенол-хлороформным методом. Генотипирование проводили с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с флуоресцентными зондами. Праймеры и условия реакции описаны ранее [9].

Статистический анализ осуществляли с помощью JASP 0.16 [19]. Главные эффекты и эффект взаимодействия генотипа и НД на четыре синдрома и два негативных субсиндрома, а также на возраст начала заболевания оценивали с использованием анализа ковариации (ANCOVA) с учетом пола и возраста. Для анализа суицидальных попыток применяли χ2 Пирсона и логистическую регрессию. Уровень значимости был установлен на уровне α = 0.05 (двусторонний критерий), с поправкой Бонферрони на восемь анализируемых параметров. Анализ мощности с использованием Quanto (http://www.mybiosoftware.com/quanto-1-2-4-computes-sample-size-power-association-studies.htm) показал, что при α = 0.05, аддитивной модели, частоте минорного аллеля 0.24 и размерах эффектов генотипа и среды R2 = 0.01 мощности выборки будет достаточно (>85%) для выявления даже небольших эффектов генотип-средового взаимодействия R2 ≥ 0.01.

Частоты генотипов составили: AA = 0.58, AG = = 0.36 и GG = 0.06, что соответствовало равновесию Харди–Вайнберга; частота G-аллеля была равна 0.24. Хотя бы одно событие, относящееся к НД, имелось в анамнезе 49% пациентов. В табл. 1 представлены клинические и демографические характеристики групп с НД и без них. Группы не различались по полу и возрасту, а также по частотам генотипов (см. табл. П4 Приложения). Последнее предполагает отсутствие генотип–средовой корреляции. При этом в группе с НД значительно меньше участников имели или получали высшее образование.

ANCOVA не выявил достоверных главных эффектов или эффектов взаимодействия генотипа и среды на какой-либо синдром/субсиндром или возраст начала заболевания (табл. П2 и П3 Приложения). В то же время влияние генотип–средового взаимодействия на суицидальные попытки было значимым (χ2 = 19.44, df = 5, n = 875, pкорр = 0.016). Апостериорный анализ показал, что генотип влиял на суицидальность только в группе с НД (χ2 = 12.80, df = 2, n = 420, p = 0.002); при этом самая большая доля лиц с суицидальными попытками обнаружилась у носителей гомозиготного генотипа GG (рис. 1; табл. П4 Приложения). Пошаговая логистическая регрессия с учетом пола и возраста подтвердила этот результат: наилучшая модель включала пол и эффект генотип–средового взаимодействия; значимые различия имели место между пациентами с генотипом GG с НД и пациентами с генотипом AA без НД (OR = 5.37; 95% CI: 2.10–13.70; p < 0.001). Следует отметить, что суицидальность была слабо связана со злоупотреблением психоактивными веществами самим пациентом (вся выборка: χ2 = 2.86, df = 1, n = 875, p = 0.091; группы с НД и без них: p = 0.170 и p = 0.519 соответственно; данные о злоупотреблении психоактивными веществами получены из анализа историй болезни), что позволяет предположить, что злоупотребление психоактивными веществами не является посредником в отношениях между НД, CRP и суицидальными наклонностями.

Рис. 1.

Процент лиц с суицидальными попытками в группах с различными генотипами CRP rs2794521 в выборках больных шизофренией с невзгодами детства (НД+) и без таковых (НД–). * – разница между генотипами в пределах выборки с НД значима, р = 0.002.

В данной работе мы проверяли гипотезу о том, что генетические детерминанты уровней СРБ могут модифицировать влияние НД на тяжесть различных групп симптомов, возраст начала заболевания и суицидальные попытки при шизофрении. Наши данные подтвердили эту гипотезу только для суицидальных наклонностей. Аллель G, ассоциированный с низкой транскрипционной активностью гена, был связан с более высоким уровнем суицидальных попыток в группе с НД. Этот результат согласуется с данными GWAS о протективном действии генотипов, обеспечивающих более высокий уровень СРБ, относительно развития шизофрении [7], с нашими предыдущими данными о корреляции G-аллеля с более ранним началом заболевания у пациентов, рожденных в зимний период [9], а также с результатами недавнего анализа методом MR, согласно которому генетические маркеры, которые определяют более низкие уровни СРБ, связаны с повышенным риском членовредительства (независимо от суицидального намерения) в неклинической популяции [20]. Последнее предполагает кросс-диагностическую роль CRP в суицидальных наклонностях, несмотря на то что CRP не является локусом риска суицидальности по данным GWAS [21]. Следует отметить, что в упомянутой работе [20] не обнаружили связи СРБ с суицидальными попытками, однако уровень суицидальных попыток в использованной выборке оказался намного ниже ожидаемого. Интересно, эти авторы также показали, что связь между НД и членовредительством во взрослом возрасте не была опосредована периферическим уровнем СРБ, измеренным в детстве [22]. Это подтверждает данные, указывающие на несовпадение эффектов циркулирующего в крови СРБ и генетических детерминант СРБ на психиатрические и неклинические фенотипы, и подчеркивает важность дальнейших исследований молекулярных механизмов, лежащих в основе эффектов CRP на риск шизофрении и суицидальность.

Основными ограничениями настоящего исследования были использование одного иммунного маркера (СРБ) и одного полиморфного варианта в кодирующем его гене. СРБ оказывает как противовоспалительное, так и провоспалительное действие. Более того, повышенные уровни СРБ могут существовать в отсутствие воспаления. Учитывая это, исследователи отмечают желательность проведения работ с использованием других факторов воспаления, направленных на сравнение эффектов белков, обладающих исключительно про- или противовоспалительным действием [20]. Кроме того, на основании наших результатов можно предположить, что взаимосвязь между НД, CRP и суицидальными наклонностями не опосредована тяжестью симптомов, включая те, которые образуют фактор депрессии/тревоги, или злоупотреблением психоактивными веществами. Однако в дальнейших работах следует принимать во внимание больше конфаундеров и потенциальных медиаторов эффектов генотип–средового взаимодействия, например, таких как импульсивность и исполнительно-регуляторные функции.

В целом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о модифицирующей роли CRP во влиянии НД на риск суицидальных попыток у больных шизофренией. Таким образом они расширяют данные о защитном эффекте генетических вариантов, обеспечивающих более высокие уровни СРБ, на риск и течение шизофрении.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. The Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Ripke S., Walters J.T.R., O’Donovan M.C. Mapping genomic loci prioritises genes and implicates synaptic biology in schizophrenia // medRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.12.20192922

  2. Radua J., Ramella-Cravaro V., Ioannidis J.P.A. et al. What causes psychosis? An umbrella review of risk and protective factors // World Psychiatry. 2018. V. 17. № 1. P. 49–66. https://doi.org/10.1002/wps.20490

  3. Comer A.L., Carrier M., Tremblay M.È., Cruz-Martín A. The inflamed brain in schizophrenia: the convergence of genetic and environmental risk factors that lead to uncontrolled neuroinflammation // Front. Cell. Neurosci. 2020. V. 14. e274. https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00274

  4. Singh B., Chaudhuri T.K. Role of C-reactive protein in schizophrenia: An overview // Psychiatry Res. 2014. V. 216. P. 277–285. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2014.02.004

  5. Fond G., Lançon C., Auquier P., Boyer L. C-reactive protein as a peripheral biomarker in schizophrenia. An updated systematic review // Front. Psychiatry. 2018. V. 9. e392. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00392

  6. Miola A., Dal Porto V., Tadmor T. et al. Increased C-reactive protein concentration and suicidal behavior in people with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis // Acta Psychiatr. Scand. 2021. V. 144. P. 537–552. https://doi.org/10.1111/acps.13351

  7. Ligthart S., Vaez A., Võsa U. et al. Genome analyses of >200 000 individuals identify 58 loci for chronic inflammation and highlight pathways that link inflammation and complex disorders // Am. J. Hum. Genet. 2018. V. 103. P. 691–706. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.09.009

  8. Lin B.D., Alkema A., Peters T. et al. Assessing causal links between metabolic traits, inflammation and schizophrenia: a univariable and multivariable, bidirectional Mendelian-randomization study // Int. J. Epidemiol. 2019. V. 48. P. 1505–1514. https://doi.org/10.1093/ije/dyz176

  9. Alfimova M.V., Lezheiko T.V., Smirnova S.V. et al. Effect of the C-reactive protein gene on risk and clinical characteristics of schizophrenia in winter-born individuals // Eur. Neuropsychopharmacol. 2020. V. 35. P. 81–88. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2020.03.014

  10. Popovic D., Schmitt A., Kaurani L. et al. Childhood trauma in schizophrenia: Current findings and research perspectives // Front. Neurosci. 2019. V. 13. e274. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00274

  11. Sahle B.W., Reavley N.J., Li W. et al. The association between adverse childhood experiences and common mental disorders and suicidality: An umbrella review of systematic reviews and meta-analyses // Eur. Child Adolesc. Psychiatry. 2021. V. 31. P. 1489–1499. https://doi.org/10.1007/s00787-021-01745-2

  12. Baumeister D., Akhtar R., Ciufolini S. et al. Childhood trauma and adulthood inflammation: A meta-analysis of peripheral C-reactive protein, interleukin-6 and tumor necrosis factor-α // Mol. Psychiatry. 2016. V. 21. P. 642–649. https://doi.org/10.1038/mp.2015.67

  13. The 1000 Genomes Project Consortium, Auton A., Brooks L.D. et al. A global reference for human genetic variation // Nature. 2015. V. 526. № 7571. P. 68–74. https://doi.org/10.1038/nature15393

  14. Kotlęga D., Białecka M., Kurzawski M. et al. Risk factors of stroke and 717A>G (rs2794521) CRP gene polymorphism among stroke patients in West Pomerania province of Poland // Neurol. Neurochir. Pol. 2014. V. 48. P. 30–34. https://doi.org/10.1016/j.pjnns.2013.12.001

  15. Wang L., Lu X., Li Y. et al. Functional analysis of the C‑reactive protein (CRP) gene –717A>G polymorphism associated with coronary heart disease // BMC Med. Genet. 2009. V. 10. e73. https://doi.org/10.1186/1471-2350-10-73

  16. Lim K., Peh O.H., Yang Z. et al. Large-scale evaluation of the positive and negative syndrome scale (PANSS) symptom architecture in schizophrenia // Asian J. Psychiatr. 2021. V. 62. e102732. https://doi.org/10.1016/j.ajp.2021.102732

  17. Afifi T.O., Salmon S., Garcés I. et al. Confirmatory factor analysis of adverse childhood experiences (ACEs) among a community-based sample of parents and adolescents // BMC Pediatrics. 2020. V. 20. e178. https://doi.org/10.1186/s12887-020-02063-3

  18. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull. 1987. V. 13. P. 261–276. https://doi.org/10.1093/schbul/13.2.261

  19. JASP Team. JASP (Version 0.16)(Computer software). 2021. https://jasp-stats.org/ [accessed 1 February 2022].

  20. Russell A.E., Ford T., Gunnell D. et al. Investigating evidence for a causal association between inflammation and self-harm: A multivariable mendelian randomisation study // Brain Behav. Immun. 2020. V. 89. P. 43–50. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.05.065

  21. Erlangsen A., Appadurai V., Wang Y. et al. Genetics of suicide attempts in individuals with and without mental disorders: A population-based genome-wide association study // Mol. Psychiatry. 2020. V. 25. P. 2410–2421. https://doi.org/10.1038/s41380-018-0218-y

  22. Russell A.E., Heron J., Gunnell D. et al. Pathways between early-life adversity and adolescent self-harm: The mediating role of inflammation in the avon longitudinal study of parents and children // J. Child. Psychol. Psychiatry. 2019. V. 60. P. 1094–1103. https://doi.org/10.1111/jcpp.13100

Дополнительные материалы

скачать ESM.xlsx
Приложение 1.
Таблица П1. Синдромы PANSS
Таблица П2. Средние и стандартные отклонения (СО) синдромов PANSS в группах пациентов с различными генотипами и наличием/отсутствием
Таблица П3. Значимость (р) эффектов невзгод детства (НД) и генотипа CRP в моделях ANCOVA
Таблица П4. Распределение лиц с суицидальными попытками по группам с различными генотипами в локусе CRP среди лиц с невзгодами детства (НД)

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал